DE1518342A1 - Verfahren zur Herstellung eledoisinwirksamer Heptapeptide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eledoisinwirksamer HeptapeptideInfo
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Description
Patentabteilung
Dr.WK/Na/P. 697 Berlin, den 14. Februar I969
Verfahren zur Herstellung eledoisinwirksamer· Heptapeptide
Zusatz zum Hauptpatent .y.. P 15 l8 340.1 (altes Aktenzeichen:
Sch 32 860 IVb/12 qu)
Im Hauptpatent .... P 15 l8 340.1 (altes Aktenzeichen; Sch 32 860 IVb/12 qu) sind therapeutisch wertvolle eledoisinwirksame
Heptapeptide der allgemeinen Formel R-L-Alanyl-L-phenylalanyl-L-oc-aminoaeyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid,
in der R für den L-Asparaginyl- oder Glutaminyl- und oc-Aminoacyl
für den Leucyl-, Isoleucyl- oder Valylrest steht, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß Heptapeptide der obigen allgemeinen Formel, in der R den Glycylrest bedeutet, Überraschenderwelse
mehr als zehnmal so stark blutdrucksenkend wirken wie Bradykinin und mindestens ebenso stark wie Eledoisin. Die neuen Heptapeptide
zeigen damit die gleiche oder eine bessere Wirksamkeit als die Heptapeptide des Hauptpatents, die statt des strukturell einfacheren
Glycins in Position 1 Asparagin oder Glutamin enthalten. Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die Blutdrucksenkung
beim Kaninchen nach Verabreichung verschiedener Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen;
H-Gly-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-N^ (I)
H-Gly-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-N^ (I)
und
H-Gly-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NHg (II)
H-Gly-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NHg (II)
009838/2263 "2"
Nsii^ ünfefiogen (Ar!. 75 1 AU2 Ν,, l Zuiz2 <L·= A-Jc-Un3J9Cj. v.4.9.
- 2 - P. 697 vom 14/2/1969
Zum Vergleich sind ferner die entsprechend beim Bradykinin
(III) erhaltenen Werte angegeben.
Die Kaninchen (Je Versuch 4 Tiere) waren durch subkutan appliziertes Urethan (1,2 g/kg) anästhetisiert.
-3-
009838/2263
Verbindung | 1 ng ι |
2 ng | 5 ng | 10 | ng | 20 | ng | 50 ng | 100 ng | 200 ng | Relative Wirksamkeit bezog« auf Bradykinin Eledoisin |
1 | I 04 t |
I | 2 % | 13* | 19 * | 32 | % | 34 | 44 £ | 49 % | 50 % | 10 | 1 | ||
II | 9 % | 18 * | 28 | 32 | 42 * | 40 * | 50 * | 10-20 | - | ||||
III | - | - | MB | 7 | * | 20 * " | 22 % | - | - | - | |||
Eledoisin | 8 # | 19 * | 27 % | 30 | * | 33 | Vi. | 38 % | - | - | - | ||
Die in der letzten Doppelspalte der Tabelle aufgeführten relativen Wirksamkeiten sind gegeben
durch den Quotienten aus gleich stark wirkenden Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen und
des Bradykinins bzw. Eledoisins.
- 4 - P. 697 vom 14/2/1969
Die Erfindung der neuen Heptapeptide bedeutet vor allem einen
Portschritt auf synthetischem Gebiet.
Die Problematik der Synthese asparagin- oder asparaginsäurehaltiger
Peptide (geringe-Ausbeuten, Möglichkeiten von Neben- ■ reaktionen durch Dehydratisierung oder Succinimid-Bildung und
aufwendige Synthesen der erforderlichen Ausgangsderivate) ist in der Literatur oft diskutiert worden (vgl. z.B. BATTERSBY
und ROBINSON J.Chem.Soc.1955, 259; JOHN und YOUNG J.Chem.Soc.
1954, 287O; KATSOYANNIS et al J.American Chem.Soc.80, 2558
(1958), ferner die Übersichten RUDINGER Coll.Czech.Chem.Comm.
