DE2124451C3 - Peptide und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Hochdruck - Google Patents

Peptide und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Hochdruck

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DE2124451C3 DE19712124451 DE2124451A DE2124451C3 DE 2124451 C3 DE2124451 C3 DE 2124451C3 DE 19712124451 DE19712124451 DE 19712124451 DE 2124451 A DE2124451 A DE 2124451A DE 2124451 C3 DE2124451 C3 DE 2124451C3
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Description

Die Einwirkung des Enzyms Renin auf das Reninsubstrat, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, erzeugt ein Polypeptid Angiotensin 1, das auch als Hypertensin I bekannt ist. Diese Verbindung wird enzymatisch in Angiotensin II umgewandelt, das als Hypertensin II oder Angiotonin bekannt ist. Angiotensin II ist eine aktive Pressorsubstanz, die in ausreichenden Mengen im Plasma von Patienten mit essentieller Hypertonie vorliegt, um einen erhöhten Blutdruck aufrechtzuerhalten. Die Hemmung des Enzyms, das zur Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin Il verantwortlich ist, dient zur Beseitigung einer Ursache der essentiellen Hypertonie.
Gegenstand der Erfindung sind die folgenden, als Inhibitoren der Umwandlung von Angiotensin I in .Angiotensin II wirksamen Peptide:
Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolylhistidyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proün.
Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-glycylprolyl-asparaginyl-isoleueyl-prolyl-prolin,
Pyroglutarnyl-asparaginyl-tryptophyl-prolylarginyl-prolyl-glutaminyl-isoleiicyl-prolyl-prolin,
Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolylglutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin.
Die erfindungsgemäßen Peptide können als solche oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
ίο Säureadditionssalze verwendet werden. Diese Salze leiten sich z.B. von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure und Halogenessigsäuren, wie Trifluoressigsäure und Dichloressigsäure, ab.
Die erfindungsgemäßen Peptide hemmen die Um-Wandlung von Angiotensin I in Angiotensin II. Bei einer Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 10 y/ml bewirken sie eine 50prozentige Hemmung von Angiotensin I, das in einer Konzentration von 5 mMol vorliegt. Bei einer Dosis von etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg können die Pepiide die Hypertonie der Ratte wirksam verringern. Zu diesem Zweck können sie parenteral in üblichen Verabreichungsforrnen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger verabfolgt werden.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengestellt, in denen die Wirkung der erfindungsgemäßen Peptide bzw. des aus Nature, 225 (1970), S. 379 bekannten Pentapeptids auf die durch Angiotensin I induzierte Änderung des Blutdruckes bei anästhetisierten Ratten untersucht wurde. Hierbei wurde die von S. L Engel, T. R. Schaeffer, B. I. Gold und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med, Bd. 140 (1972) S. 240-244 beschriebene Versuchsmethodik angewandt.
Testverbindung Struktur Dosis Hemmung der Pressor-ElTekte von Angiotensin I
Zahl d. max. Hemmung 50% Erholung
(mg/kg, iv) Tiere (% ± SE) Zeit, min
Vergleichs
verbindung		 Pyr-Lys-Trp- Ala-Pro 2,0
8,0		 4
4		 28,3 ± 3,6
85,4 ± 5,5		 4
4
Beispiel 1 Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro-
Gln-Ile-Pro-Pro		 0,5
2,0		 4
4		 60,5 ± 3,6
79,8 ± 8,8		 10,5
>90
Beispiel 2 Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro-
Asn-lie-Pro-Pro		 8,0
32,0		 4
4		 41,9 ± 10,5
78,3 ± 3,0		 4,5
9
Beispiel 3 Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg-Pro-
Gln-Ile-Pro-Pro		 0,5
2,0		 3
4		 55,7 ± 13,3
87,4 ± 3,6		 4,5
19,5
8,0 4 89,1 ±4,7 45
Beispiel 4 Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-
He-Pro-Pro		 0,5
2,0		 4
I		 80,0 ± 3,5
87,7 ± 2,4		 9
53
Die erfindungsgemäßen Peptide eignen sich ferner als biologisch abbaubare UV-Absorbentien. Zu diesem Zweck können sie z. B. in UV-Licht absorbierenden Präparaten zur Bräunung der Haut verwendet werden.
