DE1543897A1 - Bisher unbekannte Polypeptide - Google Patents
Bisher unbekannte PolypeptideInfo
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- DE1543897A1 DE1543897A1 DE19661543897 DE1543897A DE1543897A1 DE 1543897 A1 DE1543897 A1 DE 1543897A1 DE 19661543897 DE19661543897 DE 19661543897 DE 1543897 A DE1543897 A DE 1543897A DE 1543897 A1 DE1543897 A1 DE 1543897A1
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Description
| Sandoz AG | Patentanwälte | P. Wirfh | Case IOO-2296 |
| Basel | Dr. W. Schalk, Dtpl-lnn. | jerg | |
| Dipl.-ΙπΓ). G. Danre. | —z.k | ||
| Dr. V. Schr.-.:oi.· ■ ···. | |||
| Dr. P. Wen!.- I '·. Dr. O | imer S(r. 39 | ||
| 6 FrankfurtjM., C. t.ciie:>liei | |||
Bisher unbekannte Polypeptide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetracosapeptide der allgemeinen Formel I D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-slycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-Y,
worin X einen L-Glutamyl- oder L-Glutaminylrest und Y einen
L-Prolin- oder L-Prolinamidrest bedeuten, ihre therapeutisch
wirksamen Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexe, sowie
ein Verfahren zu deren Herstellung.
Diese neuen Tetracosapeptide der allgemeinen Formel I, ihre Salze und Schwermetallkomplexe besitzen eine hohe adrenocorticotrope
Wirksamkeit» Die unter die allgemeine Formel 1 fallenden Tetracosapeptide können in abgekürzter Schreibweise
wie folgt bezeichnet werden:
D-Ser^Nle -Tetracosapeptid, D-Ser -Nie -Tetracosapeptid-
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Unterlagen (Art. 7 § I Abs. 2 Nr. I Satz 3 des ÄfKterunfliQ··. v. 4, S. MÄQ
543897
amid, D-Sei^-Nle -Gln5-Tetracosapeptid und D-
5
Gin -Tetracosapeptidaraid.
Gin -Tetracosapeptidaraid.
Es war bereits aus dem Belgischen Patent No. 653.017 bekannt,
dass man ein Tetracosapeptid der Sequenz L-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-.L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin
mit corticotro-
per Wirkung, im Nachstehenden mit Nie -Tetracosapeptid bezeichnet,
synthetisieren kann.
4
Nie -Tetracosapeptid besitzt gegenüber dem natürlichen ACTH den Vorteil, dass es keine antigenen Eigenschaften
Nie -Tetracosapeptid besitzt gegenüber dem natürlichen ACTH den Vorteil, dass es keine antigenen Eigenschaften
aufweist. Ein weiterer Vorteil des Nie -Tetracosapeptids
ist, dass es in Stellung 4 nicht wie natürliches ACTH einen Methioninrest besitzt, der leicht oxydierbar ist
und dadurch das Hormon in eine inaktivierte Form umwandelt, sondern einen Norleucinrest, der dieselben sterischen
Eigenschaften wie der Methioninrest aufweist, hingegen gegen Oxydation beständig ist.
Gleich dem natürlichen ACTH weist Jedoch das Nie -Tetracosapeptid
in Stellung 1 einen L-Serinrest auf, der bekanntlich gegenüber der abbauenden Wirkung von Arni.nqpe.pt idasen
sehr empfindlich ist.
Es wurde aus diesem Grunde versucht, den endständigen
4
.e -Tetracosapept
.e -Tetracosapept
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4
L-Serinrest des Nie -Tetracosapeptids durch einen Rest zu
L-Serinrest des Nie -Tetracosapeptids durch einen Rest zu
8AD ORIGINAL
ersetzen, der gegenüber der abbauenden Wirkung der Aminopeptidasen
stabil ist.
Tatsächlich gelang es, durch den Ersatz des endständigen
L-Serinrestes mit einem D-Serinrest beim Nie -Tetracosapeptid,
das gegenüber Aminopeptidasen unempfindliche D-
1 -4 - ^
Ser -Nie -Tetracosapeptid zu erhalten. Weiterhin wurde
überraschenderweise festgestellt, dass bei dem so erhal-
1 4
tenen D-Ser -Nie -Tetracosapeptid durch den Ersatz des Glutaminsäurerestes in Stellung 5 durch einen Glutaminrest und durch den Ersatz des Prolinrestes in Stellung 24 durch einen Prolinamidrest, die ebenfalls gegenüber Amino-
tenen D-Ser -Nie -Tetracosapeptid durch den Ersatz des Glutaminsäurerestes in Stellung 5 durch einen Glutaminrest und durch den Ersatz des Prolinrestes in Stellung 24 durch einen Prolinamidrest, die ebenfalls gegenüber Amino-
1 4 peptidasen unempfindlichen Verbindungen D-Ser -Nie -Tetra-
1 4 s
cosapeptidamid, D-Ser -Nie -GIn -Tetracosapeptid und T)-
cosapeptidamid, D-Ser -Nie -GIn -Tetracosapeptid und T)-
1 k κ
Ser -Nie -GIn -Tetracosapeptidamid erhalten werden können.
Ser -Nie -GIn -Tetracosapeptidamid erhalten werden können.
Da aber bekanntlich D-Aminosäurereste in den natürlichen, biologisch aktiven Peptidhornonen nicht vorhanden sind,
war es somit überraschend und nicht vorauszusehen, dass durch den Ersatz eines natürlichen Aminosäurerestes durch
seinen in der Natur nicht vorkommenden Antipoden Verbindungen
erhalten werden, die nicht nur qualitativ dieselben biologischen und therapeutischen Eigenschaften wie das
natürliche ACTH aufweisen, sondern auch noch quantitativ dem natürlichen ACTH, wie später eingehend dargelegt wird,
überlegen sind.
Die neuen Tetracocapeptide der allgemeinen Formel I können · nach fü;v die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein
Die neuen Tetracocapeptide der allgemeinen Formel I können · nach fü;v die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein
90 9 88 1 / 1 6 7 '<
BAD
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bekannten Methoden hergestellt werden, wobei die Aminosäuren in der, in der obigen Formel festgelegten Reihenfolge
einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden.
Erfindungsgemäss können die neuen Tetracosapeptide der allgemeinen
Formel I beispielsweise hergestellt werden, indem man L-Valyl- f-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert,-butylester
(oder -amid), worin R eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine
Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder eine
Trifluoracety1-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl~£
-N-R-L-lysyl- ζ-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginylnitro-L-arginyl-L-prolin,
worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-c-N-R-L-lysyl-
£ -N-R-L-ly.syl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-Z-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolintert.-butylester
(oder -amid), worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Carbobenzoxygruppe und der Nitrogruppen
mit dem N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl (oder 7-0-tert.-butyl-L-glutamyl)-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-
L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C -N-R-L-lysyl-L-prolin,
worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Triphenylrnethyl-L-glutaminyl(oder
7-O-tert. -butyl-L-glutamyl)-Im-triphenylniu^liyi-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryplcphanyl-clycyl-S-N-R-L-lysyl-L-prclyl-L-valy1-glycyl-
2.'-R-L-IyGy 1 - t -N-IV-L-lysyl-L-arcinyl-L-arGinyl-L-prolyl-
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-5- 154 J 8 97 100-2296
L-valyl-C-N-R-L-lysyl-L-valyL-L-tyrooyl-L-prolin-turt.-butylester(oder
-amid), worin R obige Bed-ratun^ hat, nach
Abspaltung der N-Triphenylir.öthyl-Gruppe πιLt dem H-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid,
worin R' eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbotert.-amyloxy--,
eine Garbobenzoxy-, eine TrLfluoracetyi-,
eine Acetyl-, eine Chloraeetyl- oder eine ForrnyLgruppe bedeutet,
kondensiert und die gesamten Sohutzgruppen der erhaltenen
neuen, geschützten Tetracosapeptide N-R1 -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl(oder
7-O-tert.-butyl-L-glutamyl)-Im-triphenylniethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-E-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- C-N-R-L-Iysyl- £-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- S-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester(o.der -amid), worin R
und R' obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren
Stufen im sauren Milieu abspaltet.
