DE1793422C3 - 4,6-Dichlor-4,6-östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, sowie rac-u.nat. 6-Chlor- lTbeta-acetoxy-ie-methyl-17 a-äthinyl-4,6-östradien-3-on als Ausgangsverbindungen - Google Patents
4,6-Dichlor-4,6-östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, sowie rac-u.nat. 6-Chlor- lTbeta-acetoxy-ie-methyl-17 a-äthinyl-4,6-östradien-3-on als AusgangsverbindungenInfo
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Description
(II)
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest
oder eine Acylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, positives und negatives Chlor
liefernde Reagentien zur Einwirkung bringt und das erhaltene Trichlorprodukt mit einer Base behandelt
und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R, gegebenenfalls eine veresterte oder verätherte
Hydroxygruppe hydrolysiert oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
Die Erfindung betrifft racemische und optisch aktive 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I
(D
Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest oder eine Acylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
Als Säurereste R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Die Carbonsäuren
können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen
oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt
ίο aromatisch,aliphatische oder heterocyclische Säuren,
die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B.: Essigsäure, Propionsäure
Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure,
t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentyl-
propionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Bernsteinsäure,
Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure.
Die neuen 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I besitzen überraschend starke Progesteronaktivität.
Die starke Wirksamkeit der neuen Verbindungen war nicht vorauszusehen, denn aus der Literatur ist
bekannt, daß wirksame Steroide durch Chlorierung in 4-Stellung eine starke Wirkungsabschwächung erfahren
(Canadian Journal of Chemistry 37, Seite 1785 [1959] und Chemistry and Industry 14, Seite 548 [1963]).
Die neuen Verbindungen übertreffen in ihrer Wirkung die in 4,6-Stellung nicht chlorierten Verbindungen.
Die Versuchsergebnisse wurden nach oraler Applikation an Kaninchen im üblichen Clauberg-Test
ermittelt. Die progestionale Umwandlung des Endometriums wurde in den histologischen Präparaten nach der
McPhail-Skala beurteilt (Beurteilungsgrade 1 -4; 1 = keine Wirkung, 4 = volle Umwandlung).
Verbindung
Dosis
(mg)
(mg)
McPhail-Wert
| 4,6-Dichlor-17/3-acetoxy- | 0,03 | 1,8 |
| 18-methyl-17«-äthinyl- | 0,01 | 1,5 |
| 4,6-östradien-3-on | ||
| 17j3-Acetoxy-18-methy I- | 0,1 | 1,4 |
| 17«-äthinyl-4-östren-3-on | 0,03 | inaktiv |
| (Deutsches Patent 14 93 161) | ||
| 170-Acetoxy-17«-äthinyl- | 0,03 | 1,5 |
| 4-östren-3-on | 0,01 | 1,0 |
| (Deutsches Patent 10 17 166) |
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1—4 Verbindungen II und III sind anerkannt: gut wirkende
Gestagene.
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer
Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei
unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden, Mastopathie,
progressives Mammakarzinom u.a.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen verabfolgt man zwischen
5 und 100 mg Wirkstoff täglich. Starke Menstruationsschwankungen lassen sich beispielsweise durch
zyklusgerechte Behandlung mit täglichen Gäben von 10 mg Wirksubstanz regulieren. Bei manchen Indikationen,
wie dysfunktionellen Blutungen oder ärztlich indizierter Konzeptionsverhütung, können die Wirk-
stoffe auch in Kombination mit einer östrogenen Komponente, wie Äthinylöstradiol, verabreicht werden.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der
galenischen Pharmazie gebräuchlichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die
gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen überführt.
Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform.
So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,1-10 mg Wirkstoff; Lösungen zur parenteralen Applikation
enthalten 1 -20 mg/ml Lösung.
Tabletten können beispielsweise folgende Zusammensetzunghaben:
| 5,000 mg | 4,6-Dichlor-17j3-acetoxy-18-methyl-17 a- |
| äthinyl-4,6-östradien-3-on, mikronisiert | |
| (Teilchengröße 2-8 μ, vereinzelt bis | |
| 16 μ) | |
| 24,000 mg | Milchzucker (DAB 6) |
| 45,065 mg | Maisstärke (USP 16) |
| 4,000 mg | Talkum(DAB 6) |
| 1,400 mg | Gelatine, weiß (DAB 6) |
| 0,500 mg | Natriumlaurylsulfat(USP 16) |
| 0,024 mg | p-Oxybenzoesäuremethylester (DAB 6, |
| 3. Nachtrag) | |
| 0,011 mg | p-Oxybenzoesäurepropylester (DAB 6, |
| 3. Nachtrag) | |
| 80,000 mg | Tablettengewicht |
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung racemischer (rac.) und optisch aktiver (nat.)