Die Peptide werden nach üblichen Verfahren hergestellt, die in den nachstehenden Beispielen erläutert sind.
Sämtliche Aminosäuren haben die L-Konfiguration, Die Rf-Wertc wurden durch Papierchromatographie mit dem Lösungsmittelsystem n-Butanol, Pyridin, Essigsäure. Wasser 30 : 20 : 6 : 24 erhalten.
Beispiel 1
Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolylhistidyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
8 g Buiyloxyeafbenylprolyl-Harz, das etwa 0,5 Milliäquivaiente Prolin/g enthält, werden 16 bis 18 Stunden mit Dichlormethan gerührt. Danach wird das Dichlormethan abfiltriert und das Harz folgenden Reaktionsschritten unterworfen:
1. viermaliges Waschen jeweils mit Dichlormethan, wasserfreiem Äthanol und Essigsäure:
2. Sminütiges Schütteln mit 80 ml In Salzsäure in Essigsäure und danach 25minütiges Schütteln mit frischer 1 η Salzsäure in Essigsäure;
3. viermaliges Waschen jeweils mit Essigsäure, wasserfreiem Äthanol und Dichlormethan;
4. 5minütiges Schütteln mit 28 ml einer lOprozentigen Lösung von Triethylamin in Chloroform; dieses Verfahren wird noch einmal wiederholt;
5. viermaliges Waschen jeweils mit Chloroform und Dichlormethan;
6. 20minütiges Schütteln in einer Lösung von 2,57 g tert-Butyloxycarbonylprolin in 56 ml Dichlonnethan;
7. Zugabe einer Lösung von 1$ g Dicydohexylcarbodiimid in 4 ml Dichlormethan und weiteres Schütteln während 3 Stunden;
8. die Stufen 1,2,3,4 und 5 werden wiederholt;
9. Zugabe einer Lösung von 2,9 g tert-Butyloxycarbonylisoleucin in 56 ml Dichlormethan und 20minütiges Schütteln der Suspension;
10. Wiederholung der Stufen 7,1,2,3,4 und 5;
11. Tm%c!üz einer Lösung von 2,2 g tcrt.- Butyloxycarbonylglutamin-p-nitrophenylester in einem Gemisch aus 8 ml Dimethylformamid und 20 ml Dichlormethan und 16- bis 18stündiges Schütteln der Suspension;
12. viermaliges Waschen mit Dichlormethan, Zugabe einer Lösung von 1,46 g tert-Butyloxycarbonylglutamin-p-nitrophenylester in einer Mischung von 8 ml Dimethylformamid und 20 ml Dichlormethan und 5stündiges Schütteln;
13. Wiederholung J»rStufen I,2,3,4und5;
14. Wiederholung der Kupplungsstufen 6 und 7;
15. Wiederholung der Stufen I,2,3,4und5;
16. Zugabe einer Lösung von 4,<yg NÄ-tert-Butyloxycarbonyl-Nlm-dinitrophenylhistidin in 45 ml Dichlormethan und 20minütiges Schütteln;
17. Wiederholung der Stufen 7,1,2,3,4 und 5;
18. Wiederholung der Kupplungsstufen 6 und 7;
19. Wiederholung der Stufen I,2,3,4und5;
20. Zugabe einer Lösung von 3,67 g 5-Butyloxycarbonyltryptophan in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 41 ml Dichlormethan und 20minütiges Schütteln;
21. Wiederholung der Stufen 7, 1, 2, 3, 4 und 5, jedoch unter Zusatz von 1 Prozent Mercaptoäthanol und 18 Prozent Anisol in sämtlichen sauren Waschstufen;
22. Zugabe einer Lösung von 3,54 g tert-Butyloxycarbonyl-asparagin-p-nitrophenylester in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 41 ml Dichlormethan und 16- bis 18stündiges Schütteln;
23. viermaliges Waschen mit Dichlormethafi, Zugabe einer Lösung von 1,42 g tert-Butyloxycarbonylasparagin-p-nitrophenylester in einer Mischung von 7 ml Dimethylformamid und 21 ml Dichlormethan und 5stündiges Schütteln;
24. Wiederholung der Stufen I,2,3,4und5;
