DE1518344C3 - Eledoisinwirksame Peptide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Eledoisinwirksame Peptide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Aus dem französischen Patent 1 329 840 ist bekannt, daß das Heptapeptid
L-Asparagyl-L-alartyl-L-phenylalanyl-L-isoleucylglycyl-L-leucyl-L-methioninamid
dessen freie Carboxylgruppe am Asparagylrest auch durch Amidbildung abgewandelt sein kann, eine
starke, insbesondere erweiternde Wirkung auf das Blutgefäßsystem besitzt.
In dem Hauptpatent 1518 340 wird die Synthese
von Peptiden der allgemeinen Formel
R-L-Alanyl-L-phenylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid
beschrieben, in der R für ein Wasserstoffatom, den L-Asparaginyl- oder L-Glutaminyl- und a-Aminoacyl
für den. Isoleucyl- oder Valylrest steht, während das Zusatzpatent (deutsche Offenlegungsschrift 1518 342)
lehrt, daß R auch den Glycylrest bedeuten kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel zeigen eine dem
Eledoisin, einem vor allem blutdrucksenkenden Undekapeptid, vergleichbare biologische Aktivität.
Wie in Weiterentwicklung der obenerwähnten Erfindungen nun gefunden wurde, besitzen nicht nur die
in den älteren Anmeldungen beschriebenen Heptapeptide eine eledoisinartige Wirkung; diese Wirkung
findet sich vielmehr überraschenderweise bei allen Heptapeptiden, bei denen in 1-Position eine natürliche
L-a-Aminosäure steht, bei denen R also statt der in den obengenannten deutschen Patenten angegebenen
Aminosäureresten beispielsweise auch den Rest des Alanins, Valins, Leucins, Isoleucine, Serins, Threonins,
Cysteins, Methinins, Phenylalanine, Tyrosins, Prolins, Oxyprolins, Lysins, Histidins, Arginins, Ornithins,
Norleucins, Norvalins, der a-Aminobuttersäure, α,γ-Diaminobuttersäure,
Pyroglutaminsäure, der N-Me- ■ thylaminosäuren, wie Sarkosin, N-Methylvalin und
N-Methylleucin, oder des Tryptophans bedeutet.
Die Heptapeptide der vorliegenden Erfindung sind Analoga einer Eledoisinteilsequenz mit den Aminosäuren
5 bis 11 des Eledoisins. Der Austausch des ■ 8ständigen Isoleucine gegen Valin oder Leucin ist in
seinem Einfluß auf die Wirksamkeit der Verbindungen unabhängig von dem Austausch in anderen Positionen
des Moleküls, d.h., beim Ersatz des Isoleucine durch Valin oder Leucin in beliebig herausgegriffenen
Heptapeptiden der Erfindung findet man ein praktisch konstantes Verhältnis der Wirkungen. Und zwar zeigt
es sich, daß dieses Verhältnis bei den jeweiligen drei Analoga mit Isoleucin, Valin und Leucin etwa 10:10:1
beträgt.
Die Möglichkeit, ohne erhebliche Änderung der Wirksamkeit in die 1-Position der erfindungsgemäßen
Heptapeptide eine beliebige L-a-Aminosäure einzubauen, bietet beträchtliche, vor allem präparative
Vorteile. So ist es z. B. möglich, durch die Verwendung einfach gebauter Aminosäuren, wie Alanin, Leucin
oder Valin, die Synthese günstiger zu gestalten, unter anderem dadurch, daß Nebenreaktionen, wie sie etwa
bei der Verwendung von Asparagin und Asparaginsäure eintreten, vermieden werden.
Vorteilhaft sind auch solche Aminosäuren, welche die Wasserlöslichkeit des Endproduktes erhöhen, z. B.
Lysin, Histidin, Arginin, Threonin, Serin oder Tyrosin. Die höhere Löslichkeit erleichtert nämlich so- /
wohl die Synthese selbst als auch die Reinigung des Endproduktes. Ferner bedeutet die größere Wasserlöslichkeit
einen therapeutischen Vorteil, da sie es möglich macht, höhere Dosen in relativ kleinen Flüssigkeitsmengen
zu applizieren. Dies ist z. B. eine Voraussetzung für eine subkutane Verabreichung.