4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein entsprechendes 6-Chlor-4,6-östradien der allgemeinen Formel II
C=CH
(H)
Cl
worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Tetrahydropyranyl- oder einen Säurerest bedeutet, positives und negatives
Chlor liefernde Reagentien zur Einwirkung bringt und das erhaltene Trichlorprodukt mit einer Base behandelt
und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R, gegebenenfalls eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe
hydrolysiert oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
Positives und negatives Chlor werden während der Reaktion aus geeigneten chlorhaltigen Verbindungen
freigesetzt Positives Chlor entsteht beispielsweise aus N-Chlor-acylamiden bzw. -acylimiden, vorzugsweise
-acetamid und -succinimid, aber auch aus Hypochlorites wie tert Butylhypochlorit. Als negatives Chlor liefernde
Reagentien kommen Chloride, vorzugsweise Lithiumchlorid, in Frage. Darüber hinaus kann auch
elementares Chlor in positives und negatives Chlor aufgespalten werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt man beispielsweise auf das in Essigsäure
gelöste Steroid Lithiumchlorid und N^-Chlorsuccinimid
in Gegenwart einer starken wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff in Dioxan oder Tetrahydrofuran,
einwirken. Durch Chlorierung der Ö6-Doppelbindung
wird die entsprechende 6,6,7-Trichloi-verbindung gebil-
S det, die zur Chlorwasserstoffabspaltung mit einer vorzugsweise organischen Base behandelt wird. Mit der
Chlorwasserstoffabspaltung tritt gleichzeitig eine Wanderung eines Chloratoms in die 4-Stellung ein.
Chlorierung und Chlorwasserstoffabspaltung verlaufen
ίο unter milden Bedingungen, vorzugsweise bei Temperaturen
um die Raumtemperatur.
Die sich anschließenden Veresterungs-, Verätherungs- und Verseifungsreaktionen können nach den
bekannten Methoden durchgeführt werden.
Für die Veresterung seien die Reaktion mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer
oder basischer Reagentien und die Umsetzung mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid
genannt.
Zur Verseifung werden die 17-Carbonsäureester mit Basen, beispielsweise mit Alkalihydroxid, -alkoholat
oder -carbonat, in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise in alkoholischer Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz
eines Lösungsvermittlers, behandelt.
Zur Herstellung der 17-Tetrahydropyranyläther können
die 17-Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure,
umgesetzt werden. Die Veretherung mit einem Alkylrest
wird vorzugsweise mit Alkylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie zum
Beispiel Silberoxid, durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel II können nach an sich bekannten Methoden beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A. rac.-6-Chlor-17j3-acetoxy-18-methyl-
17«-äthinyl-4,6-östradien-3-on
rac-17 ]ϊ- Acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-3-on
wird mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart konz. Schwefelsäure in Dioxan bei Raumtemperatur
umgesetzt. Das erhaltene rac.-3-Äthoxy-17j3-acetoxy-18-methyl-17*-äthinyl-3,5-östradien
(F. 175 -183° C) wird mit N-Bromsuccinimid in 6-Stellung bromiert und
aus dem 6]3-Brom-17^-acetoxy-l 8-methyl-17«-äthinyl-4-östren-3-on
wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat Bromwasserstoff
abgespalten. Man erhält so rac.-17/J-Acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-4,6-östradien-3-on
vom Schmelzpunkt 167,5-172° C. Zur Einführung des Chloratoms in
6-Stellung wird das mit m-Chlorperbenzoesäure gebildete
6«, 7«-Epoxid mit Chlorwasserstoff in Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt Das rac.-6j3-Chlor-7<xhydroxy-17jJ-acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-4-östren-
ss 3-on wird mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin in das 7-Mesylat überführt, welches durch Erhitzen in
Pyridin in Gegenwart von Natriumacetat rac.-6-Chlor-17
0-acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-4,6-östradien-3-on
vom Schmelzpunkt 203 -2050C liefert.
