DE1768416B2 - 4-chlor-7 alpha-methyl-4-androstenolone, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-chlor-7 alpha-methyl-4-androstenolone, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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Description

(TI)
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, eine Halogenwasserstoffsäure HX mit X in der Bedeutung Chlor. Brom oder vorzugsweise Jod einwirken läßt, aus den erhaltenen 7«-Halogenmethyl-la,2«-methylen- und la,7«-Bis(halogenmethyl)-Verbindungen das Halogen reduktiv entfernt, das Gemisch trennt und gewünschtenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppen hydrolytisch spaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.
ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeuten.
Als Acylreste R3 kommen Reste in Frage, die sich von Säuren ableiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewendet werden. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren.
ίο Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatischaliphatische und heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure, Trimethylessigsäure, Dichloressigsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Schwefel- und der Phosphorsäure.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie sind beispielsweise durch überlegene anabole Wirksamkeit und durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung ausgezeichnet. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Wirkstoffe anhand des 4-Chlor-1 Ίβ - acetoxy - 7« - methyl -1 a,2a - methylen - 4 - androsten-3-ons (1) und des 4-Chlor-17/J-acetoxy-la,7«-dimethyl-4-androsten-3-ons (II) im Vergleich zu dem bekannten Anabolikum 4-Chlor- 17ß-acetoxy-4-androsten-3-on (III). Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach subkutaner Applikation im üblichen Levator ani/ Samenblasen-Test ermittelt. Als Vergleichswert dient jene Dosis, mit der ein Levator-ani-Gewicht von mindestens 40 mg pro 100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird, außerdem wird das zugehörige Samenblasen-Gewicht pro 100 g Ratte (androgene Wirkung) angegeben.
5°
Die Erfindung betrifft 4-Chlor-7«-mcthyl-4-andro- I slcnolonc der allgemeinen Formel I
(I)
60
Lrd.
Nr. 		Geprüfte Substanz Dosis
in mg 		Lev.-ani-
Gewicht
in mg 		Samen-
blasen
ge wich I
in mg
I 4-Chlor-17/*-acet-
oxy-7«-methyl-
1 «,2<f-methylen-
4-androsten-3-on		 0,1 45 47
II 4-Chlor-17/(-acet-
oxy-l«,7u-di-
methyl-4-andro-
slen-3-on		 0,1 46 IU
III 4-Chlor-17/*-acet-
oxy-4-androsten-
3-on (Vergleichs
substanz)		 3,0 40 113
worin R1 eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffaiom oder R1 und R2 eine Methylengruppe und R3 Die anabole Wirkung der Vergleichssubstanz(Ill) wird schon mit einer sehr viel geringeren Dosis (1/30)
der erfindungsgemäßen 4-Chlor-7«- methyl-androstenolone (1 und II) übertroffen; gleichzeitig tritt eine überraschend günstige Verschiebung des Wirkungsverhältnisses auf. Außer der genannten subkutanen zeigen die neuen Verbindungen auch starke orale anobole Wirksamkeit.
Die neuen Wirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißaufbaus durch Anabolika erforderlich ist. Solche Indikationen sind zum Beispiel: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und Zytostatikatherapie, bei fortgeschrittenem Mamma- und Genitalkarzinom als Zusatzbehandlung, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Hyperthyreose, Muskeldistrophie, bei schlecht gedeihenden und dystrophischen Säuglingen, bei Wachstumsstörungen u. a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles und beträgt etwa 2 bis 25 mg pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer Arzneimittel dienen. Als brauchbare Anwendungsformen seien beispielsweise ölige Lösungen in Ampullen zur intramuskulären Injektion genannt. Fur die orale Anwendung kommen u. a. Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Granulate, Suspensionen und Lösungen in Betracht.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Chlor-7a-methyl-androstenolone der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II
OR3
(II)
Carbonsäure, zum Beispiel Ameisensäure, freigesetzt werden.
Die Reaktion verläuft bei Temperaturen von etwa O bis 500C, vorzugsweise bei 15 bis 35°C, mit optimaler Ausbeute. Durch Halogenwasserstoffaddition wird hauptsächlich der 6«,7«-Cydopropanring geöffnet und nur teilweise auch der 1 «,2a-Cyclopropanring. Es entstehen die 7«-HalogenmethyI-lu,2«-methylen-Verbindung als Hauptprodukt und die
ίο l<i,7u-Bis(halogenmethyl)-Verbindung als Nebenprodukt. Anschließend wird das Halogenatom der I- bzw. I- und 7ständigen Halogenmethylgruppen reduktiv entfernt. Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Um eine gleichzeitige Reduktion
der I«^«-Methylengruppe und des /^-ungesättigten 3-Ketosystems zu vermeiden, empfiehlt es sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator bei Temperaturen zwischen IO und 80 C durchgeführt.
Das Reaktionsprodukt, in dem die gewünschten Verbindungen nebeneinander vorliegen, wird zweckmäßigerweise nach der Reduktion in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Chromatographie, ge trennt.
Die sich gewünschlenfalls anschließende Veresterung bzw. Verseifung kann ebenfalls nach bekannten Methoden erfolgen. Speziell genannt seien für die Veresterung der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart von Pyridin und für die Verseifung die Einwirkung von Alkalihydroxid in alkoholischer Lösung.
Die 17-Hydroxyverbindungen können zur Herstellung der 17-Tetrahydropyranyläther mit Dihydro- pyran in Gegenwart einer starken Säure oder zur Herstellung von Alkyläthern mit alkylierenden Verbindungen, wie Diazomethan, Dialkylsulfat oder Alkylhalogenid, in Gegenwart von Basen umgesetzt werden.
Beispiel 1
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, eine Halogenwasserstoffsäure HX mit X in der Bedeutung Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod einwirken läßt, aus den erhaltenen Ta-Halogenmethyl-la^a-methylen- und l«,7a-Bis(halogenmethyl)-Verbindungen das Halogen reduktiv entfernt, das Gemisch trennt und gewünschtenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppen hydrolytisch spaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.
Die Einwirkung der Halogenwasserstoffsäure HX auf das l«,2a;6«,7a-Dimethylensteroid erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man beispielsweise die Säure zu dem gelösten Steroid gibt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die sich gegen das Steroid und die Halogenwasserstoffsäure inert verhalten. Im obigen Sinne inerte Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, und Carbonsäure, wie Essigsäure und Ameisensäure. Die Halogen wasserstoffsäure kann auch während der Reaktion aus ihrem Alkalisalz mit einer niederen 2g 4-Chlor-17/i-acetoxy-l«,2a;6u,7«-dimethylen- 4-androsten-3-on (F. 199—20O0C, hergestellt durch Methylenierung des 4-Chlor-17/i-acetoxy-l,4,6-androstatrien-3-ons mit Dimethylmethylensulfoniumoxid und Abtrennung des 6/9,7/?-lsomeren) werden mit 8 g Kaliumiodid in 40 ml konzentrierter Ameisensäure 48 Stunden bei 3O0C unter Einleiten von Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag wird abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird nach dem Waschen mit Natrium- thiosulfatlösung und Wasser über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Gemisch aus 4-Chlor-17^-acetoxy-7u-jodmethyl-l«,2<i-methylen-4-androsten - 3 - on und 4 - Chlor -17β - acetoxy -1 «,7u - Bis-(jodmethyl)-4-androsten-3-on wird zur Enthalogenie- rung als Rohprodukt in 290 ml Äthanol gelöst und mit 8,5 g Raney-Nickel 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vom Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methy lenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 6—7,4% Aceton/Pentan werden 380 mg 4-Chlor-
17/f-acetoxy-l«,7a-dimethyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 219—22O0C (Aceton/Hexan) erhalten.
UV: F258 = 12400.
Mit 9—12% Aceton/Pentan eluiert man 830 mg 4 - Chlor -17/? - acetoxy - Ta - methyl -1 a,2u - methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 218—219° C.
UV (Methanol): F257 = 10200.
B e i s pi el 2
158 mg 4 - Chlor - I Tfi - acetoxy - 1 a Ju - dimethyl-4-androsten-3-on werden zur Verseifung in 2 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol gelöst und mit 3 ml 1 n^Natriumhydroxidlösung 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure neutralisiert und die Lösung im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch chromatographische Reinigung werden 85 mg 4-Chlor-17/9-hydroxy -1 a Ja - dimethyl - 4 - androsten - 3 - on als öl erhalten.
UV (Methanol): F258 = 9800. Beispiel 3
110 mg 4-Chlor-17^-acetoxy-7a-methyl-la,2a-methylen-4-androsten-3-on werden in 1,5 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Methanol mit 2,1 ml ln-Natriumhydroxidlösung 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird mit Essigsäure neutralisiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben. Es werden nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 65 mg 4-Chlor-17/? - hydroxy - 7« - methyl -1 α,2η - methylen - 4 - androsten-3-on vom Schmelzpunkt 188—1900C erhalten.
UV (Methanol): t256 = 10 200. Beispiel 4
110 mg 4-Chlor-17^-hydroxy-7a-methyl-la,2a-methylen-4-androsten-3-on werden in 3 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wenig Pyridin versetzt und anschließend im Wasserdampfstrom destilliert. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält man 65 mg 4-Chlor-17/f-hexanoyloxy-7«-methyl-la,2a-methylen-4-androsten-3-on als öl. S UV (Methanol): c2S6 ** 9950.
Beispiel 5
158 mg 4 - Chlor -17β - hydroxy -1 «,7α - dimethyl-4-androsten-3-on werden in 0,6 ml Pyridin mit 0,3 ml
ίο Propicnsäureanhydrid 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Lösung mit Methylenchlorid und schüttelt die organische Phase zur Abtrennung des Pyridins mehrmals mit HCl (1:1). Anschließend wird mit Natriumhydrogencar-
■5 bonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus Aceton/Hexan werden 68 mg 4-Chlorl7^-propionyloxy-1rt,7a-dimethyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 203—2050C erhalten.
Beispiel 6
Π 0 mg 4-Chlor-17j8-hydroxy-7«-methyl-1 a,2a-methylen-4-androsten-3-on werden in 0,5 ml Pyridin mit 0,25 ml Propionsäureanhydrid 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 5 beschrieben. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 77 mg 4-Chlor-17/J-propionyloxy - 7a - methyl -1 a,2a - methylen - 4 - androsten- 3-on vom Schmelzpunkt 160—16I0C erhalten.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 500 mg 4-Chlor-170-hydroxy-7a - methyl -1 a,2a · methylen - 4 - androsten - 3 - on in 15 ml Tetrahydrofuran werden 2 ml frisch destilliertes Dihydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Was ser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien. Man eluiert 260 mg 4-Chlor-17/i-tetrahydropyranyl oxy - 7α - methyl -1 «,2α - methylen - 4 - androsten - 3 - on als DI.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 4 - Chlor - 7« - methyl - 4 - androstenolone der allgemeinen Formel I
(1)
CH3
worin R1 eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 eine Methylengruppe und R3 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeuten.
2. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
3. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Chlor-7(i-methyl-androstenolone der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II
DE19681768416 1968-05-11 4-ChIor-7 a-methyl-4-androstenolone, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1768416C3 (de)

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