Die Ausgangsprodukte zur Herstellung der neuen Tetracosapeptide der allgemeinen Formel I können, sofern sie bisher
nooh nicht bekannt-waren, nach den für die Peptidchemie bekannten Methoden erhalten werden, wobei die Aminosäuren
einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden.
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Die neuen Tetracoöapeptide der allgemeinen Formel I lassen sich
auch in Form ihrer Salze gewinnen bzw, verv;enden. Als Salze
kommen solche mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure,
Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-?henoxy- oder 2-Aeetoxybenzoesäure,
Mandelsäure, Methansulfonoäure, Aethansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Haphathalinsulfonsäure,
Sulfanilsäure sowie polymere Säuren wie Gerbsäure, Alginsäure, Polygalacturonsäure, Polyphloretinphosphat,
oder Carboxymethylcellulose und Salze mit anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäure, z.3. Salzsäure oder Bromwasserstoff
säure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure in Präge. Als Schwermetallkomplex kommt z.B.
derjenige des Zinks in Frage.
Die neuen Tetracosapeptide der allgemeinen Formel I, ihre
Salze und Schwermetallkomplexe können beispielsweise' für die
Behandlung der folgenden Erkrankungen verwendet werden: Akuter und chronischer Gelenkrheumatismus,
Colitis ulcerosa,
Nephrose,
Nephrose,
Kollagenosen, v/ie z.B. Lupus erythematodes, Sklerodermie usw..
Allergische Erkrankungen der verschiedenen Grgansysterae, wie Asthma bronchiale, Ekzem, Urticaria, Dermatitis exfoliativa., .
anaphylaktischer Schock usw.,
Intoxikationen verschiedener Genese, wie z.B. bei chronischem
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Alkoholismus,
Tumoren, wie 2.B. Leukämien, Lymphosarcomen, Reticulosarcoraen
usw., zur Verhinderung der Nebennierenrindenatrophie bei der Therapie mit Corticosteroiden,
Insuffizienzerscheinungen der Hypophyse.
Ein wesentlicher Vorteil gegenüber natürlichem, aus tierischem Material extrahierten Hormon liegt darin, dass den
synthetischen neuen Tetracosapeptiden der allgemeinen Formel I antigene Eigenschaften fehlen. Sie können somit bei
den obenerwähnten Erkrankungen auch dann unbedenklich verwendet werden, wenn beim Patienten im Verlauf einer früheren
Behandlung mit natürlichem ACTH allergische Erscheinungen auftraten.
In den für die Standardisierung üblichen und anerkannten
Tests besitzen die erflndungsgemässen Tetracosapeptide
im Vergleich zum natürlichen Corticotropin folgende biologische Wirksamkeit: - -
625 (ΐ 150) Corticotropin IE pro mg D-Ser -Nie -Tetracosa-
peptid
655 (- 150) Corticotropin IS pro mg D-Ser -Nie -Tetracosa-
peptidamid
650 (- 150) Corticotropin IE pro mg D-Ser1-Kle -Gln5-Tetra-
ccsapeptid
665 ("£ 160) Corticotropin IE pro mg D-Ser -Nie -GIn -Tetra-
cosapeptidamid.
Zur Tectimg der verfahrensgemäss hergestellten Tetraeosapeptide
djento uer 5. Internationale Standard für Corti-
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cotropin, welcher in Form des "International Standard of
Corticotropin" zur Verfügung steht und die Einstellung von ACTK-Präparaten auf Internationale Einheiten ermöglicht.
Es hat sich herauscesteilt,dass die neuen Tetracosapeptide
nach intravenöser Verabreichung eine längere Wirkungsdauer besitzen als die bisher bekannten natürlichen und synthetischen
ACTH-Präparate, was einen bedeutenden technischen Fortschritt darstellt. Die Dosierung der verfahrensgemäss
hergestellten Tetracosapeptide variiert ungefähr zwischen hO und βθ IE pro Tag, in besonderen Fällen zwischen 10
und 100 IE pro Tag.
Die unerwartete, bei der Standardisierung festgestellte
hohe Wirksamkeit der nöuen Tetracosapeptide hat sich bei der therapeutischen Anwendung voll bestätigt, so dass die ,
neuen Tetracosapeptide auf Gewichtsbasis stärker wirken als alle, bis Jetzt bekannten natürlichen und synthetischen
ACTH-Präparate.
Die neuen Tetracosapeptide der allgemeinen Formel I können als Keilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in
Mischung mit einem für die parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen Trägermaterial. Fur dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht
reagieren, wie z.B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumr
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stearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohol, Gummi arabicum,
Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B„
in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel
oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere, therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können
wie natürliches ACTH auch in Form eines Depotpräparates verabreicht werden.
Die neuen Tetracosapeptide der allgemeinen ""Formel I und ihre
Salze können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden..
Beim Aufbau der neuen Tetracosapeptide haben sich für die Blockierung
der Aminogruppe "des Serinrestes die Trlphenyimethyl-, die
Carbo-tert.-butoxy- und die Carbo-tert.-amyloxy-Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen wie die Carbo-.
benzoxy-, die Trifluoracetyl-, die Acetyl-, die Chloracetyl-, die Formylgruppe verwendet werden. ,
Für die Blockierung der £-Aminogruppe des Lysinrestes haben
sich die Carbo-tert.-butoxy- und die Carbo-tert.-amyloxy-Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen,
wie die Carbobenzoxy-, dieToluolsulfonyl-, die Phthalyl-, die Formyl- und die Trifluor-acetyl-Gruppe verwendet
werden. .■·.,■'
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-10- 1 5 A 38 97 l00'2296
Für die Blockierung der γ-Carboxyl-Gruppe des Glutaminsäurerestes
hat sich die tert.-Butyloxy-Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Methoxy ;
die Aethoxy-, die tert.-Amy1oxy-, die Amid- oder die Benzyloxygruppe
verwendet werden.
Für die Blockierung der Imidazolgruppe des Histidinrestes
hat sich die Triphenylmethylgruppe bewährt, doch können auch
andere geeignete Schut2gruppen, wie die Carbo-tert.-butoxy-,
die Carbo-tert.-amyloxy-, die Carbobenzoxy- oder die Benzylgruppe
verwendet werden.
Für die Blockierung der Guanidogruppe der Argininreste wurde die Nitro-Gruppe verwendet, doeh können auch andere
geeignete Schutzgruppen, wie die Tosylgruppe, die p-Nitrocarbobenzoxygruppe
oder die 2-(Isopropyloxycarbonyl)-5,4,5,6-tetrachlorobenzoylgruppe
verv;endet werden. Man kann auch den Schutzeffekt der Protonisierung der Guanidogruppe bei
der Synthese verwenden.