Die Grenzdosis, bei der die erfindungsgemäßen Peptide noch gerade wirksam sind, beträgt nämlich
bei subkutaner Applikation etwa das Tausendfache der intravenösen Grenzdosis. (Zum Vergleich: Beim
Eledoisin ist nach V. Ersparmer und A. Glaesser, Brit. J. of Pharmacol, and.Chemotherapy,
20, 516 [1963], am Hund die Grenzdosis intravenös 0,2 bis 5 ng/kg, subkutan 1 bis 2 y/kg.)
Zur Auflösung einer therapeutisch ausreichenden Menge, beispielsweise des L-Lysyl-L-alanyl-L-phenylalanyl
- L - valyl - glycyl - L - leucyl - L - methioninamids, genügen 0,2 bis 0,5 cm3 Wasser pro kg Kaninchen,
während z. B. zur Lösung einer entsprechenden Menge L-Asparagyl- bzw. L-Asparaginyl-L-leucyl-L-alanyl-L
- phenyl - alanyl - L - isoleucyl - glycyl - L - methioninamid oder L-Glycyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-valylr
glycyl-L-leucyl-L-methioninamid etwa 5 cm3 Wasser
nötig sind. Lösungen der letztgenannten Verbindungen kommen daher für die subkutane Applikation
nicht in Betracht. Der besondere Vorteil der subkutanen Applikation liegt darin, daß die Dauer der Blutdrucksenkung
etwa verzehnfacht wird.
Die folgende Tabelle bietet eine Übersicht über die
Die folgende Tabelle bietet eine Übersicht über die
Blutdrucksenkung bei Kaninchen nach Verabreichung verschiedener Dosen einiger der neuen Verbindungen.
Zum Vergleich sind die entsprechend beim Eledoisin erhaltenen Werte angegeben. Die Kaninchen
waren durch subkutan appliziertes Urethan (1,2 g/kg) anästhetisiert.
Senkung des Blutdrucks am mit Urethan narkotisierten Kaninchen (Dosis pro kg/Tier)
. . ■ ■ ■ ...■·. .... ·. . ■ ■..■ | 1 mg | 5 mg | 10 mg | 50 mg | 100 mg | 500 mg | Relative |
Peptid (aus L-Aminosäuren) | Aktivität fbezosen auf |
||||||
21 | 23 | 31 | 41 | 44 | —' | Eledoisin = 100) | |
1. H-Leu-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 | 16 | 26 | 32 | 40 | 44 | — | 130 |
2. H-His-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 | 15 | 25 | 30 | 35 | 40 | — | 100 |
3. H-Pro-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 | 21 | 26 | 32 | 36 | ~42: | 50 | 90 |
4. H-Phe-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH, | 13 | 23 | 28 | 35 | 39 | 50 | 120 |
5. H-Tyr-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu^Met-NH2 | 20 | 23 | 34 | 41 | 43 | — | 80 |
6. H-Lys-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 : | 15 | 24 | 31 | 40 | 44 | 60 | 110 |
7. H-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NHj | 27 | 31 | 38 | 45 | 49 | 55 | 110 |
8. H-Orn-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 | 20 | 27 | 34 | 43 | 47 | —/ | 300 |
9. H-Ser-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 | 15 | 19 | 26 | 34 | 43 | 58 | 200 |
10. H-Sar-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 | — | 20 | 28 | 30 | 38 | 48 | 90 |
11. H-Sar-Ala-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 ' | 70 | ||||||
Die relative Aktivität, bezogen auf Eledoisin = 100, wurde aus der graphischen Darstellung:
Senkung in % = / (log Dosis) ermittelt und ist über den Bereich von 10 bis 45% Senkung gemittelt.
Die Synthese der neuen Verbindungen kann nach den üblichen Methoden der Peptidsynthese erfolgen,
vorzugsweise nach der Methode der gemischten Anhydride, der Azid- oder Carbodiimid-Methode oder
über aktivierte Ester (vgl. Monographie Greenstein
und W i η i t z, »Chemistry of the Amido Acids<^ Wiley and Sons, New York, London). ·
Die Aminosäuresequenz wird vorteilhaft aus kleineren
Teilstücken aufgebaut. Die an der Reaktion nicht beteiligten funktioneilen Gruppen werden gegebenenfalls
intermediär durch eine der üblichen Schutzgruppen blockiert (vgl. Syntheseschemata I und
II).
Schema· I
BOC-Ala—Phe—NHNH,
H—Val—Gly—Leu—Met—NH2.