25. Zugabe einer Lösung von 1,55 g Pyroglutaminsäure in 15 ml Dimethylformamid und 41 ml Dichlormethan und 20minütiges Schütteln;
26. Wiederholung der Stufen 7 und I, viermaliges Waschen mit Äthanol, Abfiltrieren und Jrocknen über Kaliumhydroxid;
27. Suspendieren des Peptidharzes in 100 ml Trifluoressigsäure, die 1 ml Mercaptoäthanol und 22 ml Anisol enthalten. Durch die Suspension wird Bromwasserstoff unter Kühlung mit einem Eis-Wassergemisch geleitet Nach 35 Minuten wird das Harz abfiitriert und zweimal mit Trifluoressigsäure und viermal mit einer Mischung von Trifluoressigsäure und Dichlormethan (1:1) gewaschen, die Mercaptoäthanol und Anisol enthält. Die Ritrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther angerieben. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet Ausbeute 2,5 g;
28. die Dinitrophenyl-Schutzgruppe wird durch Behandlung mit Mercaptoäthanol bei einem pH-Wert von 8 abgespalten und das freie Peptid durch Gegenstromverteilung und Ionenaustauschchromatographie gereinigt.
Ausbeute 25% der Theorie. R1- Wert 0,50. Beispiel 2
Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-glycylprolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Das Peptid wird gem'tß Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird in den Stufen 11 und 12 gemäß den Verfahren der Stufen 22 und 23 anstelle von Glutamin Asparagin eingeführt. In Stufe 16 wird tert.-Butyloxycarbonylglycin anstelle von N'Mert-Butyloxycarbonyl-Nlm-dinitrophenylhistidin verwendet Zur Einführung von Serin in den Stufen 22 und 23 wird tert.-Butyloxy-carbonyl-O-benzylserin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet. Rf-Wert 0,62.
Beispiel 3
Pyroglutamyl-asparaginyl-trypihophyl-prolylarginyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Das Peptid wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, in Stufe 16 wird anstelle von NMert-ButyIoxycarbonyI-Nlm-dinitrophenylhistidin zur Einführung des Arginylrestes das tert-Butyloxycarbonylnitroarginin verwendet. Die Nitro-Schutzgruppe des Nitroargininrestes wird am Ende der Herstellung durch Hydrogenolyse abgespalten. Rf-Wert 0,53.
Beispiel 4
Pyroglutamyl-trypthophyl-prolyl-arginyl-prolylglutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Das Peptid wird gemäß Beispiel I bis Stufe 21 hergestellt, in Stufe 16 wird jedoch tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin anstelle von Na-tert.-Butyloxycarbonyl-Nlm-dinitrophenylhistidin verwendet. Nach der Stufe 21 wird in Stufe 25 die Pyroglutaminsäure eingebaut. Die Abspaltung der Nitrogruppe aus dem Nitrononapeptid erfolgt am Ende der Herstellung durch Hydrogenolyse. Rf-Wert 0,69.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-bistidyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin.
2. Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-glycylprolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin,
3. Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-glutaniinyl-isoleucyl-prolyl-prolin.
4. Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolylglutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin.
5. Verwendung der Peptide nach Anspruch 1 bis 4 bei der Bekämpfung von Hochdruck.
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