BAD ORIGINAL 909881/1671
Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
| CBO | = Carbobenzoxy |
| Tr it | . = Trityl = Triphenylmethyl |
| CTB | Carbo-tert.-butyloxy |
| NO2 | = nitro |
| OCP | 2,4,5-Trichlorphenoxy |
| OTB | = tert.-Butyloxy |
| OMe | = Methoxy |
| OEt | = Aethoxy |
| Arg | ■= L-arginyl |
| GIu | = L-glutamyl |
| GIn | e L-glutaminyl |
| GIy | » glycyl |
| His | m . L-histidyl |
| Lys | β L-lysyl * . |
| Nie | « L-norleucyl |
| Phe | = L-phenylalanyl |
| Pro | m L-prolyl |
| S er | m L-seryl |
| D-S er | s %D-seryl |
| Try | m L-tryptophanyl |
| Tyr | « L-tyrοsyI |
| VaI | xs L-valyl |
| Im | e Imidazolyl |
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100-2296
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A3
Flg. B. Herstellung von H-D-5er-Tyr-Ser-Nle-Glu(R2)-His-Phe-
Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-R^
O\
O O
CBO-
Tyr
-OH H-
CBO-
Tyr
D-Ser
•N, H-
Tyr
3er NIe-OMe
Ser Nie
-OMe
Ser Nie
| R1- | D-Ser | Tyr | Ser | Nie |
| R1- | D-Ser | Tyr | Ser | Nie |
| R'- | D-Ser | Tyr | Ser | Nie |
| Trit- | Rl | Tr it I |
Phe | Arg | Try | GIy | R I |
Pro- | |
| -OMe | GIu | His | ι Lys |
||||||
| 2™** | Rl. | TrIt ι |
Phe | Arg | Try | GIy | R ι |
Pro | |
| -NHNH | GIu | His | I Lys |
||||||
| H- | Ul | Trit ι |
Phe | Arg | Try | GIy | R ι |
Pro | |
| •Ν, | GIu | His | 1 Lys |
||||||
| D-Ser | Tyr | Ser | NIe | I1 | Trit | Arg | Try | GIy | I Lys |
Pro | |
| R'- | 1 GIu |
His Phe | |||||||||
| D-Ser | Tyr | Ser | NIe | I2 | Arg | Try | GIy | Lys | Pro | ||
| H- | "I GIu |
His Phe | |||||||||
BAD Of?!G«NAL
A1Y
rTry-Gly-Lys-Pro-Val-Qly-Lys»Lys-
oder OTB
NH2 oder OH
| VaI | GIy | R I |
R I |
Arg | Arg | Pro. | VaI | R 1 |
VaI | Tyr | Pro | |
| - | I Lys |
I Lys |
Lys | |||||||||
| VaI | GIy | R I |
R I |
Arg | Arg | Pro | VaI | ii | VaI | Tyr | Pro | |
| ! | I Lys |
I Lys |
I Ly π |
|||||||||
| VaI | GIy | R • |
R | Arg | Ar.3 | Pro | VaI | R | VaI | Tyr | Pro | |
| I Lys |
I Lys |
I Lys |
||||||||||
| VaI | GIy | R | R | Arg | Arg | Pro | VaI | R | VaI | Tyr | Pro | |
| I Lys |
1 Lys |
1 Lys |
||||||||||
| VaI | GIy | Arg | Arg | Pro | Va I | VaI | Tyr | Pro | ||||
| Lys | Lys | L/s | ||||||||||
9 0 9 8 8 1/16 7 1
In den folgenden Beispielen, die die Ausführung des Vcr-
. i
frbrcnr, erläutern,, den Umfang dar Erfindung aber in kei- j
ner Weine eiaGcht';ir;cen H'.Uor, firfolf.cn alle T(?nij.-tirat>Ji*- ι
rji!;ab(»i. in Ctvlr-Mj.j^rndoi;. ;
90988 1 /1 B 7 1
BAD ORIGINAL
100-2296
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fcliii *-"i.'^ CiUjC ν ΰ-Λ CiHUIu Off;>u j.Ü
ve1. I.·, vl-x.r.ol~Ai,cton 1;1 a\u v.;;d f^llt durch. Zugabe
lie..-, f.v^lt 7G fc C?0-(::0,):.rö-i^0, )Ars-:jro-CH vca Srup. ICS
Ik· **
S0
fc:"':r*j tene Cripup«^d i:*» .',CO n:l o:;.or 5i?2-isör*.-lösung von -Brc
steif in Siscjsig, lässt 1 Std. toi 20° stehen, konzentriert aui
2CO al, fallt ait AathyläTihör aus, filtriert, wäscht Bit Aethylacetat
und trocknet. 1-^n erhält 72 g H-(ICO0)Arg-(::09)Ai\3-2ro-CK ' 3 i23r vom
S^p. 34° (cit Zersetzung). ia}^1 « -19° in S^-iger Sssigsäure. In
eine lösung von 72 g H-(N02)Arg-(IsT02)Arg-?ro-6H Hydrobroiaid in. oCO ml
Diaeuhyi£oraaaid "and 5c si Criäthylanin wurde bai 0° C 84 β CBO-VaI-Gly-(C?3)Irys-vC23)Lys-y-(aus
85 g des entsprechenden Kydrazids hergestellt) eingetragen, «an lässt die lösung 16 Stunden stehen und
dampft das lösungsmittel ein. Dar Rückstand wird in eineo Gemisch
von n-Butanol-Bssigester 2:8 gelöst und wiederholt mit verdünnter
Schwefelsäure nachgewaschen« Man koaaentrisrt die lösung la Vakuum
90 9861/167 1
BAD ORIGINAL
4*
ein und fällt mit Aether aus. Man erhält 90 g CBO-VaI-GIy-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(NO2)Arg-(NO2)Arg-Pro-0H
vom Smp, I5I0 (mit Zersetzung). [a]D = -380 in.Methanol.
Man lost 56 g CBO-Val-Gly-(CTB)LyS-(CTB)LyS-(NO2)ArS-(JTO3)Arg-Pro-OH
in 900 ml Dimethylformamid und 900 ml Tetrahydrofuran. Nach Zugabe von 6,2ral Triäthylamin wird die Lösung auf -100C
abgekühlt und bei dieser Temperatur mit.4,2 ml Chlorameisensäureäthy!ester
versetzt. Nach 10 Min. wurden 30 g H-VaI-(CTB)
Lys-Val-Tyr-Pro-NHg. in I60 ml Dimefchylforraamid zugegeben und
über 16 Stunden bei 20° "weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde
im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen.
Man löst das Peptid in heissem Aethanol und fällt mit Essigester
aus. Nach Abnutsehen und Trocknen erhält man 70 g CBO-■
VaI-GIy-(CTB )Lys- (CTB )Lys- (N02)Arg- (NÖ2)Arg-Pro-Val- (CTB )Lys-Val-Tyr-Pro-NHg
vom Smp. 196° (mit Zers.), [a)D - -380 in "
Dimethylformamid. .
Man löst 70 g CBO-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(NO2)Arg-(NO2)
Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-NH2 in 1,5 L 80 ^-iger Essigsäure,
versetzt mit Palladium-Katalysator, hydriert bis zur .Beendigung der Wasserstoffaufnahme und filtriert vom Katalysator
ab. Nach Einengen löst man*den Rückständen 500 ml
Methanol auf/kühlt auf -5°, versetzt mit 4,1- g p-Toluolsulfonsäure
und fällt ^anschliessend mit Aether. Man erhält
65 g H-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-NH2
als Tri-toluolsuifonat vom' Smp. l80° (mit
Zers.), Cct}„ · -48° in Dimethylformaraid. .
0 909881/167 T
100-2296
tert.-butoxy-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-orolin-tert.-butylester
(H-VaI-GIy-(CTB) Lys-(CT3)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB).
Man löst $6 g CBO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CT3)Lys«(N02)Arg-(NQ2)Arg-Pro-OH
in 9OO ml. Dimethylformamid und 900 ml Tetrahydrofuran.
Nach Zugabe von 6«2 ml Triäthylarain wird die Lösung auf -100C
abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 4,2 ml Chlorameisensäureäthylester
versetzt. Nach 10 Min.,werden ?4 g H-VaI-(CTB)
Lys-Val-Tyr-Pro-OTB in ΙβΟ ml Dimethylformamid zugegeben und
über l6 Stunden bei 20° weitergerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen.
Man löst das Peptid in heissem Aethanol und fällt mit Essigester aus. Nach Abnutschen und Trocknen erhält man 70 g CBO-VaI-Gly-(CTB)Lys-.(CTB)
Lys-(NOg)Arg-(NO2)Arg-Pro-Val- (CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB
vom Smp. I900 (mit Zers.)# [α]^° « ->8* in Dimethylformamid.