B. nat.-6-Chlor-17/J-acetoxy-18-methy 1-
17<x-äthinyl-4,6-östradien-3-on
nat-17ß- Acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-4-östren-3-on
wird analog A in den 3-EnoläthyIäther überführt. 6s Durch Bromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung
erhält man nat-n^-Acetoxy-ie-methyi-17Ä-äthinyl-4,5-östradicn-3-on
(UV: δ282 = 26 100).
Zur Einführung des Chloratoms in 6-Stellung wird das
mit m-Chlorperbenzoesäure gebildete 6«, 7<x-Epoxid
;:iit Chlorwasserstoff in Essigsäure behandelt, und zur
Einführung der ^-Doppelbindung wird die erhaltene 6/?-Chlor-7«-hydroxyverbindung analog A zunächst mit
Methansulfonsäurechlorid und anschließend mit Natriumacetat umgesetzt. Man erhält nat.-6-Chlor-ShlUdiS
gelöst und nacheinander mit 10 g Lithiu-nchond 1,9g
N Chlorsuccinimid und 0,4 ml D.oxan/HCI versetzt.
Nach e'ner Reaktionszeit von 7 Minuten be. Raumtempera
tu wTrd wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet
Das solierte Produkt wird in 5 ml Pyr.dm gelost und 16
Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen Danach
in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure
in nii··. ο .._„i,net iinrf im Vakuum zur
welches im
aufweist.
aufweist.
IS-methyl-UÄäthinyl^.ööstra
UV eine Extinktion von £283 = 22 300
1,4 g rac-e-Chlor-^-acetoxy-IS-methyl-^a-äthinyl-4,6-östradien-?>-on
werden in 200 ml Essigsäure gelöst und nacheinander mit 7 g Lithiumchlorid, 1,4 g
N-Chlorsuccinimid und 0,3 ml Dioxan, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, versetzt. Nach einer Reaktionszeit
vor. 7 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene
Niederschlag wird abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Melhylenchloridphase wird mit
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien und dann aus Aceton/Hexan
umkristallisiert. Man erhält 0,6 g rac.^^-Dichlor-17j3-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on
vom Schmelzpunkt 210- 213,5°C (unter Zersetzung).
nat.-e-Chlor-^jS-acetoxy-IS-methyl-^a-äthinym^-
östradien-3-on wird analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nat.^jS-Dichlor-^jS-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on.
UV: £303 =18 100.
1,9 g nat.-ö-Chlor-njS-hydroxy-ie-methyl-^ix-äthinyl-4,6-östradien-3-on
werden in 300 ml Essigsäure
UV: 6304 = 16 800.
1Oe nat-e-Chlor-U^heptanoyloxy-iS-rnethyl-i?«-
' -on werden in 100ml Essigsaure
3-onalsÖI.UV:e3o3= 17000.
35
500mg nat^e-Dichlor-^ßacetoxyiy
äthinvl46-ostradien-3-on werden in 50ml Methanol
mit 500mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden unter
Snesamen Abdestillieren erhitzt. Es w.rd dann nut
£35-verdünnt mit Wasser gewaschen und im Vakuum
iur Trockne eingedampft. Nach ^knstall.s^en aus
Aceton/Hexan wird nat.^.e-Dichlor-Wß-hydroxy-lS-
^hy" 17«-äthinyl-4,6.östrad-?-3-on vom Schmelzpunkt215-216oCerhalten.UV:e304
= 16500.
Claims (5)
1. Racemische und optisch aktive 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I
OR
(I)
Cl Cl
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest
oder eine Acylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäß Anspruch 1.
3. rac.-e-Chlor-UjJ-acetoxy-ie-methyl-^a-äthinyl-4,6-östradien-3-on.
4. nat.-6-Chlor-170-acetoxy-18-methy 1-17«-äthinyl-4,6-östradien-3-on.
5. Verfahren zur Herstellung racemischer (rac.) und optisch aktiver (nat.) 4,6-Dichlor-4,6-östradiene
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein entsprechendes 6-ChIor-4,6-östradien
der allgemeinen Formel Il
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| DE19681793422 DE1793422C3 (de) | 1968-09-13 | 4,6-Dichlor-4,6-östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, sowie rac-u.nat. 6-Chlor- lTbeta-acetoxy-ie-methyl-17 a-äthinyl-4,6-östradien-3-on als Ausgangsverbindungen |
Publications (3)
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| DE1793422B2 DE1793422B2 (de) | 1977-01-20 |
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