2^# 95 (1959) und die Monographie von GREENSTEIN und WINITZ
"Chemistry of the Amino Acids" Wiley u.Sons, New York, London). Es bedeutet daher einen erheblichen Vorteil, Asparaginsäure,
Asparagin und auch Glutamin, für das Ähnliches gilt, durch das einfachere und präparat!ν günstigere Glycin zu ersetzen.
Die Synthese der neuen Verbindungen kann nach den üblichen
Methoden der Peptidkupplung, wie sie beispielsweise in der oben bereits erwähnten Monographie von GREENSTEIN und WINITZ beschrieben
sind, vorzugsweise nach der Anhydrid-, der Acid-, der Carbodiimid- oder der Aktivierte-Ester-Methode erfolgen.
Dabei wird die Aminosäuresequenz vorteilhaft'aus kleineren Peptideinheiten aufgebaut; gegebenenfalls werden die an der
Kondensation nicht beteiligten funktioneilen Gruppen intermediär durch z.B. reduktiv oder hydrolytisch leicht abspaltbare Reste
geschützt.
-5-009838/2263
■-S-
P. 697 vom 14/2/1969
Im Beispiel werden folgende Abkürzungen verwendet:
H-L-AIa-OH ■ L-Alanin
H-L-Phe-OH - L-Phenylalanln
H-L-VaI-OH » L-Valin
HrGIy-OH - Glycin
H-L-Leu-OH · » L-Leucin
H-L-Met-OH => L-Methionin
H-L-Ileu-OH - L-Isoleucin
Cbo « Carbobenzoxy
BOC » Carbo-t-butoxy
Me - Methyl
a) H-L-Ala-L-Phe-OMe.HCl:
69#5 g BOC-L-Ala-L-Phe-OMe werden in 100 ml Eisessig gelöst;
es wird 30 Minuten Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach weiteren
50 Minuten wird mit Äther gefällt und aus Methanol/Äther um-
kristallisiert.
Ausbeute 45,9 g (80 # der Theorie), Schmelzpunkt 154 - 1560C
- -58,5° (c=l,Eisessig).
b) BOC-Gly-L-Ala-L-Phe-OMe;
17,5 g BOC-GIy-OH werden bei -15°C in I50 ml Dimethylformamid
mit 14,0 ml TriSthylamin und 10,0 ml Chlorameisenäthylester in das gemischte Anhydrid überführt und mit einer Lösung von
31,5 g H-L-Ala-L-Phe-OMe.HCl und 15,4 ml Triäthylamin in 150 ml
Dimethylformamid umgesetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 31,5 g (77 % der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt IO6 - 108°C, {bj^ » -24,6° (c»l, Methanol)
009838/2263
-6-
- ^- P. 697 vom 14/2/1969
Die Verbindung wird aus dem Methylester durch Umsetzung
mit der 4-fachen Menge Hydrazinhydrat in Methanol erhalten, Ausbeute 89 % der Theorie, Schmelzpunkt 177 - 1850C
. -27,7° (c»l,Eisessig).
d) BOC-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHc
Aus 11; 6 g BOC-L-Ileu-OH und 21,3 g H-Gly-L-Leu-L-Met-NHp.HCl
werden nach der Anhydrid-Methode (Chlorameisensäureäthylester,
Triäthylamin in Dimethylformamid bei -15°C) 22,0 g (84 % der Theorie) an BOC-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
erhalten. Schmelzpunkt 207 - 209°C, ßj^ » -33*2°
(c=l, Eisessig).
e) H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH 2 .HCl
21,2 g der erhaltenen BOC-Verbindung werden in 150 ml Eisessig
gelöst. Die Schutzgruppe wird durch 1/2-stündiges
Einleiten von Chlorwasserstoff abgespalten. Nach dem Fällen mit Äther wird aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute
14,0 g (75 % der Theorie) an H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHgHCl,
Schmelzpunkt I60 - 200°C (Zersetzung), - -27,1° (c»l, Methanol).
f) BOC-GIy-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHg
1,22 g BOC-GIy-L-Ala-L-Phe-NHNH2 werden bei -200C in 3,6 ml
einer 2,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,37 ml tert.-Butylnitrit in das Azid
• überführt. Nach dem Versetzen mit 40 ml kaltem Essigester wird mit einer gesättigten NaHCOyLösung gewaschen und über
Na2SO^ getrocknet. Diese Azidlösung wird mit einem Gemisch
von 1,4 g H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHg.HCl und 0,42 ml
Triäthylamin in 15 ml Dimethylformamid umgesetzt.
0098313/2263
P. 697 vom IV2/1969
Nach dem Einengen wird mit lOjS-iger Citronensäurelösung, Wasser,
NaHCO5-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute
2,16 g (89 % der Theorie) an BOC-Gly-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2,
Schmelzpunkt 252 - 2550C {hJ^ - -27,0°
(c«l. Dimethylformamid).
glH-Oly-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHoHCl.l^ HqO
Aus 2,0 g der BOG-Verbindung werden durch Schutzgruppenabspaltung mit Chlorwasserstoff in Eisessig in der wie oben
beschriebenen Weise 1,6 g (88 % der Theorie) an H-Gly-L-Ala-L-PhC-L-IIeU-GIy-L-LeU-L-MCt-NH2HCLl1S
HgO erhalten. Schmelzpunkt 240 - 260°C, /q7D -"-45,8° (c-1, Eisessig).
009838/2263
P. 697 vom 14/2/1969
Auf analogem Wege wird aus BOC-Gly-L-Ala-L-Phe-NHNHg und
H-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NHg.HCl das entsprechende Valin-Derivat
erhalten. Das durch die Abspaltung der Schutzgruppe entstandene Heptapeptidamid-Hydrochlorid wird mit LiOH in Äthanol/Wasser in
die freie Base H-Gly-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-N^
überführt, Schmelzpunkt 225 - 229°C, /αζ « -52,2° (c-1,
Trifluoressigsäure). Das für diese Synthese erforderliche Tetrapeptidamid BOC-L-VaI-Gly-L-Leu-L-Met-NH« ist auch aus
BOC-L-VaI-GIy-NHNH2 und H-L-Leu-L-Met-NHg zugänglich.
Claims (6)
1. Verfahren gemäß Hauptpatentanmeldung P 15 18 340.1
(altes Aktenzeichen ι Sch J52 860 IVb/12 qu) zur Herstellung neuer Peptide der allgemeinen Formel
Glycyl-L-alanyl-L-phehylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid, in der L-a-Aminoacyl für
den L-Leucyl-, L-Isoleucyl- oder L-Valylrest steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden Glycin, L-Alanin, L-Phenylalanin, L-Leucin bzw. L-Isoleucin bzw. L-Valin, Glycin, L-Leucin und L-Methloninamid· in dieser Reihenfolge kondensiert, vorzugsweise
indem man reaktionsfähige Derivate der genannten Aminosäuren, in denen die nicht an der Reaktion beteiligten
funktionellen Gruppen zweckmäßig während der Reaktion- geschützt sind, miteinander umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man*reaktionsfähige Derivabe der genannten Aminosäuren
zunächst zu kleineren Pepbidelriheiten kondensiert, welche
: dann ihrerseits zu den erfindiingiigemäOen Heptapeptiden
umgesetzt werden.
3» Verbindungen der allgemeinen Formel G&ycyl-L-alanyl-L-phenyl
-alanyl-L-a-äin.Lnoacyl-^lyoyl-I.i
ninamid^ in der L-n^ ■,mhmujyl für d«n '
leui'7'L- odar L-Va.lv It» a st ϊ\;<-/α\.*
ORIGINAL
.0 0 o a j η ι,: 2 ·.;';
P. 697 vom 14/2/1969
4. Glycyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-leiicyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid.
5. Glycyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-Isoleueyl-glycyl
L-leucyl-L-metMoninamid*
6. Glycyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-valyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid.
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