Man löst 70 g CBO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)LyS-(NO2)Arg-(NO2)Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB
in 1,5 L 80-^-iger Essigsäure,
versetzt mit Palladium-Katalysator, hydriert bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme und filtriert vom Katalysator ab«
Nach Einengen löst man den Rückstand in 500 ml Methanol auf, kühlt auf -5°, versetzt mit 4,1 g p-Toluolsulfonsäure und
fällt anschliessend mit Aether. Man erhält 65 g K-VaI-GIy-(CTB)
9 0 9881/1671
BAD
Lys-=(£IB)Lys-Ars-Ar~-?ro-Val~ (CT3)Lys-Val-Tyr-Fro-0TB als
■Trl-toluolsulfonat v.oa'. Säp. l82° (ait Zers,), {α]^° β
-44° in Dimethylformamid.
Es is-la I'3: p-tertZ-hutyl-L-r^aSsr^l-Ir^^
"phen?/lalr.r.yl~L-^r~lnyl-T^-t;ry"^
teCt. -r-^oxy-L-ly^yl-X-r rc,.;·Γ '.:·-.7^·^,""lye'-^,
(H-CCTB^Glu-CTriw/Kis-Pne-Arg-Try-Gly-(CTB)I^s-Iro-Val-Gly-(CTBjLya-iCTBjLys-Arg-Arg-Prc-V^l-(CTB)LyS-Val-Tyr-Pro-liHp).
Man löst 60 g K-Val-Gly-(CTB)Lys-(CT5)Lys-Ars-Arg-Pro-V&3«(CTB)
Lys-Val-Tyr-Pro-NKp ' 2 Tos-OH in 300 r.l Pyriain und 300 ml ·
Acetonitril auf. Anschilessend Si^t man 57 S Trit-(OTB)Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CT3)Lys-Pro-0H
zu und v;enn alles in Lösung ist, kühlt man auf 0° ab, versetzt n.it 25,6 g Dicyclohexylcarbodiimid.
Nach 24-st und ig era Schütteln bei 20°
wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Aether gefällt.
Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst und
mit Essigester gefällt. '
Man erhält 92 g Trit-(OTB)GIu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)
Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-CCTBiLys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)LyS-Val-Tyr-Pro-NH2
Tri-toluolsulfonat. Smp. 189° mit Zers.,
Ca]^u = -57° in Methanol.
909881/167 1 BADORlQiHAt
- 100-2296
Man löst 44 g TrIt-(OTB)GIu-(Trit)Kis-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)
Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CT3)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-?ro-NH2
· J> Tos-OH in 500 ml 80 jS-iger Essigsäure
und lässt 2 Stunden bei J>Q° stehen. Man gibt 50 ml Amber lit IRA-410
in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den Rückstand in Methanol auf. !fach Fällen mit Aether erhält
man 40 g H-(OTB)GIu-(Trit)His-?he-Arg-Try-Gly-(CT3)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-
20
NH2, Zersetzung bei l60°, [α] «'-51° in Methanol.
NH2, Zersetzung bei l60°, [α] «'-51° in Methanol.
Beispiel 4: 0-tert. -tutyl-L-glutarnyl-ina-trityl-L-histidyl-L-phenyIaIany1-L-ar ~iny1-L-1 rypt ophany1-gIycy1-N-carbo-tert.-butcxy-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-filycyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-arginyl-L-ar^inyl-L-Orolyl-L-valyl-N-carbo-tert. -cutoxy-L-Iysyl-L-val?/l-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester
(H-(OTB)GIu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CT3)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB).
Man löst 61 g H-Val-Gly-iCTBjLys-CCTBjLys-Arg-Arg-Pro-Val-'
(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-CTB · 5 Tos-OH in 500 ml Pyridin und
^00 ml Acetonitril auf. Anschliessend gibt man 57 S Trit-(OTB)GIu-(Trit)Kis-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-0H
zu und wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf 0° ab, versetzt mit 28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 24-stündigem Schütteln
bei 20° wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Aether gefällt. Das Produkt wird wiederholt in Methanol ge-
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BAD ORIGINAL
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löst und mit Essigester gefällt.
Man erhält 88 g TrIt-(OTB)GIu-(TrIt)His~Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)LyS-PrO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTBjLys-Arg-Arg-Pro-Val^
(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB Tri-toluolsulfonat. Smp. I890
20
mit Zersetzung. [a]D = -53° in Methanol.
Man löst 45 g TrIt-(OTB)Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB
· 3 Tos-OH in.500 ml 80 jjiiger-Essigsäure
und lässt 2 Stunden bei 30° stehen. Man gibt 50 ml Amberlit IRA-^-IO in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den Rückstand in Methanol auf.
Nach Fällen mit Aether erhält man 40 g H-(OTB)GIu-(TrIt)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly»(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB.
Zersetzung bei Iß?0, ία]^0 " -^7° in Methanol.
BAD 9098 8 1 /1671
Τ,-^π-ΙευΙ ^L^f.^Ty^p^fr^-T'O^
(GTB)LyS-Pi-O-OiI).
Man löst 45 S H-His-Pho-OMs · 2 H3r und 2β al Sriäthylamin la 100 ml
Disothylforsasid, rUhrt 10 Kin. toi 0°, filtrieyt, gibt dea Filtrat
45 2 CBO-GIn-CC? su. und lässt 16 Std. bsi 20° stehen, iiaa danpft dao
Diac thy l£orc££:i.l ab, löst den S'iciictand in Essi^estcr, v;äscht mit
verdü2in-iG3 SasissäurG-yasssi» und 1 N ITatrius^icarWoratiosur-^, troclcnet
liber Katriussuliat, daap-t Σ.Ό unC Irriotallisiei-i; den Süclistana aua
2ssic;33ter. ^n erhUlt 53 ζ CSO-Gl^-His-Phe-OMo, Sap. 187°. . .
Kan löst das o'con erir.eJ.tcao ϊι-ipep-jid ia, 300 cl'I-isthanol und 33 eil KCl
2 ir, hydriert in Anwesenheit von 5 - ?^llaclita-2ohle 10 55, filtriert,
mpft ab, löst den Rücistand ix. 1^C ^l Motnylonciiloria, Idihlt auf 0°,
^ibt 21 nl Ci'iäthylaaia. und anschlicsssnd 27 S Sripnonylohloraethaa zu,
lässt 16 Std. bei 20° eteaen, wasch- ~it ve-*aUnnter EcsißoUuro, V/asser
und 1 N Natriuabiearbonatlösuns, troci^et und danpit ab. 2ian löst
don Rückstand in Diäthylätlisr und fällt cit Pötrolätlier. ί-'an erhält
49 g ffri-Gla-(2ri)Ki3-Plie-0Ke) das jaan in 1OQ si KetJxaaol löst. I'i
gibt 5 aal Kydrasin au, lässt 24.Std.-twi 20° stahon, konzentriert auf
50 al, gibt pCO ml Diäthyiäthc·- cu, wuscht rait 0,1 H Ilochcalslb'suns,
trooicaet, konzontrisrt auf 50 si und. füllt -alt Petroläthar· Ϊ-Ian erhält
40 s !ri-Gln-(2ri)His-P2M-i3SH2.. £s:p. 85° sit Zers.. [ccJ^0 a - ^5° in
Dicethylforaasiid.'
