AT270885B - Verfahren zur Herstellung von 17α-Halogenäthinyl-östra-4,9(10)-dien-3-onen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von   17&alpha;-Halogenäthinyl-östra-4,9(10)-dien-3-onen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   17&alpha;-Halogenäthinyl-östra-4,9(10)-dien-     - 3-onen.    



   Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden : 
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 worin X Chlor oder Brom darstellt. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind progestative Mittel und sind wertvoll zur Behandlung verschiedener Störungen, welche eine progestative Hormontherapie erfordern. Sie können allein verabreichtwerden, werden jedoch meistens zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verwendet, dessen Wahl von den Eigenschaften der Wirksubstanz und der üblichen pharmazeutischen Praxis abhängt. 



   Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, 
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      9 (10)-dien, 3, 17-dionBeim erfindungsgemässen Verfahren   kann als Schutzgruppen einführende Mittel flüssiges Ammoniak bei einer Temperatur   zwischen -30 und -700C   eingesetzt werden. Man kann aber auch als Schutzgruppen einführendes Mittel ein gegenüber Ketonen reaktives Reagens verwenden, damit ein in Stellung 3 geschütztes Derivat bilden, und die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernen. So kann man z. B. das   Östra-4, 9 (10)-dien-3, 17-dion   in ein Ketal, insbesondere cyclisches Ketal, beispielsweise ein niederes Alkylendioxyketal, vorzugsweise Äthylendioxyketal, überführen. Alternativ kann man, insbesondere unter Verwendung eines Ameisensäurealkylesters,   z.   B.

   Ameisensäureäthylester, einen Enoläther, insbesondere einen niederen Enoläther, wie beispielsweise das   Methoxy- oder Äthoxyderivat,   bilden. Ein noch anderes brauchbares Derivat ist das nachfolgend gezeigte Pyrrolidinderivat. Diese Gruppen werden 

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Die Reaktionsfolgen zeigen die Umsetzung zwischen Bromäthinylmagnesiumbromid und Östra-4,   9     (10)-     - dien-3, 17-dion-3-on   unter Bildung des entsprechenden   3-Qxoderivats   von   17 (x-Bromäthinyl-17ss- y-   droxyöstra-4,9(10)-dien-3-on, aus welchem die gewünschte Verbindung leicht durch Hydrolyse erhalten wird. 



   Gemäss der Arbeitsweise der Erfindung, bei welcher die Steroidreaktionskomponente an der   3-Stel-   lung durch Arbeiten mit flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur   zwischen -SO und -700C geschützt   wird, wird   Östra-4, 9 (10)-dien-3, 17-dion-3-on   mit einem Alkali-oder Erdalkalichlor-oder-bromace- tylid in flüssigem Ammoniak umgesetzt. Die nicht-Steroidreaktionskomponente wird vorzugsweise im Überschuss verwendet, um die möglichst vollständige Verwertung des teureren Steroids zu gewährleisten. 



   Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, da selbst bei tiefen Temperaturen von   etwa -70   bis   etwa -40Oc   sich das Produkt fast sofort nach Mischen der Reaktionskomponenten bildet. 



   Die von Lithiumchloracetylid verschiedenen Metallhalogenacetylide werden vorzugsweise in flüs- sigem Ammoniak hergestellt. Dies kann durch Auflösen des Metalls in dem flüssigen Ammoniak, das eine Spur eines anorganischen   Ferrisalzes, wie beispielsweise   Ferrinitrat, enthalten kann, und anschlie- ssende Zugabe einer Lösung eines   1, 2-Dihalogenäthylens,   vorzugsweise in der cis-Form, in einem für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, das frei von   aktiven Wasserstoffatomen ist, durchgeführt   werden. Die bevorzugten Lösungsmittel sind niedere Äther, wie beispielsweise Diäthyläther oder Di-n- butyläther. 



   Falls ein Grignardreagens bei der Durchführung der Erfindung verwendet werden soll, kann das gewählte Steroidderivat mit dem Halogenäthinylmagnesiumhalogenid in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, geeigneterweise einem Ätherlösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyl- oder Di-n-butyläther oder Tetrahydrofuran, umgesetzt werden. Vorzugsweisewird die Reaktion bei tiefer Temperatur, beispielsweise etwa 0 bis etwa   10 C,   gezündet. Man lässt dann das Gemisch auf etwa 20 bis etwa   30 C,   vorzugsweise unter Rühren, kommen und beendet die Reaktion durch etwa 5-bis etwa 30stündiges Stehenlassen. 



   Die Entfernung der Schutzgruppen kann beim Arbeiten mit flüssigem Ammoniak einfach dadurch bewirkt werden, dass man das Gemisch auf Zimmertemperatur kommen und das Ammoniak verdampfen lässt. Andere Schutzgruppen an der 3-Stellung entfernt man vorzugsweise durch saure Hydrolyse. Es können anorganische oder organische Säuren verwendet werden, und das Lösungsmittel kann wässerig oder nicht wässerig sein. Chlorwasserstoffsäure in einem wässerigen Alkanol, wie beispielsweise Methanol, ist zweckmässig, ebenso wie aromatische Sulfonsäuren in wasserfreien Ketonen zweckmässig sind. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



     Beispiel l :   Ein Gemisch von 2,5 g   cis-l, 2-Dichloräthylen   in 5 ml abs. Äther wird bei etwa - 60 C innerhalb 15 min zu 25 ml flüssigem Ammoniak gegeben, das eine Spur Ferrinitrat und 11, 6 g gelöstes   Natrium enthält.   Unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen-60 und-70 C werden insgesamt 6,   5g Östra-4, 9 (10)-dien-3, 17-dion   in 30 ml Äther zugegeben. Dann lässt man das Gemisch auf Zimmertemperatur kommen und hält es so für etwa 16 h, während das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und filtriert. und das Filtrat wird mit Benzol extrahiert. Der Bezolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

   Das gewünschte Produkt,   17 < x-Chloräthinyl-17ss-hydroxyöstra-4, 9 (10)-dien-3-on,   wird isoliert und chromatographisch an mit   Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung   von Äther-Petrolätherlösungsmitteln gereinigt. 



   Das gleiche Produkt erhält man nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung einer äquivalenten Menge Kalium oder Calcium an Stelle des Natriums. 



     17cx-Bromäthinyl-17ss-hydroxyöstra-4, 9 (10)-dien-3-on   wird in entsprechenderweise nach den obigen Arbeitsweisen unter Verwendung von cis- oder trans-1,2-Dibromäthylen hergestellt. 



   Beispiel 2 :
A) Einführung der Schutzgruppe.   a)   Zu einer Lösung von 1 g Östra-4,9(10)-dien-3,17-dion in 75 ml Benzol werden 7,5 ml Äthylenglykol zusammen mit 50 mg   p-Toluolsulfonsäure   zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 20 h mit einem Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und wässerige Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. was 3-Äthylendioxyöstra-5(10), 9(11)-dien-17-on ergibt. 
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 der   Dioxolanreaktionskomponente. wird   langsam durch eine kleine Claisen-Vigreux-Kolonne bei Atmosphärendruck für 5h abdestilliert.

   Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Benzol verdünnt, nacheinander mit   5 ! igem, wässerigemNatriumbicarbonat   und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Die Kristallisation ergibt   3"Äthylendioxyöstra-5 (10), 9 (11)-dien-17-on.   c) Insgesamt 3 ml Pyrrolidin werden zu einer Lösung von 2, 7 g   Östra-4, 9 (10)-dien-3, 17-dion   in 30 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff für 1 h zum   Rückfluss   erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum unter praktischem Ausschluss von Feuchtigkeit eingeengt.

   Das Produkt kristallisiert beim   Kühlen.   und wird umkristallisiert, was praktisch reines   3- (N-Pyrrolidyl)-östra-3, 5 (10), 9 (11)-   - trien-17-on ergibt. d)   Zu einer Lösung von 100 mg Östra-4, 9 (10)-dien-3, 17-dion in 3 ml Dioxan werden 2 ml Qrtho-   ameisensäureäthylester und 10 mg   2. 4-Dinitrobenzolsuffonsäure   zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur für 3 h gerührt und 1 ml Pyridin wird zugegeben, wonach tropfenweise 5 ml Wasser zugefügt werden. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit wässerigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen.

   Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was   3-Äthoxyöstra-3, 5 (10), 9 (ll)-trien-17-on   ergibt. 



   B) Umsetzung mit Metallhalogenacetylid. 



   Insgesamt 4, 2 g   3-Äthoxyijstra-3, 5 (10), 9 (11)-trien-17-on   in 14 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von überschüssigem Chloräthinylmagnesiumbromid in kaltem Tetrahydrofuran zugegeben. 



  Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur kommen gelassen und 16 h gerührt. Der erhaltene Komplex wird mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Dann wird das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im   Vakuum eingeengt. DasKonzentratwird   in Silicagel chromatographiert und mit Äther/Petroläther-Gemischen eluiert, was   3-Äthoxy-17&alpha;-chloräthinylöstra-3,5(10),9(11)-trien-17ss-ol   ergibt. 



   Analog dieser Arbeitsweise erhält man : 
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 gen einsetzt. Zur Herstellung der Bromäthinylverbindungen wird an Stelle der   Chlorätliinylmagnesium-   verbindung die entsprechende Bromäthinylverbindung eingesetzt. 



   C) Entfernung der Schutzgruppe. 
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 wird. 



   Die Verbindung   17&alpha;-Bromäthinyl-17ss-hydroxyästra-4,9(10)-dien-3-on   wird ähnlich aus der entsprechenden Bromäthinylverbindung hergestellt. b) Insgesamt   1 g 3-Äthylendioxy-17&alpha;-chloräthinylöstra-5(10),9(11)-dien-17ss-ol   wird in 50 ml wasserfreiem Aceton gelöst, 50 mg   p-Toluolsulfonsäuremonohydrat   werden zugegeben und das Gemisch 
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 thanol zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in eine Eis-Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,   filtriert und im Vakuum eingeengtk, was 17&alpha;-Chloräthinyl-17ss-hydroxyöstra-4,9(10)-dien-3-on   als Rückstand ergibt. Das Produkt kann durch Umkristallisieren gereinigt werden. 

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   In analoger Weise erhält man   17&alpha;-Bromäthinyl-17ss-hydroxyöstra-4,9(10)-dien-3-on   aus der entsprechenden Bromäthinylverbindung. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1.   Verfahren zur Herstellung von 17&alpha;-halgenäthinylöstra-4,9(10)-dien-3-onen, dadurch ge-   kennzeichnet,dassmaneinÖstra-4,9 (10)-dien-3,17-dionmiteinemSchutzgruppeneinführenden Mittel behandelt, um die 3-Ketostellung zu schützen, das erhaltene Produkt mit einem von Lithiumchloracetylid verschiedenen Metallhalogenacetylid umsetzt und die Schutzgruppe unter Bildung des gewünschen   17a-Halogenäthinylöstra-4, 9 (10)-dien-3-ons   entfernt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppen einführendes Mittel flüssiges Ammoniak bei einer Temperatur zwischen -30 und -700C einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppen einführendes Mittel ein gegenüber Ketonen reaktives Reagens verwendet, damit ein in Stellung 3 geschütztes Derivat bildet und die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch g ekennzeichnet, dass man als Me- EMI5.1 tylid Natriumbromacetylid einsetzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhalogenace- tylid Natriumchloracetylid einsetzt. EMI5.2 tylid Halogenäthinylmagnesiumhalogenid einsetzt.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppen einführendes Mittel Äthylenglykol verwendet und damit als in 3-Stellung geschütztes Derivat ein 3-Äthy- lendioxyöstra-5 (10), 9(11)-dien-17-on bildet.

   9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppen einführendes Mittel Pyrrolidin verwendet und damit als in 3-Stellung geschützte Verbindung ein 3- (N-Pyrrolidyl)-östra-3,5(10), 9(11)-trien-1-on bildet. EMI5.3 äthinylmagnesiumhalogenid einsetzt.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzecihnet, dass man zur Bildung eines 17tX-Chloräthinylöstra-4, 9 (10)-dien-3-ons als Halogenäthinylmagnesiumhalogenid Chlor- äthinylmagnesiumbromid einsetzt.