DE1643054C3

DE1643054C3 - 1 alpha,2alpha-Methylen-4-chlor-DeHa hoch 4- bzw. Delta hoch 4,6 -7-methyl-Verbindungen der Pregnan-relhe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1643054C3
Application number: DE19671643054
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr.; Steinbeck Hermann Dr.; Wiechert Rudolf Dr.; 1000 Berlin Hofmeister
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-12-07
Filing date: 1967-12-07
Publication date: 1977-03-24

Description

(1)

C₇-CH₃

worin R Wasserstoff oder den Acylrest einer der in 20 worin R Wasserstoff oder den Acylrest einer der in der der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren und Steoridchemie üblichen Carbonsäuren und

C₇

eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten und die 7-Methylgruppe ^-ständig ist, wenn

C₇

eine gesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellt

2. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₃

(II)

O =

worin R Wasserstoff oder den Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren bedeutet, eine Halogenwasserstoffsäure HX mit X in der Bedeutung Chlor, Brom oder Jod einwirken läßt, aus der erhaltenen 7/?Halomethylverbindung das Halogen reduktiv entfernt und gewünschtenfalls anschließend eine veresterte Hydroxygruppe verseift oder eine freie Hydroxygruppe verestert und gewünschtenfal'is in 6,7-Stellung eine Doppelbindung einführt.

C₁₁

eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten und die 7-Methylgruppe j?-ständig ist, wenn

C₇

■/
Q

eine gesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellt.

Als Säurereste kommen Reste in Frage, die sich von Säuren ableiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren seien beispielsweise genannt:

Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure,
Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure,
Dichloressigsäure.Cyclopentylpropionsäure,
Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure,
Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure,
Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a.

Die 7-Methylsteroide der allgemeinen Formel I besitzen selbst wertvolle therapeutische Eigenschaften oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Substanzen.

Besonders interessant ist auch die überraschend starke gestagene Wirksamkeit der neuen Pregnanderivate, die in ihrer Wirksamkeit bekannte Gestagene übertreffen. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen am Beispiel des 4-Chlor-17-acetoxy-7|?-methyl-l«,2<%-methylen-4-pregnen-3,20-dions (I) und des 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-1 «,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dions (I I) im Vergleich mit den bekannten Gestagenen III bis V.

Die Versuchsergebnisse wurden im bekannten Clauberg-Test nach oraler Applikation an infantilen Kaninchen ermittelt. In der Tabelle wird die zur Erzielung eines positiven Effekts nötige Mindestmenge (Schwellendosis) angegeben.

Tabelle

Substanz

Schwellendosis (γ) ίο

Ml
IV
V

4-Chlor-17-acetoxy-7/J-methyl-

1 «^Ä-methylen-4-pregnen-

3,20-dion

4-ChIoM 7-acetoxy-7-methyl-

1 ot,2«-methylen-4,6-pregnadien-

3,20-dion

17- Acetoxy-6«-methyl-

4-pregnen-3,20-dion

ö-Chlor-iy-acetoxy-

4,6-pregnadien-3,20-dion

170-Hydroxy-17<x-äthinyl-

4-östren-3-on

'5

100

30

130

Zur praktischen Anwendung, beispielsweise zur Gestagentherapie, werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet und in die üblichen Applikationsformen, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen usw., überführt. Die Dosierung erfolgt ^o entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 1 und 100 mg Wirkstoff täglich verabfolgen.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel Il

CH,

C = O

OR

35

(Π)

worin R Wasserstoff oder den Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäure bedeutet, eine Halogenwasserstoff säure HX mit X in der Bedeutung Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod einwirken läßt, aus der erhaltenen 7/3-Halomethylverbindung das Halogen reduktiv entfernt und gewünschtenfalls anschließend eine veresterte Hydroxygruppe verseift oder eine freie Hydroxygruppe verestert und gewünschtenfalls in 6,7-Stellung eine Doppelbindung einführt.

Die Einwirkung der Halogenwasserstoffsäure HX auf das l<x,2a;60,70-Dimethylcnsteroid erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man beispielsweise die Säure HX zu dem gelösten Steroid gibt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die sich gegen das Steroid und die Halogenwasserstoffsäure inert verhalten. Inerte l ösunesmittel sind z. B. Äther, wie Tetrahxdrofuran und

('S Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform und Carbonsäuren, wie F.ssigsäure und Ameisensäure. Die Halogenwasserstoff säure kann auch während der Reaktion aus ihrem Alkalisalz mit einer niederen Carbonsäure, z. B. Ameisensäure, freigesetzt werden.

Die Reaktion verläuft bei Temperaturen von etwa 0 bis 50° C, vorzugsweise bei 20 bis 30° C, mit optimaler Ausbeute. Bei höheren Temperaturen ist mit. Nebenwirkungen zu rechnen. Es ist überraschend, daß nur die 6j3,7/{-Methylengruppe aufgespalten und nicht auch die

I «^-Methylengruppe angegriffen wird, denn aus der deutschen Patentschrift 11 22 944 ist bekannt, daß der Cyclopropanring im la^2«-Methylen-4-en-3-ketosystem unter den gleichen Reaktionsbedingungen in die entsprechende lix-Halomethylgruppierung umgewandelt wird. Es ist ferner aus der deutschen Patentschrift

I1 58 966 bekannt, daß bei der öffnung des 6α,7α-Ερο-xyds mit Chlorwasserstoffsäure gleichzeitig der Cyclopropanring in 1,2-Stellung durch HCl-Anlagerung aufgespalten wird. Der erfindungsgemäße Reaktionsablauf war somit nicht vorauszusehen.

Neben der selektiven Ringöffnung ist auch die Stereospezifität der Reaktion überraschend. Während bei der Einführung der 7-Methylgruppe in das 4,6Dien-3-keto-System mit Methylmagnesiumhalogenid jeweils ein Isomerengemisch aus 7«- und 7J3-Methylverbindung entsteht, wird bei der Einwirkung von Halogenwasserstoffsäure auf die 6j3,7ß-Methylenverbindung nur die 7ß-Halomethylkomponente erhalten.

Aus den primär erhaltenen Tβ Halomethylsteroiden wird das Halogen reduktiv entfernt. Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Um eine gleichzeitige Reduktion des 1 a,2&-Methylenringes und des /^-ungesättigten 3-Ketosystems zu vermeiden, empfiehlt es sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden. Die Reduktion wird daher vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator bei Temperaturen von etwa 10 bis 80°C durchgeführt.

Eine freie Hydroxygruppe bzw. Estergruppe in 17-Stellung kann nach den bekannten Vorschriften verestert bzw. verseift werden.

Die gewünschtenfalls nachträgliche Einführung der ^-Doppelbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Als Dehydrierungsmittel kommen beispielsweise Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in Frage. Die ^-Doppelbindung läßt sich jedoch unter milderen Bedingungen auch in der Weise einführen, daß man zunächst das 7j3-Methyl-4-ein-3-keton in Allylstellung mit N-Bromsuccinimid bromiert und aus der isolierten 6-Bromverbindung mit Lithiumhalogenid und Alkalicarbonat in Dimethylformamid Bromwasserstoff abspaltet.

Das Ausgangsmaterial 4-Chlor-17-acetoxyliX,2,x;6ß,7j3-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion kann wie folgt hergestellt werden:

b g 4-Chlor-17-acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3.20-dion werden mit einer ätherischen Diazomethanlösung (hergestellt aus 60 g Nitrosomethylharnstoff, 440 ml Äther und 320 m! 40%ige Kalilauge) versetzt und 7 Tage in einem geschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die als Rückstand verbleibende Bis-pyrazolin-Verbindvng wird in 240 ml Aceton gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 12 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach der Gasentwicklung wird in die lOfache Menge Eiswasser

eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser^gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach EindamDfen zur Trockene wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester 1,2 g 4-Chlor- 17-acetoxy-laZocfißJß-dimethylen-4-pregnen-3,2i)-dion vom Schmelzpunkt 278 -279⁰C.

Beispiel 1

3,0 g 4-Chlor- 17-acetoxy-l a,2a;6j3,7j3-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion (hergestellt gemäß a) werden in 75 ml Ameisensäure mit 15 g Kaliumiodid 7 Stunden bei 30⁰C gerührt Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridphase mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene wird das rohe 4-Chlor-17-acetoxy-7/?-jodmethyl-1 «,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion (eine aufgereinigte Probe schmilzt bei 211 - 212°C, UV^₂₅₅ = 12.600) in 180 ml Methanol mit 10 g Raney-Nickel-Katalysator 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird vom Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 2,3 g 4-Chlor-17-acetoxy-7j3-methyl-1«,2«-methylen-4- _₁₀ pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 236 — 237° C erhalten.

UV:e₂₅₆ = 11.100.

Beispiel 4 Beispiel 2

71 j mg 4-Chlor-17-acetoxy-70-methyl-l«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 33 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff mit 325 mg N-Bromsuixininiid und 50 mg Dibenzoylperoxod 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird die rohe Bromverbindung in 15 ml Dimethylformamid mit 385 mg Lithiumcarbonat und 450 mg Lilhiumbromid 5 Stunden unter Rühren und einem Stickstoff- _4i strom auf 115°C erhitzt. Danach wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien, und es werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 510 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-l«,2«-methyien-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 213 — 214,5°C erhalten.

UV:e₂,q = 6.050;e»._?= 18.500.

Beispiel 3

200 mg 4-Chlor-17-acetoxylen-4,6-pregnadien-3,20-dion werden in 30 ml Methanol mit 3,2 ml 1 n-Natronlauge 17 Stunden bei Raumtempe- f,₀ ratur gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Aus Isopropyiäther umkristallisiert, werden 110 mg 4-Chlor-17-hy- f,₅

droxy-7-methyl-1«,2(X-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224,5 - 226,5°C erhalten.

UV: em« = 19.100.

100 mg 4-Chlor-17-hydroxy-7-methyl-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion werden in 3 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit wenig Pyridin versetzt und anschließend im Wasserdampfstrom destilliert Die wäßrige Phase wird dann mit Äther extrahiert, die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie werden 85 mg 4-Chlor-17-hexanoyloxy-7-methyl-1 a,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion als Öl erhalten.
UV:ejo7 = 17.900.

Beispiel 5

700 mg 4-Chlor-J 7-acefoxy-7/9-methyM<*,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 70 ml Methanol mit 11,2 ml 1 n-Natronlauge 16 Stunden in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt Es wird dann, wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther/Methylenchlorid werden 405 mg 4-Chlor-17-hydroxy-7j9-methyl-la,2«-methyIen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 219 — 221,5° C erhalten.

UV: 6256 = 11.300.

Beispiel 6

100 mg 4-Chlor- 17-hydroxy-7j3-methyl-l «,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit Capronsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet Es werden nach Aufreinigung über präparative Dünnschichtchromatographie 60 mg 4-Chlor- 17-hexanoyloxy- 7j3-methyl-1<x,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion als öl erhalten.

υν_:ε₂₅6 = 10.800.

Beispiel 7
Gelatinekapseln zu je 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung für 1 Kapsel:
1 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7/?-methyl-

l«,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion
(Teilchengröße 2 — 8 μ, vereinzelt bis 16 μ)
66,5 mg Milchzucker(DAB 6)
67,5 mg

Die Substanzen können homogen vermischt und wie üblich in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.

Beispiel 8
Tabletten zu je 5 mg Wirkstoff.

Zusammensetzung für eine Tablette:
5,000 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-

1a,2ix-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion
(Teilchengröße: 2 — 8 μ, vereinzelt bis zu 16 μ)

24,000 mg Milchzucker (DAB 6)
45,065 mg Maisstärke (USP 16)
4,000 mg Talkum (DAB 6)
1,400 mg Gelatine, weiß(DAB 6)
0,500 mg Natriumlaury!sulfat(USP 16)
0,024 mg p-Oxybenzoesäuremethylester

(DAB 6, 3. Nachtrag)

0.011 mg p-Oxybenzoesäurepropylester

(DAB 6,3. Nachtrag)

80OOOmB

Milchzucker, Maisstärke, Talkum, Gelatine und Natriumlaurylsulfat dienen als Füllstoffe, p-Oxybenzoesäuremethylester und p-Oxybenzoesäurepropylester als Konservierungsmittel.

Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt. (Durchmesser: 6 mm mit Bruchkerbe; Höhe: 2,6 — 2,7 mm, Härte: ca. 4 kg [Stokes Härteprüfer]; Zerfall in Wasser bei 2O⁰C: ca. 30 Sekunden)

Beispiel 9

Wäßrige Lösungen zur oralen Applikation,
1 ml = 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung für 100 ml:

100 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-

l«,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion

20 ml Äthylalkohol

25 ml Propylenglykol/ad 100 ml bidest. Wasser.

Beispiel 10

Ampullen mit öligen Lösungen zur intramuskulären
Injektion, 1 ml = 2 mg Wirkstoff.

Man löst 200 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7ß-methyll«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion in Sesamöl/Benzylalkohol (50 :1) ad 100 ml, füllt in Ampullen zu 1 ml ab und sterilisiert in an sich bekannter Weise.

Beispiel 11

2,1 g

pregnen-3,20-dion werden in 60 ml Ameisensäure mit 12 g Kaliumbromid 8 Stunden bei 3O⁰C gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridphase mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft Das rohe ^-Acetoxy^-chlor-Jß-brom-methyl-lfitia-rnethylen^- pregnen-3,20-dion wird in 150 ml Methanol 6 Stunden bei Raumtemperatur mit 10 g Raney-Nickel-Katalysator gerührt. Anschließend wird vom Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an Siiicagel mit Aceton-Hexan Chromatographien. Es werden 1,3 g 17-Acetoxy-4-chlor-7jS-methyl-1 a,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 234 — 236° C erhalten.

UV: ε₂₅₆ = 11.000.

»09 612/37

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I CH,

C=O OR

Die Erfindung betrifft la^«-Methylen-4-chlor-4⁴- bzw. 4^4f>-7-methyl-verbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Forme! I