Kan löst 40 g 2ri-Gla-('Iri)2:is-Phe-3KilHo in ICO nl Dinethylforcamid und
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BAD ORIGINAL
100 ml Isopropanol, kühlt auf -10° und gibt 40 ml 4 N
Salzsäure und anschliessend unter Rühren 9 ml 5 N Natriumnitritlösung zu. Nach 5 Minuten fügt man 28 ml Triäthylamin
und 1000 ml Eiswasser zu, nutscht ab, löst den Niederschlag in Essigester, wäscht mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknet, dampft bei 0° ab, löst
den Rückstand in 100 ml Dimethylformamid, gibt 26 g H-Arg-Try-Gly~(CTB)Lys-?ro-OK,
3 AcOH und 4,5 ml Triäthylamin zu,
lässt 16 Stunden bei 0° stehen, gibt 1000 ml Essigester zu,
wäscht mit 0,5 N Sssigsäure, Wasser und Q^S N Pyridin, dampft
ab, löst den Rückstand in ICO ml Essigester und fällt mit
Diäthyläther. Man erhält 55 S Tri-Gln-(Tri)His-Phe-Arg-Try-GIy-(CTB)Lys-Pro-0H,
Sap. I850 C^3-5° = -15° in Dimethylformamid
. ·
Beispiel 6; L-Glutar.inyl-In-trityl-L-histldyl-L··-phenyl- · ·
alanyl-L-arcinyl-L-tryptophanyl-glycyl-N-carbotert.-butoxy-L-lysyl-L-Oroiyi-L-valyl-slycyl-N-carbo-tert ..-butoxy-L-lysyl-y-c-s.rbo-tert. -butoxy-L-lysyl-'L-ar,s;inyl~L-ar'g;inyl-L-prolyl-L-valyl-N-carbo-tert^-butoxy-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L--•proiinaraid
(H-GIn-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CT3) '
Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-
Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-KH2). ·
Man löst 6l g H-VaI-GIy-(CTB)Lys-(CT3)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-KK2
· J Tos-OH in JOO ml Pyridin und
30 9 881/167 1 BAD
300 ml Acetonitril auf. Anschliessend gibt man 55 g Trifc-Gin-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-0H
zu und wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf 0° ab, versetzt mit
28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 24-stündlgem Schütteln
bei 20° wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Aether gefällt. Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst
und mit Essigester gefällt.
Man erhält δβ g Trit-Gln-(Trit}His-?he-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-01y-(CT3)Lys-(CT3)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-'
Tyr-Pro-NHO Tri-toluolsulfpnat. Smp. l8l° mit Zersetzung.
Ca]^0 = -53° in Methanol.
Man löst 4 3 g Trit-Gln-(Trit)His-?he-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CT3)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-VaI-Tyr-
PrO-NH2 3 Tos-OH in 500 ml Sc^-iger Essigsäure und lässt 2 Stun
den bei JO0 stehen. Xan gibt 50 ml Amberlit IRA-410 in Acetatform
zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Aether erhält man j}8 g
H-GIn-(Trit)His-?he-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-VaX-Gly-(CTB)Lys-(CT3)Lys-Arg-Arg?-Pro-Val-(CT3)Lys-Vai-Tyr-Pro-NH2.
Zersetzung '
bei 175°. Ca]^ = -^5° in .Methanol. . · .
alanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-N-carbotert. -butoxy-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-N-.
» -butoxy-L-lysyl-N-carbo-tert.
-butoxy*
L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-N·» ■
carbc-tert.-butoxy-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.butylester
(H-GIn-(Trit)His-Phe-Arg
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BAD ORIG«NAi,
Try-Gly-(CT3)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTBjLys-Val-Tyr-Pro-OTB).
.Man löst 60 g H-Val-Gly-(CT3)Lys-(CT3)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)
Lys-Val-Tyr-Pro-OTB . 2 Tos-OH in 300 ml Pyridin und 300 ml
Acetonitril auf. Anschliessend gibt man 55 g Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro*.OH
zu und wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf 0° ab/ versetzt mit 28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid.
Nach 24-stündigem Schütteln bei 20° wird der Harnstoff abfiltriert
und die Lösung mit Aether gefällt. Das Produkt wird
wiederholt in Methanol gelöst und mit Essigester gefällt. ·. .
Nan erhält 87 g Trit-Gln-(Trit)Kis-?he-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Prp-Val-Gly-iCTBOLys-iCTBiLys-Arg-Arg-Pro-Val-iCTBjLys-Val-Tyr-Pro-OTB
Tri-toluolsulfonat. Srr.p. ISO0 mit Zersetzung,
[α]£° = -50° in Methanol.
Man löst 42 g Trit-Gln-(Trit)Kis-?he-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTBOLys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-■
Tyr-Pro-0T3 3 Tos-OK in 500 ml 80#-iger Essigsäure und lässt
2 Stunden bei .30° stehen. Man gibt 50 ml Amberlit IRA-410 in
Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst'den
Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Aether erhält man
39 g H-GIn-(Trit)Kis-Phe-Arg-Try-Gly-(CT3)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)
Lys-iCTBiLys-Arg-Arg-Pro-Val-iCTBOLys-Val-Tyr-Pro-OTB. Zersetzung
bei 170°. ta]}}0 F -^6 in Methanol.
norleucin-hydrazid. (CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNHg).
Man löst βθ g D-Serinmethylester hydrochlorid in 200 ml Di-
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BAD
methyl-formamid und 5^ ml Triäthylamin, kühlt auf 0° und filtriert das Triäthylaminhydrochlorid ab. Dimethylformamid wird
bei Hochvakuum eingedampft und der Rückstand in 150 ml Pyridin aufgelöst. Man tropft 100 g tert-Butyloxycarbonylazid zu und
lasst 2 Tage bei 20° stehen.
Man dampft das Lösungsmittel ab und nimmt das Produkt in Essigester
auf. Nach Waschen mit Wasser, verdünnter Salzsäure und
Kaliumhydrogencarbonat-Lösung trocknet man über Natriumsulfat.
•Nach Abdampfen des-Essigesters bleibt das CTB-D-Ser-0Me als
ein OeI zurück. Man löst den Ester in 500 ml Methanol auf und lässt mit 50 ml Kydrazinhydrat 2 Tage bei 20° stehen.
Nach Verdampfen des Methanols kristallisiert das Hydrazid. Aus heissem Essigester umkristallisiert, isoliert man 53 S
CTB-D-Ser-NHNH2 vom Smp. 114°, [a]^1 = -3° in Dimethylformamid.
Man löst 5^ g H-Ser-Nle-OMe · HCl und 6} g CBO-Tyr-OH in
860 ml Azetonitril, kühlt auf 0°, gibt 28 ml Triäthylamin
zu, kühlt auf -10° und gibt 41 g Dicyclohexylcarbodiimid
zu. Das Gemisch wird während 16 Std. bei 0° gerührt, dann abfiltriert. Der Niederschlag wird mit l400 ml Pyridin gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden abgedampft und der
Rückstand aus Essigester kristallisiert. Man erhält 101 g CBO-Tyr-Ser-Nle-OMe (Smp. 14O-142°, Ca]-J = -15° in Dimethyl*
• *
formamid). .
Man löst 51 g von dem so erhaltenen Produkt in 2 Liter einer 0,1 N Lösung von HCl in Methanol und hydriert in Anwesenheit
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von 10 g Palladium/Kohle. Nach ca. 2. Stunden beendigt die
Aufnahme des Wasserstoffs. Man filtriert, dampft ab und "
kristallisiert den Rückstand aus einem Genisch von Methanol-Aether
(5:1). Man erhält k2 g H-Tyr-Ser-Nle-OMe · HCl. Smp.
227°, CaI^ = -7° in Dimethylformamid.
Man löst bei -10° 10 g CTB-D-Serinhydrazid in 1J6 ml 1 N
Salzsäure, die 15 g Natriumchlorid enthält. Bei dieser Temperatur werden l60 ml Essigester und anschliessend 38 g Natriumnitrit
in 3 Portionen zugegeben. Unter ständigem Rühren
wird bei -lo° noch 5 Minuten reagieren gelassen. Die Essigesterphase
wird abgetrennt, mit kalter 10 $-iger Kaliumhydrogencarbonat
lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird mit einer Lösung,
bestehend aus 13 g H-Tyr-Ser-Nle-OMe-hydrochlorid in 60 ml .
Dimethylf'ormamid und 6 ml Triethylamin versetzt, Anschliessend
dampft man den Essigester im Vakuum ab und lässt ΐβ
Stunden bei 20° stehen. .
