DE1518344B2 - Eledoisinwirksame peptide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Eledoisinwirksame peptide und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Aus dem französischen Patent 1 329 840 ist bekannt, daß das Heptapeptid
L-Asparagyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-isoleucylglycyl-L-leucyl-L-methioninamid
dessen freie Carboxylgruppe am Asparagylrest auch durch Amidbildung abgewandelt sein, kann, eine starke, insbesondere erweiternde Wirkung auf das Blutgefäßsystem besitzt.
In der Hauptanmeldung 1 518 340 wird die Synthese von Peptiden der allgemeinen Formel
R-L-Alanyl-L-phenylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid
beschrieben, in der R für ein Wasserstoffatom, den L-Asparaginyl- oder L-Glutaminyl- und a-Aminoacyl für den Isoleucyl- oder Valylrest steht, während das Zusatzpatent (deutsche Offenlegungsschrift 1 518 342) lehrt, daß R auch den Glycylrest bedeuten kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel zeigen eine dem Eledoisin, einem vor allem blutdrucksenkenden Undekapeptid, vergleichbare biologische Aktivität.
Wie in Weiterentwicklung der obenerwähnten Erfindungen nun gefunden wurde, besitzen nicht nur die in den älteren Anmeldungen beschriebenen Heptapeptide eine eledoisinartige Wirkung; diese Wirkung findet sich vielmehr überraschenderweise bei allen Heptapeptiden, bei denen in 1-Position eine natürliche L-a-Aminosäure steht, bei denen R also statt der in den obengenannten deutschen Patenten angegebenen Aminosäureresten beispielsweise auch den Rest des Alanins, Valins, Leucins, Isoleucine, Serins, Threonine, Cysteins, Methinins, Phenylalanine, Tyrosins, Prolins, Oxyprolins, Lysins, Histidins, Arginins, Ornithins, Norleucins, Norvalins, der a-Aminobuttersäure, α,γ-Diaminobuttersäure, Pyroglutaminsäure, der N-Methylaminosäuren, wie Sarkosin, N-Methylvalin und N-Methylleucin, oder des Tryptophans bedeutet.
Die Heptapeptide der vorliegenden Erfindung sind Analoga einer Eledoisinteilsequenz mit den Aminosäuren 5 bis 11 des Eledoisins. Der Austausch des 8ständigen Isoleucine gegen Valin oder Leucin ist in eeinem Einfluß auf die Wirkeamkeit der Verbindungen unabhängig von dem Auetauech in anderen Positionen dee Moleküls, d. h., beim Ersatz des Isoleucine durch Valin oder Leucin in beliebig herauegegriffenen Heptapeptiden der Erfindung findet man ein praktisch konstantes Verhältnis der Wirkungen. Und zwar zeigt es sich, daß dieses Verhältnis bei den jeweiligen drei Analoga mit Isoleucin, Valin und Leucin etwa 10:10:1 beträgt.
Die Möglichkeit, ohne erhebliche Änderung der Wirksamkeit in die 1-Position der erfindungsgemäßen Heptapeptide eine beliebige L-a-Aminosäure einzubauen, bietet beträchtliche, vor allem präparative Vorteile. So ist es z. B. möglich, durch die Verwendung einfach gebauter Aminosäuren, wie Alanin, Leucin oder Valin, die Synthese günstiger zu geetalten, unter anderem dadurch, daß Nebenreaktionen, wie sie etwa bei der Verwendung von Aeparagin und Asparaginsäure eintreten, vermieden werden.
Vorteilhaft sind auch solche Aminosäuren, welche die Waeeerlöelichkeit dee Endproduktes erhöhen, z. B. Lyein, Histidin, Arginin, Threonin, Serin oder Tyrosin. Die höhere Löslichkeit erleichtert nämlich sowohl die Synthese selbst als auch die Reinigung des Endproduktes. Ferner bedeutet die größere Wasserlöslichkeit einen therapeutischen Vorteil, da sie ee möglich macht, höhere Doeen in relativ kleinen Flüseigkeitsmengen zu applizieren. Diee ist z. B. eine Voraussetzung für eine subkutane Verabreichung.