BOC
BOC—Lys—OPhNO;
BOC—Lys—OPhNO;
BOC-Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2
H—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2
BOC—Lys—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2
. H—Lys—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2
Schema II
BOC-Ser—NHNH,
Η—Ala—Phe—OMe
BOC- Ser—Ala—Phe—OMe
. 1 . ■
BOC—Ser—Ala—Phe—NHNH2
H—lieu—Gly—Leu—Met—NH2
BOC—Ser—Ala—Phe—lieu—Gly—Leu—Met—NH2
H—Ser—Ala—Phe—lieu—Gly—Leu—Met—NH2
B ei s pi e1 1
a) BOC-L-VaI-GIy-NHNH2
30,2 g BOC-L-VaI-GIy-OEt (in üblicher Weise nach
der Anhydridmethode erhalten, Schmelzpunkt 93 bis 95°C, aus Essigester/Petroläther, [a]0 =-34,2°
[c = 1, Eisessig]) werden mit 20 ecm Hydrazinhydrat in 300 ecm Methanol in das Hydrazid übergeführt.
Ausbeute 28,8 g, Schmelzpunkt 62 bis 69° C, [a]0 = -17,9°(c = 1, Eisessig).
b) H-L-Leu-L-Met-NH2 · HCl · MeOH
20
3°
37,6 g BOC-L-Leu-L-Met-OMe (nach der Anhydridmethode
erhalten, Schmelzpunkt 100 bis 102° C aus Petroläther, [a]D = -35,5° [c = 1, Äthanol]) werden
mit ammoniakgesättigtem Methanol amidiert. Ausbeute 36,0 g, Schmelzpunkt 157 bis 158° C, [a]0
= —33,6° (c = 1, Dimethylformamid). Anschließend wird 'die BOC-Schutzgruppe mit Chlorwasserstoff in
Eisessig abgespalten. Ausbeute 28,6 g; Schmelzpunkt 193 bis 194°C aus Methanol/Äther. [a]D = -9,5°
(c = 1, Wasser).
c) BOC-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NHj
28,8 g BOC-L-VaI-GIy-NHNH2 werden bei -20° C
in 130 ecm einer 1,5 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran mit 12 ecm tertiärem Butylnitrit
in das Azid übergeführt, das Azid in Essigester aufgenommen, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung
und mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet
und anschließend mit einem. Gemisch von 38,1 g H-L-Leu-L-Met-NH2 · HCl ■ MeOH und 17 ecm Triäthylamin
in Dimethylformamid umgesetzt. Nach der Aufarbeitung wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute
32,5 g, Schmelzpunkt 210°C (Zersetzung); [a]0
= -35,4° (c = 1, Eisessig).
d) BOC-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Aus der B OC-Verbindung (Beispiel c) wird die Schutzgruppe in üblicher Weise mit Chlorwasserstoff
in Eisessig abgespalten. 11,5 g der so erhaltenen Verbindung
werden mit dem aus 7,0 g B OC-L-AIa-L- Phe-NHNH2
(aus dem Methylester durch Reaktionen mit Hydrazinhydrat, Schmelzpunkt 162 bis 163° C; O]0
= —22,6° [c =1, Eisessig]) wie im Beispiele) erhaltenem
Azid umgesetzt. Ausbeute 11,2 g; Schmelzpunkt 250°C (Zersetzung); [a]0 = -34,7° (c = 1,
Eisessig).
e) B OC-L-Lys-(B OC)-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Aus der nach Beispiel d) erhaltenen Verbindung wird mit Trifluoressigsäure die BOC-Gruppe abgespalten
und das Reaktionsprodukt durch Lösen in Äthanol, Zugabe der äquivalenten Menge LiOH und
Ausfällen mit Wasser in das freie Amin übergeführt. Von diesem werden 6,3 g in Dimethylformamid gelöst
und mit einer Lösung von 4,7 g Di-BOC-L-Lysinp-nitrophenylester
in Essigester 3 Tage bei 40° C ge-, halten. Das ausfallende Reaktionsprodukt, wird mit
Äther gewaschen. Ausbeute 7,5 g; Schmelzpunkt 237 bis 239° C; [a]0 = -37,3° (c = 0,5, Eisessig).
f) H-L-Lys-L-Ala-L-Phe-L-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
H-L-Lys-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
kann aus der BOC-Verbindung durch Schutzgruppenabspaltung
mit Chlorwasserstoff in Eisessig gewonnen werden. Zur Reinigung wird über eine CMC-Säule chromatographiert (Ammonacetat-Gradient,
pH 5,5 0,001- bis 0,2molar). Auf analogem Wege wird H-Lys-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 erhalten.