Das zurückgebliebene Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Essigester gelöst. Man wäscht
mit verdünnter Phosphorsäure und Kaliumhydrogencarbonatlösung aus und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengen
des Lösungsmittels und Fällung mit Aether erhält man 15 g
CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-OMe. Smp. 155°* Cal-p » -6° in Metha-" nol. · ■
Man löst 11 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-OMe in 100 ml Methanol
und versetzt mit 4,5 ml Hydrazinhydrat. lieber Nacht lässt
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, 1 5 A 3 8 9 7 100-2296
a?
man bei 20° stehen, worauf das Produkt auskristallisiert. Man filtriert und wäscht mit Methanol und Petroläther. Man
erhält 7,7 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-hydrazid vom Smp. 210°,
20
[a3D = +6,4° in Dimethylformamid.
Beispiel 9: D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl·-
L-histidyl-L-chenylalar^l-L-arginyl-L-tryptophanyl-prlycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosy;i-L-prolinarnid
(D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-NHp)
Man löst 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNHg in 12 ml Dimethylformamid, gibt h ml V/asser zu, kühlt auf -10°, gibt 2 ml 6, N
Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Minuten bei -5°, gibt
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300 ml 0,2 N Kaliumbicarbonatlösung hinzu und zentrifugiert.
Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-N, in 50 ml
Dimethylformamid, versetzt mit 10,5 g K-Glu(ΌTB)-(Trit)Kis-
·Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Ly3-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-NH2
· Acetat, lässt 12 Stunden bei 0° stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-i-iKNHp
hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei 0° stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit heissem Aceton und Essigester
und trocknet im Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt
in 100 ml 90 ^iger Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde bei
unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, filtriert und trocknet. Man löst das erhaltene Produkt
in 500 ml 0,2 N Essigsäure, behandelt die Lösung mit Amberlit-IRA-^lO
in Acetatform, filtriert und lyophilisiert.
Nach Trocknen über Natriumhydroxyd erhält man 1,3 g H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Vai-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-NIIg
Heptaacetat · Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen
verhält (Totalhydrolyse gibt die folgende Aminosäurezusammensetzung:
Sero iTyro nNle, ^GIu1 -,His
. d,l d,Q l,ü 1,1 ü,|
Mikroanalyse: Ber,: C 51,6 H 7,5 N 16,3 O 2^6 ^
Qet,ι " 51,8 " 7.* :* 16,1 ■■■" 2^,^ $>
Sap.: 211«» mit ^ers», [α)£ = -84» in X N
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Beispiel 10: D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalariyl-L-arginyl-L-tr.yptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl·
L-lysyl-L-arginyl-L-arginy1-L-prolyl-L-valyl-L-Iysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin
(D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Ars-Try-Giy-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-OH)
Man löst 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-«HNK2 (Beispiel 8) in
12 ml Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf -10°,
gibt 2 ml β N Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Minuten bei -5°, gibt 300 ml 0,2 N Kaliumbicarbonatlösung
hinzu und zentrifugiert. Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-l·*'
in 50 ml Dimethylformamid, versetzt mit 10,5 g H-GIu(CTB)-(Trit)His-?he-Arg-Try-Gly-(CT3)Lys-Pro-Val-GIy-(CTB)LyS-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB
· Acetat, lässt 12 Stunden bei 0° stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g CT3-D-Ser-Tyr-Ser-Xie-NH2JH2 hergestellte
Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt β Stunden bei 0° stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester*, wäscht mit heissem
Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man löst das
erhaltene Produkt in 100 ml 90^-iger Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde bei 20° unter Stickstoff stehen, dampft ab,
verarbeitet mit Essigester* filtriert und trocknet. Man löst das erhaltene Produkt in 500 ml 0,2 N Essigsäure, behandelt
die Lösung mit Amberlit-IRA-UO in Acetatform, filtriert und
909881/1671 , BAD
100- 2296
lyophiiisiert. Nach Trocknen über■Natriumhydroxyd erhält man
7,3 g H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His~Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Fro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-OH
Heptaacetat · Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese
homogen verhält. (Totalhydrolyse gibt die folgende Aminosäurezusammensetzung: Sero nTyro ΊΝ1θ. ^GIu1 ,-,His-
Mikroanalyse: Ber. : C 51,6 H 7,.4 N 15,9 O 25,0 ^
Gef.:■ " 51,4 "7/5 " 15,7 " 25,2 ^
Smp. 206° mit Zers., UJq = -82° in 1 N Essigsäure.
Beispiel 11: D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutafninyl-L-histidyl-L-p'r-erxylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyi-L-lysyl-L-Orolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid
(D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Gln-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Prο-VaI-Lys-Val-Tyr-Prο-NH2)
Man löst 2,0 g CTB-B-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNHg (Beispiel 8) in 12 ml
Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf -10°, gibt 2 ml 6 N Salzsäure zu, versetzt mit 280 rag Natriumnitrit, rührt
5 Minuten bei -5°, gibt 3GO ml 0,2 N Kaliumbicarbonatlosung
hinzu und zentrifugiert. Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-N,
in 50 ml Dimethylformamid, versetzt mit 10,5 g H-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CT3)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val·-(CTB)Lys-v"al-Tyr-Pro-NH2
· Acetat,
909881/167 1 BAD °mQ1HftU
lässt 12 Stunden bei 0° stehen, gibt noch eine weitere aus
2,Cg CT3-D-Ser-Tyr-Ssr-Nle-NHi;H2 hergestellte Menge von
Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei 0° stehen, dampft
ab, verarbeitet mit Essi^ester, wäscht mit heissem Aceton
und Essigester und trocknet im Vakuum. Man löst das erhaltene
Produkt in 100 ml 90-£a.ger Trifiuoressigsäure, lässt 1
Stunde bei 20° unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, filtriert und trocknet. Man löst das erhaltene
Produkt in 500 ml 0,2 U Essigsäure, behandelt die Lösung^
ir.it Amberlit-IRA-4lC in Acetatform, filtriert und lyophilisiert.
Nach Trocknen über ITatriurr.nydroxyd erhält man 7 j ^ g
K-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glr.-ris-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Prc-Val-Gly-Lys-Lys-Ärg-Ärg-Pro-Val-Lys-Va-l-Tyr-Pro-iSig
Keptaacetat · Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektro-
„!Tie. ,Gl
if 1
ρ ν- ρ
Kikroanalyse; Her,: C $L.i H '■ 3z, K 16,7 0 24,2 Jt.
Smp. 211° mit Zersl, [a^° = -73s in 1 N Essigsäure.
Beispiel 1^2:_ DjSjryl-L^-tyrosyl-L-se^
nyl-L-histlcyl-L-phenylalanyl-L-argirLyl-L-tryotgphany 1 -p;l
vcyl -L- Iy^ l-L^-proly 1 -L--valyl -f~ly cyl -L-
L-lysyl-L-yalyl-L-tyrosyl-L-prolin (D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Gln-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-
903881/1671 BAOOR101NAL
Lys-Arg-Ars-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-OH).
Man löst 2,0 g CTB-D-SGr-?yr-Ser-Nle-NKNH2 (Beispiel 8) in
12 ml Dimethylformamid, gibt Λ ml Wasser zu, kühlt auf -10°,
gibt 2 ml 6 N Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit,
rührt 5 Minuten bei -5°, gibt JOO ml 0,2 N Kaliumbicarbonatlösung
hinzu und zentrifugiert. Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Hle-N-» in 50 ml Dimethylformamid,
versetzt mit 10,5 g H-GIn-(TrIt)Kis-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(C?3)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CT3)Lys-Val-Tyr-Pro-OTB
* Acetat, lässt 12 Stunden bei 0° stehen, gibt
noch eine weitere, aus 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNH« hergestellte
Menge von Tetrapeptidazid zu, lasst β Stunden bei 0° stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht
mit heissem Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man
löst das erhaltene Produkt in 100 ml 90£-iger Trifluoressigsäure,
lässt 1 Stunde bei 20° unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet.mit Essigester, filtriert und trocknet. Man
löst das erhaltene Produkt in 500' ml 0,2 N Essigsäure, behandelt die Lösung mit Araberlit-IHA-^IO in Acetatforni, filtriert
und lyophylisiert. Nach Trocknen über Natriumhydroxyd erhält man 7/6 g H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Gln-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-OH
Heptaacetat * Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie
und der Elektrophorese homogen verhält. (Totalhydrolyse gibt die folgende Aminosäurezusammensetzung:
909881/1671
BAD
3M
Mikroanalyse: Ber.: C 51,6 H 7,5 N 16,3 0 24,6
Gef.i " 51,5 " 7,6 " 16,1 " 24,8
Smp.: 205°, [α]£υ = -78°.
909881/1671
Claims (1)
100-2296
Patentansorüche:
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetracosapeptiden
der allgemeinen Formel I D-Seryl~L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L-histldyl-L-phanylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrcsyl-Y,
worin X einen L-Glutarayl- oder L-Glutaminylrest
und Y einen L-Prolin- oder L-Prolinamidrest bedeuten*
ihre Säureadcitionssalze und Schwermetallkomplexe, dadurch
gekennzeichnet, dass man Peptide der obigen Formel nach
aus der Peptidchemie an sich bekannten Methoden darstellt und anschliessend gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise
in ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze mit
organischen oder anorganischen -Säurea oder Polysäuren oder
2, Verfahren zur Herstellung des bi^-e
ecsapeptlds der Formel D-Seryl-L-tyrosy
lysyl-I-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl
l.-tyro£yl-L"prolin, seine Salze und Schv.'ernetallkomplexe,
aa.durch gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise unter
Schütz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino- und
Carboxylgruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-
BAD
90 9 88 1 /16 7 1
; !«lie Unterlatgei! <Art. Ι SI Adk. Ζ Ut. I Satz 3 des Anclerunosae«, v.4,9.19£Zi
se
Seryl-L-norleucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptide
mit aktivierter endständiger"Carboxylgruppe und das Eicosapeptid L-Glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glyeyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin
oder ein Derivat dieses Eicosapeptids mit aktivierter α-Aminogruppe kondensiert,
nach Beendigung der Kondensation die geschützten Amino- und Carboxylgruppen in Freiheit setzt und wenn erwünscht,
das erhaltene Tetracosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Sehwerreetallkomplexe überführt.
^. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tetracosapeptids
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-vaiyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin,
seine Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise unter
Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino- und Carboxylgruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin
oder ein Derivat dieses Tetrapeptids mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Eicosapeptld
L-Grataminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-
0 9 8 8 1/16 71
BAD ORIGINAL
L-prolin oder ein Derivat dieses Eicosapeptids mit aktivierter
α-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der
Kondensation die geschützten Amino- und Carboxylgruppen in Freiheit setzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tetracosapeptid
in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt.
4» Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tetracosapeptids
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptopilanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lyΞyl-L·-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
seine Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch
gekennzeichnet, dass man zweokrnässigerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino- und
Carboxylgruppen das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin
oder ein Derivat dieses Tetrapeptids mit aktivierter
endständiger Carboxylgruppe und das Eicosapeptid L-Glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-
· arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid
oder ein Derivat dieses Eicosapeptids mit aktivierter a-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der
Kondensation die geschützten Amino- und Carboxylgruppen in Freiheit setzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tetracosapeptid
in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt.
90988171671 BAD
5. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tetracosapeptids
der Formel D-Seryl-L-.tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolina'nid,
seine Salze und Schwermetall-komplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise
unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Aminogruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin,
oder ein Derivat dieses Tetrapeptids mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Eicosapeptid
L-Glutarninyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid
,oder ein Derivat dieses Eicosapeptids mit aktivierter a-Aminogruppe kondensiert,nach Beendigung
der Kondensation die geschützten Aminogruppen in Freiheit setzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tetracosapeptid
in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt.
6. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tetracosapeptids
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-argini'l-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-
909881/1671 BAD ORIGINAL
sr
L-tyrosyl-L-prolin, seine therapeutisch wirksamen. Säureadditionssalze
oder .Schweriner al !komplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Valyl-C -N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
worin R eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-,eine Toluolsulfonyl-,
eine Phthalyl-, eine Formyl- oder Triflucracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valyl-glyeyl- C-N-R-L-lysyli-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-riitro-L-arginyl-L-prolin,.
worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das
erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glyeyl-£-N-R-L-IysyI-C-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-
C -N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L'-prolin-tert.-butylester,
worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und
Carbobensoxy-Gruppe mit dem N-Triphenylniethyl-7-O-tert.-butyl-L-glutaniyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-
• *
L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £"-N-R-L-Iysyl-L-prolln
kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-^-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-Iysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl~£
-N-R-L-lysyl-C-N-R-L-lysyl-L-argi-
nyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyi-C -N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der a-N-Triphenylmethy!gruppe mit dem
N-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, v;orin R1 eine '
Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-
909881/187 1
1 5 k 3 8 9 7 100-2296
W
tert.-any1oxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-,
eine Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Formylgruppe bedeutet,
kondensiert, die gesamten Schutzg^ppen des erhaltenen neuen, geschützten Tetracosapeptides N-R1-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Tm-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-ζ-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-f-N-R-
L-lysyl-E -N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-C-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
vrarin R und R1 obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren
Stufen abspaltet und das so erhaltene Tetracosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch v/irksamen
Säureadditionssalze oder Schwerrnetallkomplexe überführt.
7. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tettfacosapeptids
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-Ji-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin,
seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass
man L-Valyl- E-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert,-butylester,
worin R eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert,-amyloxy-,
eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, einp Formyl- .
oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carboben-
90 3 881/16 71 BAD ORiGiNAL
soxy-L-valyl-glycyl- £-N-R-L-Iysy 1- £ -N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro~L-argir,yl-L-proiin,
v/orin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-
£-N-R-L-lysyl-£-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-valyl-^-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Carbobenzoxy-Gruppe
mit dem N-Triphenyimethyi-L-glutarninyl-Im-triphenylrnethyl-L-histldyl-L-phenylaianyl-L-arginyl-L-tryp
tophanyl-glyoy ΙΟ -N-R-L-lysyl-L-prolin kondensiert und das so erhaltene
N-Triphenylraethyl-L-glutar.inyl-Ini-triphenylmethyl-L-histi-.
dyl-L-phenylalanyl-L-arsinyl-L-tryptophanyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-vaiyl-glycyl-
^-N-R-L-lysyl-C -N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-C-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
v;orln R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der a-N-Triphenylmethyl-Gruppe mit dem
N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, vrorin R1
eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbotert.-amyloxy-,
eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-,
eine Acetyl-, eine Chloracetyl·-, eine Forrrylgruppe bedeutet,
koriäensiert, die gesamten Schutsgruppen des erhaltenen neuen,
geschützten Tetracosapeptides N-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norl-sucyi
-L-glut air.ir.yl -lra-tr iphwiiylr.ethy 1-L-histidyl-L-pheni-'lalanyl-L-arginyl-L-tryptopaanyl-sl.yayl-C
-M-R-L-lysyl-
■ft-
nyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- C-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
worin R und R' obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet
und das so erhaltene Tetracosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze
oder Schwernietallko.T.plexe überführt,
8. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tetracosapeptids
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutairiyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwerrr.etallkomplexe, dadurch gekennzeichnet,
dass man L-Valyl-£-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
worin R eine 'Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine
Phthalyl-, eine Pormyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe
bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-t -N-R-L-lysyl-
^-N-R-L-iysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L- ,
prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L~valyl-glycyl- c-N~R-L-lysyl-c N-H-L-Iysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-proIyI-L-valyi-
^-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyi-L-proiinaniid, uorin
H obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Oorbobonzoxy-Gruppe mit löi.i II-Tri;:-"i£nyl;necftyl-7-0-terfc.-
0 : s'-i ti ύ 1 / 1 0 / 1 bad ORIGINAL
Hl
butyl-L-glutamyl-Im-triphervrln)ethyl~L-htstidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryp^ophanyl-glyeyl-
£-N-R-L-lysyl-L-prolin kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-7-0-tert.--butyl-L-glutar.yl-Ira-tripheny
!methyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-
£"-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-
£-N-R-L-lysyl~E-N-R-L- lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-£ -N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der a-H-Tripher^lmethyl-Gruppe mit
dem N-R1 -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin
R' eine Triphenylrcethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder
eine Carbo-tert.-arayloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-,
eine Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Formylgruppe
bedeutet, kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen neuen, geschützten Tetracosapeptides N-R' D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-^-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-ί-N-R-L-lysyl-C-N-R-X-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-
^.-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
worin R und R' obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet und das so erhaltene
Tetracosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch
wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe überführt.
BAD 909881/1671
9. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tetracosapeptids
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwerraetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Valyl- C-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinatnid,
worin R eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbotert.-amyloxy-,
eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine
Forinyl- oder eine Trifuloracetyl-Gruppe bedeutet, rait dem
N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-£-N-R-L-lysyl- £.-N-R-L-lysylnitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin,
worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-
f-N-R-L-lysyl-f-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginylnitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-£-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Carbobenzoxy-Gruppe mit dem N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-
L-phenylalariyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C -N-R-L-lysyl-L-prolin
kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylraethyl~L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycylc-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycylf-N-R-L-lysyl-
£-N-R-L-lysyl-L-arginy1·
L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- f-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-
9 0 9 8 8 1/16 71 ßAD
L-prolinamid, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung
der a-N-Trlphenylmethyl-Gruppe mit dem N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid,
worin R' eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-hutoxy-, eine Carbo-tert.-amyloxy-,
eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-, eine Acetyl-,
eine Chloracetyl-, eine Fcrmylgruppe bedeutet, kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen neuen, geschützten
Tetracosapeptides N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-£-N-E-L-lysyl-C-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-£-N-R-L-lysyi-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
worin R und R' obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet und das so erhaltene Tetracosapeptid
gegebenenfalls ansohliessend in seine therapeutisch
wirksamen Säureadditlonssalze oder Schwermetallkomplexe überführt.
10. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Polypeptids
der Formel D-Seryi-L-tyrQsyl-L-seryl-I.-norleucyl-L-gratarayl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-t.-lysyl-L-Iysy1-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysy1-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin,
dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl^-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-
90988t /167t- BAD
arginyl-L-tryptophanyl-slycyl- c-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-
£-N-R-L-lysyl- i-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-
£-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
worin R und R' in der Peptidohemie zum Schutz von Aminogruppen verwendete Söhutzgruppen
bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
11. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Poiypeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin,
dadurch gelcennzeichnet, dass man aus
N-R1 -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-'nQrleucyl-L-slutaminyl-Im-triphenylmethyl-L·-histidyl-L·-phenylalanyl-L·-arginyi-L-tryptophanyl-glycyl-
t -N-R-L-Iysy 1-L-prolyl-L-valylglycyl-ί-N-R-L-lysylf-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-
£ -N-R-L-lysyl-L-valjl-L-tyrosyl-L-prolintert.-butylester,
worin R und R1 in der Peptidchemie zum · Schutz von Aminogruppen verwendete Seliutzgruppen bedeuten,
die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
BAD ORIGINAL 909881/16 71 ·
'■■«.
12. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten PoIypeptids
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-Iysy1-L-arginy
1-L-arginyl-L-proly1-L-valyl-L-Iy syI-L-valy1-L-tyrosyl-L-prolinamid,
dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R1 -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-^-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycylc-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-E-N-R-L-lysyl-£-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-
£-N-R-L-Iysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
worin R und R' in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten,
die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen·
abspaltet. ,
1^. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Polypeptide
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalany.l-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R1 -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Imtriphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-
£-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- 5"-N-R-L-lysyl-
£-N-R~L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-
909 88T/167T
E-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid, worin R
und R' in der Peptidchcamie zum Schutz von Aminogruppen
verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in
einer oder in mehreren Stufen abspaltet«
1.4. Verfahren nach Patentansprüchen 10, 11, 12 und 15, dadurch
gekennzeichnet, dass R eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-,
eine Phthalyl-, eine Formyl- und eine Trifluoracetyl-Gruppe und R' eine Triphenylmethyl-, eine Carbotert.-butoxy-,
eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-,
eine Trifluoracetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Formylgruppe bedeuten.
15. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Polypeptide der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl^L-glut
amyl-L-hi st idyl-L-p'heny lalanyl-L-argi nyl-L-tryp t ophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin,
dadurch gekennzeichnet,, dass man aus N-R1-D-Seryl-L-tyro,syl-L-seryl-L-norleucyl-'y-0-R"-L-glutaiayl-Ira-Rltl-*
L-histidyl-L-phenyialanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-£-
N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- 6-N-R-L-lysyl- E-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-5-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
worin R und R1 eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete
Schutzgruppe und R" entweder eine Carboxylschutzgruppe
9 0 9 8 8 1/16 7 1 ßÄD ORIGINAL
oder Wasserstoff und R"' ent??eder eine Imidazol-Schutzgruppe
oder Wasserstoff bedeuten, dicöö Schutzgruppen in einer
oder mehreren Stufen abspaltet.
Io. Verfahren zur Herstellung das bisher unbekannten PoIypeptids
der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phonylalanyl-L-arsinyl-L-tryptophanyl-glyeyl-L-lysyl-L-prolyl-L-vaiyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arsinyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin,
dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-R"'
-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-
£-N-R-L-Iysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £-N-R-L-lysylc-N-R-L-lysyl-L-ar^inyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-
^-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin-tert.-butylester,
worin R und R1 eine in .der Peptidehemie zum Schutz der Aminogruppe
verwendete Schutzgruppe und R"r entweder eins Inidazöl-Schutzgruppe
oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.
17. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten PoIypeptids
der Formel"D-Seryl-L-tyrosy1-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaIr.yl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-argl·nyl-L-tryptophanyl-giycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
dadurch-gekennzeichnet, dass man aus N-R* -D-Seryl-L-tyrosyl-rL-seryl-L-norleucyl-^-O-R^-L-glutarayi-·
909881/1671.
Im-R"1 -L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arsinyl-L-tryptophanyl-Glysylf-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-Glycyl-
£ -N-R-L-lysyl-C-N-R-L-lysyl-L-arsir-yl-L-argiryl-L-prolyl-L-valylf-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-t^rosyl-L-prolinaraid,
worin R und R1 eine in der Peptldche~.ie zu,ti Schutz der Amino gruppe verwendete
Schutzgruppe und Pi" entweder eine Carooxylschutzgruppe
oder Wasserstoff und R"1 entweder eine Iniidazol-Schutzgruppe
oder Wasserstoff "bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.
IS. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten PoIypeptids
der Formel D-Sery^-Ii-^yrosyl-L-seryl-L-norleucyl-'
L-glutairiinyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arsinjrl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-slycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-.lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolinamid,
dadurch gekennzeichnet, dass man aus IC-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleueyl-L-glutaminyl-Is-R"'
-L-histidyl-L-phenylalani'l-L-arginyl-L-tryptophanylglycylf-N-R-L-lysyl-L-prolyl-Ii-valyl-glycyl-6-K-R-L-lysyl-E-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-
£ -X-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-Ii-prolinaniid, v;orin R und R1
eine in der Peptidchemie zuni Schutz der Aminogruppe verwendete
Schutzgruppe und R"1 entweder eine Imldazol-Schutzgruppe oder·
Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.
BAD
909881/167 1
1$. Tetracosapeptide der allgemeinen Formel I D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arg
inyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-Iysy1-L-proly1-L-valyl«
glycyl-L-lysyl-L-lysyi-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-Y,
worin X einen L-GIutarayl-
oder L-Glütaminylrest und Y einen L-Prolin- oder L-Prolinamidrest
bedeuten, ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexe.
20. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es die Tetracosapeptide der allgemeinen Formel I nach Anspruch
bzw. deren Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexe enthält.
Der Patentanwalt (Dr. V. Schmled-Kowarzik)
909 8 8.17 167 1
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