Die Grenzdoeie, bei der die erfindungsgemäßen Peptide noch gerade wirkeam sind, beträgt nämlich bei subkutaner Applikation etwa das Taueendfache der intravenösen Grehzdosis. (Zum Vergleich: Beim Eledoisin ist nach V. Ersparmer und A. G1 a e s s e r, Brit. J. of Pharmacol, and Chemotherapy, 20, 516 [1963], am Hund die Grenzdosis intravenös 0,2 bis 5 ng/kg, subkutan 1 bie 2 y/kg.) Zur Auflöeung einer therapeutiech ausreichenden Menge, beispielsweise des L-Lysyl-L-alanyl-L-phenylalanyl - L - valyl - glycyl- L - leucyl -L- methloninamids, genügen 0,2 bis 0,5 cm3 Wasser pro kg Kaninchen, während z. B. zur Lösung einer entsprechenden Menge L-Asparagyl- bzw. L-Asparaginyl-L-leucyl-L-alanyl-L - phenyl - alanyl - L - ieoleucyl - glycyl - L - methioninamid oder L-Glycyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-valylglycyl-L-leucyl-L-methioninamid etwa 5 cm3 Wasser
ι ο ι υ u tt
nötig sind. Lösungen der letztgenannten Verbindungen kommen daher für die subkutane Applikation nicht in Betracht. Der besondere Vorteil der subkutanen Applikation liegt darin, daß die Dauer der Blutdrucksenkung etwa verzehnfacht wird.
Die folgende Tabelle bietet eine Übersicht über die Blutdrucksenkung bei Kaninchen nach Verabreichung verschiedener Dosen einiger der neuen Verbindungen. Zum Vergleich sind die entsprechend beim Eledoisin erhaltenen Werte angegeben. Die Kaninchen waren durch subkutan appliziertes Urethan (1,2 g/kg) anästhetisiert.
Senkung des Blutdrucks am mit Urethan narkotisierten Kaninchen (Dosis pro kg/Tier)
1 mg 5 mg 10 mg 50 mg 100 mg 500 mg Relative
Peptid (aus L-Aminosäuren) Aktivität
(bczosen auf
21 23 31 41 44 — Eledoisin = 100)
1. H-Leu-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 16 26 32 40 44 — 130
2. H-His-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 15 25 30 35 40 — 100
3. H-Pro-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 21 26 32 36 "42' 50 90
4. H-Phe-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 13 23 28 35 39 50 120
5. H-Tyr-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 20 23 34 41 43 — 80
6. H-Lys-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 15 24 31 40 44 60 110
7. H-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 27 31 38 .45 49 55 110
8. H-Om-AIa-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 20 27 34 43 47 — 300
9. H-Ser-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH;, ' 15 19 26 34 43 58 200
10. H-Sar-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 ■— 20 28 30 38 48 90
11. H-Sar-Ala-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 70
Die relative Aktivität, bezogen auf Eledoisin = 100, wurde aus der graphischen Darstellung:
Senkung in % = / (log Dosis) ermittelt und ist über den Bereich von 10 bis 45% Senkung gemittelt.
Die Synthese der neuen Verbindungen kann nach den üblichen Methoden der Peptidsynthese erfolgen, vorzugsweise nach, der Methode der gemischten Anhydride, der Azid- oder Carbodiimid-Methode oder über aktivierte Ester (vgl. Monographie Greenstein und W i η i t z, »Chemistry of the Amido Acids«, Wiley and Sons, New York, London).
45 Die Aminosäuresequenz wird vorteilhaft aus kleineren Teilstücken aufgebaut. Die an der Reaktion nicht beteiligten funktionellen Gruppen werden gegebenenfalls intermediär durch eine der üblichen Schutzgruppen blockiert (vgl. Syntheseschemata I und Π)·
Schema I
BOC-Ala—Phe—NHNH2 H—Val—Gly—Leu—Met—NH2
BOC
BOC-LyS-OPhNO2
BOC-Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2
H—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2
BOC- Lys—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2 H—Lys—Ala—Phe—Val—Gly—Leu—Met—NH2
Schema II
BOC-Ser—NHNH7
Η—Ala—Phe—OMe
BOC-Ser—Ala—Phe—OMe
BOC—Ser—Ala—Phe—NHNH7 H—lieu—Gly—Leu—Met—NH2
BOC—Ser—Ala—Phe—lieu—Gly—Leu—Met—NH2 H—Ser—Ala—Phe—lieu—Gly—Leu—Met—NH2
Beispiel 1
a) BOC-L-VaI-GIy-NHNH2
30,2 g BOC-L-VaI-GIy-OEt (in üblicher Weise nach der Anhydridmethode erhalten, Schmelzpunkt 93 bis 95° C, aus Essigester/Petroläther,.[α] 0 = -34,2° [c = 1, Eisessig]) werden mit 20 ecm Hydrazinhydrat in 300 ecm Methanol in das Hydrazid übergeführt. Ausbeute 28,8 g, Schmelzpunkt 62 bis 69° C, [a]D = -17,9°(c = 1, Eisessig).
b) H-L-Leu-L-Met-NH2 · HCl · MeOH
20
3°
37,6 g BOC-L-Leu-L-Met-OMe (nach der Anhydridmethode erhalten, Schmelzpunkt 100 bis 102° C aus Petroläther, [a]D = -35,5° [c = 1, Äthanol]) werden mit ammoniakgesättigtem Methanol amidiert. Ausbeute 36,0 g, Schmelzpunkt 157 bis 158° C, [a]0 = —33,6° (c = 1, Dimethylformamid). Anschließend wird die BOC-Schutzgruppe mit Chlorwasserstoff in Eisessig abgespalten. Ausbeute 28,6 g; Schmelzpunkt 193 bis 194°C aus Methanol/Äther. [a]D = -9,5° (c = 1, Wasser).
c) BOC-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
28,8 g BOC-L-VaI-GIy-NHNH2 werden bei -20° C in 130 ecm einer l,5n-Lösung von Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran mit 12 ecm tertiärem Butylnitrit in das Azid übergeführt, das Azid in Essigester aufgenommen, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und anschließend mit einem Gemisch von 38,1 g H-L-Leu-L-Met-NH2 ■ HCl · MeOH und 17 ecm Triäthylamin in Dimethylformamid umgesetzt. Nach der Aufarbeitung wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 32,5 g, Schmelzpunkt 210°C (Zersetzung); [a]0 = -35,4° (c = 1, Eisessig).
d) B OC-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NHj
Aus der B OC-Verbindung (Beispiel c) wird die Schutzgruppe in üblicher Weise mit Chlorwasserstoff in Eisessig abgespalten. 11,5 g der so erhaltenen Verbindung werden mit dem aus 7,0 g BOC-L-Ala-L-Phe-NHNH2 (aus dem Methylester durch Reaktionen mit Hydrazinhydrat, Schmelzpunkt 162 bis 163° C; [a]D = —22,6° [c = 1, Eisessig]) wie im Beispiele) erhaltenem Azid umgesetzt. Ausbeute 11,2 g; Schmelzpunkt 250°C (Zersetzung); [a]D = -34,7° (c = 1, Eisessig).
e) BOC-L-LyS-(BOC)-L-AIa-L-PhC-L-VaI-GIy-L-Leu-L-Met-NH2
Aus der nach Beispiel d) erhaltenen Verbindung wird mit Trifluoressigsäure die BOC-Gruppe abgespalten und das Reaktionsprodukt durch Lösen in Äthanol, Zugabe der äquivalenten Menge LiOH und Ausfällen mit Wasser in das freie Amin übergeführt. Von diesem werden 6,3 g in Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von 4,7 g Di-BOC-L-Lysinp-nitrophenylester in Essigester 3 Tage bei 40° C gehalten. Das ausfallende Reaktionsprodukt wird mit Äther gewaschen. Ausbeute 7,5 g; Schmelzpunkt 237 bis 239° C; [a]0 = -37,3° (c = 0,5, Eisessig).
f) H-L-Lys-L-Ala-L-Phe-L-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
H-L-Lys-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NH2 kann aus der B OC-Verbindung durch Schutzgruppenabspaltung mit Chlorwasserstoff in Eisessig gewonnen werden. Zur Reinigung wird über eine CMC-Säule chromatographiert (Ammonacetat-Gradient, pH 5,5 0,001- bis 0,2molar). Auf analogem Wege wird H-Lys-Ala-Phe-Ileu-Gly-Leu-Met-NH2 erhalten.
Beispiel 3 (vgl. Schema II)
a) BOC-L-Ser-L-Ala-L-Phe-NHNH2
BOC-L-Ser-NHNH2 wird in üblicher Weise mit tertiärem Butylnitrit in das Azid übergeführt und mit H-L-Ala-L-Phe-OMe umgesetzt. Der so erhaltene Tripeptidmethylester wird mit Hydrazinhydrat in das Hydrazid übergeführt.
b) BOC-L-Ser-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Aus BOC-L-Ser-L-Ala-L-Phe-NHNH2 und H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2 in üblicher Weise wie Beispiel 3 a) nach der Azid-Methode erhalten.
c) H-L-Ser-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Aus der BOC-Verbindung durch Schutzgruppenabspaltung mit Trifluoressigsäure und übliche Reinigung.
Beispiel 3
H-L-Leu-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH-,
Das Peptid wird durch Azidkupplung aus BOC-L-Leu-L-Ala-L-Phe-NHNH2 und dem Tetrapeptid H-L-I!eu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2 erhalten. Die Abspaltung
der Schutzgruppe erfolgt mit Trifluoressigsäure. [a]0 = -21,8° (c = 0,11, in 10%iger Essigsäure). Auf analogem Weg wurden erhalten:
H-L-His-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHz
Schmelzpunkt: 215°C [a]0 = -32,8° (c = 0,5, in 19%iger Essigsäure)
H-L-Tyr-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2 [a]0 = -20,3° (c = 0,1, in 10%iger Essigsäure) H-L-Sar-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHj
Schmelzpunkt: 242 bis 244°C [a]D = -45,9° (c = 1, in 10%iger Essigsäure)
H-L-Sar-L-Ala-L-Phe-L-Val-Gly-L-Leu-L-Met-NHa '5
Schmelzpunkt: 248 bis 249°C [a]0 = -43,2° (c = 1, in 10%iger Essigsäure).
Beispiel 4
H-L-Pro-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2
Das Peptid wird nach dem Azidverfahren aus BOC-L-Pro-L-Ala-L-Phe-NHNH2 und dem Tetrapeptid H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2 erhalten. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt mit HCl. [a]D = —57,5° (c = 0,7 in 10%iger Essigsäure).
Beispiel 5
L-Phe-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NHa
Das Peptid wird hergestellt aus BOC-L-Phe-OPhCl3 und dem Hexapeptid H-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mit HCl/Eisessig. Schmelzpunkt: Zersetzung ab 2400C, [a]o = -18,5° (c = 0,7 in Dimethylformamid).
309 521/512

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der allgememen Formel
    R-L-Alanyl-L-phenylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid
    in der R einen beliebigen natürlichen L-a-Aminosäurerest außer dem Glycyl-, L-Asparagyl-, L-Asparaginyl- oder L-Glutaminylrest bedeutet und L-a-Aminoacyl für den L-Isoleucyl- oder L-Valylrest steht.
    I.L-Lysyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid.
    3. L - Lysyl - L - alanyl -L- phenylalanyl - L - valyl-L - glycyl - L - leucyl -L- methioninamid.
    4. L-Seryl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid.
    5. Verfahren gemäß Hauptanmeldung 15 18 340 zur Herstellung neuer Peptide der allgemeinen Formel
    R-L-Alanyl-L-phenylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid
    in der R einen beliebigen natürlichen L-a-Aminosäurerest, ausgenommen den Glycyl-, L-Asparagyl-, L-Asparaginyl- oder L-Glutaminylrest bedeutet und L-a-Aminoacyl für den L-Isoleucyl- oder L-Valylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in dem Heptapeptid der allgemeinen Formel
    L-Asparagyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid
    in der L-a-Aminoacyl die oben angegebene Bedeutung hat, den L-Asparagylrest gegen den Rest einer beliebigen natürlichen L-a-Aminosäure, ausgenommen den Glycyl-, L-Asparaginyl- oder Glutaminylrest, austauscht, wozu man nach an sich bekannten Methoden die betreffende L-a-Aminosäure mit L-Alanin, L-Phenylalanin, L-Isoleucin bzw. L-Valin, Glycin, L-Leucin und L-Methioninamid in dieser Reihenfolge kondensiert.
    45
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