Beispiel 3 (vgl. Schema II)
a) BOC-L-Ser-L-Ala-L-Phe-NHNH2
a) BOC-L-Ser-L-Ala-L-Phe-NHNH2
BOC-L-Ser-NHNH2 wird in üblicher Weise mit
tertiärem Butylnitrit in das Azid übergeführt und mit H-L-Ala-L-Phe-OMe umgesetzt. Der so erhaltene Tripeptidmethylester
wird mit Hydrazinhydrat in das Hydrazid übergeführt1.
b) BOC-L-Ser-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Me,t-NH2
Aus BOC-L-Ser-L-Ala-L-Phe-NHNH2 und H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
in üblicher Weise wie Beispiel 3 a) nach der Azid-Methode erhalten.
c) H-L-Ser-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Aus der BOC-Verbindung durch Schutzgruppenabspaltung
mit Trifluoressigsäure und übliche Reinigung. ·
Beispiel3
H-L-Leu-L-Ala-L-Phe-L-Ueu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
H-L-Leu-L-Ala-L-Phe-L-Ueu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Das Peptid wird durch Azidkupplung aus BOC-L-Leu-L-Ala-L-Phe-NHNH2
und demTetrapeptid H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
erhalten. Die Abspaltung
IDlO
' 7
der Schutzgruppe erfolgt mit Trifluoressigsäure. [«] „
= -21,8° (c = 0,11, in 10%iger Essigsäure). Auf analogem Weg wurden erhalten:
H-L-His-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH;,
Schmelzpunkt: 2150C [a]D = -32,8° (c = 0,5, in
19%iger Essigsäure)
H-L-Tyr-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
[a]D = -20,3° (c = 0,1, in 10%iger Essigsäure)
H-L-Sar-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHj
Schmelzpunkt: 242 bis 244°C [α]„ = -45,9° (c = 1,
in 10%iger Essigsäure)
H-L-Sar-L-A1a-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Schmelzpunkt: 248 bis 249°C [a]D = -43,2° (c = 1,
in 10%iger Essigsäure).
B ei s ρ i el 4
H-L-Pro-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHj
H-L-Pro-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHj
Das Peptid wird nach dem Azidverfahren aus BOC-L-Pro-L-Ala-L-Phe-NHNH2
und dem Tetrapeptid H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2 erhalten. Die Abspaltung
der Schutzgruppen erfolgt mit HCl. [a]D = -57,5°
(c = 0,7 in 10%iger Essigsäure).
B eis ρ iel 5
L-Phe-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
L-Phe-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Das Peptid wird hergestellt aus BOC-L-Phe-OPhCl3
und dem Hexapeptid H-L-AIa-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mit HCl/Eisessig. Schmelzpunkt: Zersetzung
ab 24O0C, [o]0' = -18,5° (c = 0,7 in Dimethylformamid).
. ■■■■■'."■■■".·.'
409 619/207-
Claims (5)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
R-L-Alanyl-L-phenylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid
in der R einen beliebigen natürlichen L-a-Aminosäurerest
außer dem Glycyl-, L-Asparagyl-, L-Asparaginyl- oder L-Glutaminylrest bedeutet und
L-a-Aminoacyl für den L-Isoleucyl- oder L-Valylrest
steht.
2.L-Lysyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid.
3. L- Lysyl - L - alanyl - L - phenylalanyl - L - valyl-•L
- glycyl - L - leucyl - l - methioninamid.
4. L-Seryl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid.
5. Verfahren gemäß Hauptpatent 1518 340
zur Herstellung neuer Peptide der allgemeinen Formel
R-L-Alanyl-L-phenylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid
in der R einen beliebigen natürlichen L-a-Aminosäurerest,
ausgenommen den Glycyl-, L-Asparagyl-, L-Asparaginyl- oder L-Glutaminylrest bedeutet
und L-a-Aminoacyl für den L-Isoleucyl- oder L-Valylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß
man in dem Heptapeptid der allgemeinen Formel
L-Asparagyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid
in der L-a-Aminoacyl die oben angegebene Bedeutung hat, den L-Asparagylrest gegen den Rest einer
beliebigen natürlichen L-a-Aminosäure, ausgenommen den Glycyl-, L-Asparaginyl- oder Glutaminylrest,
austauscht, wozu man nach an sich bekannten Methoden die betreffende L-a-Aminosäure mit
L-Alanin, L-Phenylalanin, L-Isoleucin bzw. L-Valin,
Glycin, L-Leucin und L-Methioninamid in dieser Reihenfolge kondensiert.
45
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Legal Events
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---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |