DE1518342B2

DE1518342B2 - Eledoisinwirksame heptapeptide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1518342B2
Application number: DE19631518342
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr.; Schmiechen Ralph Dr.; Schröder Eberhard Dr.; 1000 Berlin Lübke
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1963-03-01
Filing date: 1963-10-31
Publication date: 1973-08-09
Also published as: CH488662A; NL142150B; DE1518344B2; DE1518342A1; NL6401975A; DE1518344C3; DE1518342C3; BE644609A; US3415803A; DE1518344A1; DE1518340A1; GB1054191A

Description

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mit Äther gefällt und aus Methanol-Äther umkristalli- ^. gQC - GIv - L - AIa - L - Phe - L - Heu - GIv -

Ausbeute 45,9 g (80 % der Theorie), Schmelzpunkt L - Leu - L - Met - NH₂

154 bis 156° C [«]_D = -58,5° (c = l,Eisessig). 1,22 g BOC - GIy - L - AIa - L - Phe - NHNH₂

u\ T>r>r< /-μ τ αϊ τ du γμ\/γ 5 werden bei —20°C in 3,6 ml einer 2,2η-Lösung von

b) BUC - (aly - L - AIa - L - Fne - UMe Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran suspendiert und 17,5 g BOC-GIy-OH werden bei —15°C in mit 0,37 ml tert-Butylnitrit in das Azid überführt. Nach

150 ml Dimethylformamid mit 14,0 ml Triäthylamin dem Versetzen mit 40 ml kaltem Essigester wird mit

und 10,0 ml Chlorameisenäthylester in das gemischte einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen und

Anhydrid überführt und mit einer Lösung von 31,5 g io über Na₂SO₄ getrocknet. Diese Azidlösung wird mit

H - L - AIa - L - Phe - OMe · HCl und 15,4 ml Tri- einem Gemisch von 1,4 g H-L-Ileu-GIy-L-

äthylamin in 150 ml Dimethylformamid umgesetzt. Leu - L - Met - NH₂ · HCl und 0,42 ml Triäthylamin

Nach der üblichen Aufarbeitung werden 31,5 g (77% iⁿ 15 ml Dimethylformamid umgesetzt,

der Theorie) erhalten. Nach dem Einengen wird mit 10%iger Citronen-

Schmelzpunkt 106 bis 108⁰C, [<x]z> = —24,6° 15 säurelösung, Wasser, NaHCO₃-Lösung und Wasser

(c = 1, Methanol). gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,16 g (89% der

. _n„„ ^, _{A T TXTT} Theorie)anBOC-Gly-L-Ala-L-Phe-L-Ileu-

c) BOC - GIy - L - AIa - L - Phe - NHNH₂ GIy - L - Leu - L - Met - MH₂, Schmelzpunkt 252 Die Verbindung wird aus dem Methylester durch bis255⁰C[ab = — 27,0°(c = !,Dimethylformamid).

Umsetzung mit der 4fachen Menge Hydrazinhydrat in 2° . _{T T} m, τ π r-i τ

Methanol erhalten, Ausbeute 89% der Theorie, f τ »* mnri ifnn

Schmelzpunkt 177 bis 183° C [oc]_D = -27,7° (c = 1, - Leu - L - Met - JNH₂HCl · 1,5 H₂O

Eisessig). . Aus 2,0 g der BOC-Verbindung werden durch

,. _.„„ _{T T}, _,, _{T T T} -_TTJ Schutzgruppenabspaltung mit Chlorwasserstoff in

d) BOC-L-IIeU-GIy-L-LeU-L-MeI-NH_{2 a5 Eisessig in der wie oben beschr}i_ebenen Weise 1,6g

Aus 11,6 g BOC - L - Heu - OH und 21,3 g (88 % der Theorie) an H - GIy - L - AIa - L - Phe

H - GIy - L - Leu - L - Met - NH₂ · HCl werden nach - L - Heu - GIy - L - Leu - L - Met - NH₈HCl -1,5 H₂O

der Anhydrid-Methode (Chlorameisensäureäthylester, erhalten. Schmelzpunkt 240 bis 260⁰C, [<x]d = —45,8°

Triäthylamin in Dimethylformamid bei —15° C) (c = 1, Eisessig).

22,0 g (84 % der Theorie) an BOC - L - Heu - GIy -3ο' Auf analogem Wege wird aus BOC - GIy - L - AIa

L - Leu - L - Met - NH₂ erhalten. Schmelzpunkt 207 - L - Phe - NHNH₂ und H - L - VaI - GIy - L - Leu

bis 209⁰C, [<x]d = —33,2° (c = 1, Eisessig). - L - Met - NH₂ · HCl das entsprechende Valin-Deri-

. _{TT T T1} ^_{1 T T} τ ,, ..TT,· _tto, vat erhalten. Das durch die Abspaltung der Schutz-

e) H-L-Ileu-Gly-L-Leu-L-Met-NH₂-HCl ^₆ entstandene.. Heptapeptidamid-Hydrochlorid

21,2 g der erhaltenen BOC-Verbindung werden in 35 wird mit LiOH in Äthanol-Wasser in die freie Base

150 ml Eisessig gelöst. Die Schutzgruppe wird durch H - GIy - L - AIa - L - Phe - L - VaI - GIy - L - Leu

VäStündiges Einleiten von Chlorwasserstoff abgespal- - L - Met - NH₂ übergeführt, Schmelzpunkt 225 bis

ten. Nach dem Fällen mit Äther wird aus Methanol- 229° C, [oc]_D = — 52,2° (c = 1, Trifluoressigsäure). Das

Äther umkristallisiert. Ausbeute 14,0 g (75% der für diese Synthese erforderliche Tetrapeptidamid

Theorie) an H-L- Heu - GIy - L - Leu - L - Met - 40 BOC - L - VaI - GIy - L - Leu - L - Met - NH₂ ist

NH₂HCl, Schmelzpunkt 160 bis 200⁰C (Zersetzung), auch aus BOC-L-VaI-GIy-NHNH₂ und H-L

= —27,1° (c = 1, Methanol). - Leu - L - Met - NH₂ zugänglich.

Claims

der R für den L-Asparaginyl- oder Glutaminyl- und a-Aminoacyl für den Leucyl-, Isoleucyl- oder Valylrest steht, beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß Heptapeptide der obigen allgemeinen Formel, in der R den Glycylrest bedeutet, überraschenderweise mehr als zehnmal so stark blutdrucksenkend wirken wie Bradykinin und mindestens ebenso stark wie Eledoisin. Die neuen Heptapeptide zeigen damit die gleiche oder eine bessere Wirksamkeit

ίο als die Heptapeptide des Hauptpatents, die statt des strukturell einfacheren Glycins in Position 1 Asparagin oder Glutamin enthalten. Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die Blutdrucksenkung beim Kaninchen nach Verabreichung verschiedener Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen: