DE1518342C3 - Eledoisinwirksame Heptapeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Eledoisinwirksame Heptapeptide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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Description
mit Äther gefällt und aus Methanol-Äther umkristallisiert.
Ausbeute 45,9 g (80% der Theorie), Schmelzpunkt 154 bis 156° C [oc]D = -58,5° (c = l.Eisessig).
b) BOC - GIy - L - AIa - L - Phe - OMe
17,5 g BOC-GIy-OH werden bei -150C in
150 ml Dimethylformamid mit 14,0 ml Triethylamin und 10,0 ml Chlorameisenäthylester in das gemischte
Anhydrid überführt und mit einer Lösung von 31,5 g H-L-Ala-L-Phe-OMe-HCl und 15,4ml Triäthylamin
in 150 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 31,5 g (77%
der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt 106 bis 1080C, [<x]D = —24,6°
(c = 1, Methanol).
c) BOC - GIy - L - AIa - L - Phe - NHNH2
Die Verbindung wird aus dem Methylester durch Umsetzung mit der 4fachen Menge Hydrazinhydrat in
Methanol erhalten, Ausbeute 89% der Theorie, Schmelzpunkt 177 bis 183° C [a]D = -21,T (c = 1,
Eisessig).
Met-NH2
d) BOC - L - Heu - GIy - L - Leu - L
Aus 11,6- g BOC - L - Heu - OH und 21,3 g H - GIy - L - Leu - L - Met - NH? · HCl werden nach
der Anhydrid-Methode (Chlorameisensäureäthylester, Triäthylamin in Dimethylformamid bei —15°C)
22,0 g (84% der Theorie) an BOC - L-Heu - GIy-L
- Leu - L - Met - NH2 erhalten. Schmelzpunkt 207 bis 2090C, [<x]d = -33,2° (c = 1, Eisessig).
e) H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH2-HCl
21,2 g der erhaltenen BOC-Verbindung werden in 150 ml Eisessig gelöst. Die Schutzgruppe wird durch
^stühdiges Einleiten von Chlorwasserstoff abgespalten.
Nach dem Fällen mit Äther wird aus Methanol-Äther umkristallisiert. Ausbeute 14,0 g (75 % der
Theorie) an H-L- Heu - GIy - L - Leu - L - Met NH2HCl,
Schmelzpunkt 160 bis 2000C (Zersetzung), [a]D = -27,1° (c = 1, Methanol).
f) BOC - GIy - L - AIa - L - Phe - L - Heu - GIy L
- Leu - L - Met - NH2
1,22 g BOC-GIy-L-Ala-L-Phe-NHNH2
werden bei -2O0C in 3,6 ml einer 2,2 η-Lösung von
Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,37 ml tert.-Butylnitritindas Azid überführt. Nach
dem Versetzen mit 40 ml kaltem Essigester wird mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen und
über Na2SO4 getrocknet. Diese Azidlösung wird mit
einem Gemisch von 1,4 g H-L- Heu - GIy -L-Leu - L - Met -NH2- HCl und 0,42 ml Triäthylamin
in 15 ml Dimethylformamid umgesetzt.
Nach dem Einengen wird mit 10%iger Citronensäurelösung, Wasser, NaHCO3-Lösung und Wasser
gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,16 g (89 % der Theorie) an BOC - GIy - L - AIa - L - Phe - L -Heu Gly-L-Leu-L-Met-MHa,
Schmelzpunkt 252 bis 255°C [oc]d = -27,0° (c = 1, Dimethylformamid).
g) H - GIy - L - AIa - L - Phe - L - Heu - GIy - L
- Leu - L - Met - NH2HCl · 1,5 H2O
Aus 2,0 g der BOC-Verbindung werden durch Schutzgruppenabspaltung mit Chlorwasserstoff in
Eisessig in der wie oben beschriebenen Weise 1,6 g (88% der Theorie) an H - GIy-L-AIa-L - Phe
- L - Heu - GIy - L - Leu - L - Met - NH2HCl -1,5 H2O
erhalten. Schmelzpunkt 240 bis 2600C, [oc]D = —45,8°
(c = 1, Eisessig).
■ Auf analogem Wege wird aus BOC - GIy - L - AIa
- L - Phe - NHNH2 und H - L - VaI - GIy - L - Leu
- L - Met - NH2 · HCl das entsprechende Valin-Derivat
erhalten. Das durch ,die Abspaltung der Schutzgruppe entstandene Heptapeptidamid-Hydrochlorid
wird mit LiOH in Äthanol-Wasser in die freie Base H - GIy - L - AIa - L - Phe - L - VaI - GIy - L - Leu
- L - Met - NH2 übergeführt, Schmelzpunkt 225 bis
229° C, [<x]d = — 52,2° (c = 1, Trifluoressigsäure): Das
für diese Synthese erforderliche Tetrapeptidamid BOC - L - VaI - GIy - L - Leu - L - Met - NH2 ist
auch aus BOC - L - VaI - GIy - NHNH2 und H-L
- Leu - L - Met - NH2 zugänglich.
