AT275054B

AT275054B - Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden

Info

Publication number: AT275054B
Application number: AT101066A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-10-28
Filing date: 1965-06-28
Publication date: 1969-10-10

Description

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Cyclohexyl und Benzyl, in 17-Stellung zusätzlich noch Cyclopenten- (1)-yl und l'-Athoxy-cyclo- pentyl.

Unter dem Begriff"Acylgruppe"ist der Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1 bis 20 C-Atomen zu verstehen. Beispiele solcher Säuren sind : Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Benzoesäure.

Als Beispiel einer 4-Aralkylgruppe sei die Benzylgruppe genannt.

Die 4-Alkyl-und 4-Aralkyl-9 ss, lOcx-Steroide der allgemeinen Formel I werden dadurch erhalten, dass man ein 9 ss, 10a. -Steroid der allgemeinen Formel
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worin RI die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem sekundären cyclischen Amin zu einem 3-En- amin der Formel
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worin Z den Rest des sekundären cyclischen Amins bedeutet, das über das Stickstoffatom mitdemSteroidgerüst verknüpft ist, und R die obige Bedeutung hat, umsetzt, dieses mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart von Alkali umsetzt und die erhaltene 3-Enamino-4-R2 -Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen,

hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV in beliebiger Reihenfolge in an sich bekannter Weise in 1und/oder 6-Stellung dehydriert und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein 3-Keto-A4Jj -System darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rl ein 3-Acyl- oxy-A2'4, 6-System bedeutet, enolverestert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ein 3-Keto-A4-System bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R 1 ein 3-Acyloxy-oder 3-Alkoxy- (bew.3-Cycloalkoxy- oder 3-Aralkoxy)-System bedeutet, enolverestert bzw.

enol- veräthert und/oder in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine 17-Ketogruppe in an sich bekannterweise zur 17ss-Hydroxygruppe reduziert und/oder eine 17ss-Hydroxygruppe in an sich bekann-

ter Weise verestert.

Die Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel II in ein 3-Enamin kann z. B. durch Umsetzung mit Pyrrolidin oder einem andern sekundären cyclischen Amin, wie Morpholin oder Piperidin, in an sich bekannter Weise vorgenommen werden.

Vorzugsweise setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit Pyrrolidin in Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, bei Siedetemperaturen um.

Die Alkylierung bzw. Aralkylierung des 3-Enamins erfolgt bevorzugt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol, Methanol, Äthylacetat, insbesondere auch Dimethylformamid. Als Halogenide verwendet man zweckmässig die Jodide oder Bromide. Die Hydrolyse der 3-Enamingruppierung zwecks Wiedereinführung der ursprünglichen 3-Keto-A4-gruppierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. mit Wasser, wässeriger Säure oder Base (beispielsweise mit einer Lösung von Natriumhydroxyd in wässerigem Methanol) oder auch direkt im Verlauf der Alkylierung bzw. Aralkylie-
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B.S. 211). Die Einführung einer A-Doppelbindung kann weiter mit Mangandioxyd (J. Am. Chem. Soc. 75 [1953], S. 5932, die Einfühlung einer A -Doppelbindung mit Jodpentoxyd oder Perjodsäure, Selendioxyd (J. Am. Chem. Soc. 81 [1959], S. 5991 oder Bleitetraacetat (J. Am. Chem. Soc. 77 [1955], S. 661 ; Bull.

Soc. [1958], S. 366) oder auf mikrobiologischem Wege (J. Am. Chem. Soc. 77 [1955], S. 4184 vorgenom- men werden.
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Katalysators, z. B. mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen werden.

Die Enolverätherung von erhaltenen 4-R2-3-keto-A4-9ss, 10a-steroiden zwecks Einführung des 3- -Alkoxy-A Alkoxy-A's-systems kann z. B. wie folgt vorgenommen werden.

Das erhaltene 4-R2-3-Keto-#4-9ss,10&alpha;-steroid wird mit einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol, Benzylalkohol) in Gegenwart eines Katalysators (z. B. p-Toluolsulfonsäure) oder mit einem Orthoameisensäureester in Gegenwart eines Katalysators (z. B. mit Orthoameisensäureäthylester und Salzsäure)
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Falls die erhaltenen Verbindungen eine 17-Ketogruppe aufweisen, kann diese zu dem entsprechenden sekundären Alkohol reduziert werden. Die Reduktion kann gleichzeitig mit der Reduktion der 3-Ketogruppe zum 3,17-Diol mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, und anschliessender Reoxydation der 3-Hydroxygruppen, z. B. mit Mangandioxyd oder 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon, erfolgen oder durch selektive Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Tri-tert. -butoxy-lithiumaluminiumhydrid bewerkstelligt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen 4-Alkyl-und 4-Aralkyl-9ss, 10-Steroide der Formel I sind Verbindungen mit hormonaler Wirkung. Vor den bekannten Steroiden der Normalreihe zeichnen sie sich dadurch aus, dass sie in
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gezielte Hormonbehandlung in oraler oder parenteraler Form ermöglichen, ohne dass hiebei die Nachteile einer unerwünschten hormonalen Nebenwirkung in Kauf genommen werden müssen.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen- dung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel1 :5,0g3-Pyrrolidino-9ss,10-androsta-3,5-dien-17-onwurdenin50mlDimethyl-

formamid gelöst. Nach Zugabe von 20 ml Methyljodid erhitzte man das Gemisch 2 1/2 h auf 50 C, setzte hierauf 30 ml 2n Natronlauge zu und erwärmte weitere 45 min auf 500C. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit 250 ml Äther-Methylenchlorid (3 : 1) in 3 Portionen extrahiert. Die Extraktionslösungen wurden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (3, 8 g) wurde an 80 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographiert.