Claims (2)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel GIycyl-L-alanyl-L-phenyl-alanyl-L-a-aminoacyl-glycyl-L-leucyl-L-methioninamid,
in der L-«-Aminoacyl für den L-Leucyl-, L-Isoleucyl- oder L-Valylrest
steht.
2. Verfahren gemäß Patent 1518 340 zur
Herstellung von Peptiden der allgemeinen Formel Glycyl-L-alanyl-L-pheiiylalanyl-L-ix-aminoacylglycyl-L-leucyl-L-methioninamid,
in derL-a-Aminoacyl für denL-Leucyl-j L-Isoleucyl- oderL-Valylrest
steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Glycin, L-Alanin, L-Phenylalanin,
L-Leucin bzw. L-Isoleucin bzw. L-Valin, Glycin,
L-Leucin und L-Methioninamid in dieser Reihenfolge kondensiert.
bezogen auf
Bradykinin I Eledoisin
1
97o
8 7o
.13%
19% "
18%
27%
28%
30%
42%
20 %
38%
40%
22%
50%
10 bis 20
II
III
Eledoisin
32%
77o
33%
Die in der letzten Doppelspalte der Tabelle aufgeführten relativen Wirksamkeiten sind gegeben durch
den Quotienten aus gleich stark wirkenden Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen und des Bradykinins
bzw. Eledoisins.
Die Erfindung der neuen Heptapeptide bedeutet vor
allem einen Fortschritt auf synthetischem Gebiet.
Die Problematik der Synthese asparagin- oder asparaginsäurehaltiger Peptide (geringe Ausbeuten,
Möglichkeiten von Nebenreaktionen durch Dehydratisierung oder Succinimid-Bildung und aufwendige
.Synthesen der erforderlichen Ausgangsderivate) ist in der Literatur oft diskutiert worden (vgl. z. B.
Battersby und R ob in son J. Chem. Soc. 1955,
S. 259; John und Young J. Chem. Soc. 1954, S. 2870; Katsoyannis et al J. American Chem.
Soc. 80, S. 2558 [1958], ferner die Übersichten Rudinger Coll. Czech. Chem. Comm. 24, S. 95
[1959] und die Monographie von Greenstein und W i η i t ζ »Chemistry of the Amino Acids« Wiley
u. Sons, New York, London). Es bedeutet daher einen erheblichen Vorteil, Asparaginsäure, Asparagin und
auch Glutamin, für das Ähnliches gilt, durch das einfachere und präparativ günstigere Glycin zu ersetzen.
Die Synthese der neuen Verbindungen kann nach den üblichen Methoden der Peptidkupplung, wie sie
beispielsweise in der oben bereits erwähnten Monographie von Greenstein und W i η i t ζ beschrieben
sind, vorzugsweise nach der Anhydrid-, der Acid-, der Carbodiimid- oder der Aktivierte-Ester-Methode,.
erfolgen. Dabei wird die Aminosäuresequenz vorteilhaft aus kleineren Peptideinheiten aufgebaut; gegebenenfalls
werden die an der Kondensation nicht beteiligten funktionellen Gruppen intermediär durch z. B.
reduktiv oder hydrolytisch leicht abspaltbare Reste geschützt. . Im Beispiel werden folgende Abkürzungen verwendet:
H-L-AIa-OH
H -L -Phe- OH
H-L-VaIrQH.
H-GIy-OH
H - L - Leu - OH
H - L - Met - OH
H-L-Heu-OH
Cbo
BOC
Me
= L-Alanin
= L-Phenylalanin
= L-Valin
= Glycin
= L-Leucin
= L-Methionin
= L-Isoleucin
: Carbobenzoxy
= Carbo-t-butoxy
= Methyl
= L-Phenylalanin
= L-Valin
= Glycin
= L-Leucin
= L-Methionin
= L-Isoleucin
: Carbobenzoxy
= Carbo-t-butoxy
= Methyl
Beispiel
a) H - L - AIa - L - Phe - OMe · HCl
a) H - L - AIa - L - Phe - OMe · HCl
69,5 g BOC-L-Ala-L-Phe-OMe werden in
100 mi Eisessig gelöst; es wird 30 Minuten Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach weiteren 30 Minuten wird
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