DiePetroläther-
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Pyrrolidino-9ss,10&alpha;-androsta-3,5-dien-17-on wurde wie folgt erhalten :
Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer siedenden Lösung von 3 g 9ss, 10a-Androst-4-en-3. 17- - dion in 30 ml Methanol 1, 6 ml Pyrrolidin gegeben. Es wurde 10 min gekocht, danach 1 h bei Raum-
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3130 mg p-Toluolsulfosäure wurden in 10 ml absolutem Benzol gelöst. Nach Abdestillieren von 4 ml Benzol wurde während 11/2 h ein Gemisch von 10 ml Benzol und 5 ml Isopropenylacetat zugetropft, wobei gleichzeitig 15 ml Benzol über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 10 ml Äther verdünnt und mit 0, 02 ml Pyridin versetzt.

Man liess 15 min stehen, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und engte das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand (10, 3 g) wurde zweimal aus Methanol, das 0, 50 ; 0 Pyridin enthielt, umkristallisiert. Man erhielt 150 mg farblose Kristalle von 4-Methyl-3-acetoxy-9ss,10&alpha;-androsta-3,5-dien-17-on; Schmelzpunkt 121 bis 1230C, UV X max 234 my, e = 18500.
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niumhydrid in 40 ml abs.. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h zumRückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von 50 ml feuchtem Äther und 5 ml gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört. Man rührte 15 min weiter, filtrierte den körnigen Niederschlag ab und wusch diesen mit Methylenchlorid gut aus. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhielt man 1, 0 g rohes 4-Methyl-3 17ss-dihydroxy-9ss, 10a-an- drost-4-en in Form eines weissen Schaumes, der in 30 ml absolutem Dioxan gelöst wurde. Mangab 1, 0 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon zu und liess die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 30 ml Benzol verdünnt, auf eine Säule von 10 g Aluminiumoxyd aufgegeben und mit 50 ml Äther-Benzol (l : l) eluiert.

Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Den Rückstand 0, 95 g kristallisierte man aus Aceton-Isopropyläther um und erhielt 250 mg farblose Kristalle von 4-Methyl-1713-hydroxy-9ss, 10a-androst-4-en-3-on ; Schmelzpunkt123 bis
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spiel 3) wurden in 15 ml Dioxan, das 6, 5% (g/v) HCl-Gas enthielt, gelöst. Unter kräftigem Rühren tropfte man dazu im Verlaufe von 2 min eine Lösung von 0, 65 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochi- non in 15 ml Dioxan, das 6, 5 Salzsäuiegas enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Salzsäure durch vorsichtige Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit 20 ml Benzol verdünnt und über 10 g Aluminiumoxyd filtriert.

Nach Elution mit Äther wurde das Eluat im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde an 25 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Benzol-Äther (6 : 1) wurden 300 mg reines 4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on eluiert, das nach
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ifo= -6070 (in Dioxan). UV ^max- on (erhalten gemäss Beispiel 4) in 60 ml Dioxan, worin 60 ml Salzsäuregas gelöst waren, gab man eine Lösung von 3,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 60 ml Dioxan, das 1# Salzsäuregas enthielt.

Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 1, 1 g Natriumbicarbonat versetzt und 30min zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde durch eine Säule von 70 g Aluminiumoxyd filtriert, die Substanz mit Benzol-Äther l : l) eluiert und das Eluat im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhielt so 3, 4 g rohe Kristalle, die aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert 2, 6 g 4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androsta-1,4,6-trien-3-on vom Schmelzpunkt 180 bis 181 C

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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI5.6 EMI5.7 EMI5.8 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin Z den Rest des sekundären cyclischen Amins bedeutet, das über das Stickstoffatom mit dem Steroidgerüst verknüpft ist, und R die obige Bedeutung hat, umsetzt, dieses mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart von Alkali umsetzt und die erhaltene 3-Enamino-4-R2 -Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV in beliebiger Reihenfolge in an sich bekannter Weise in 1und/oder 6-Stellung dehydriert und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der RI ein EMI6.3 darstellt,oxy-oder 3-Alkoxy- (bzw.

3-Gycloalkoxy- oder 3-Aralkoxy-) System bedeutet, enolverestert bzw. enolveräthert und/oder in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine 17-Ketogruppeinan sich bekannter Weise zur 17ss-Hydroxygruppe reduziert und/oder eine 17ss-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Enamins mit dem Alkyl-oder Aralkylhalogenid und die Hydrolyse in Gegenwart von Dimethylformamid vorgenommen wird.