DE1768416C3 - 4-ChIor-7 a-methyl-4-androstenolone, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
4-ChIor-7 a-methyl-4-androstenolone, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE1768416C3 DE1768416C3 DE19681768416 DE1768416A DE1768416C3 DE 1768416 C3 DE1768416 C3 DE 1768416C3 DE 19681768416 DE19681768416 DE 19681768416 DE 1768416 A DE1768416 A DE 1768416A DE 1768416 C3 DE1768416 C3 DE 1768416C3
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Description
Die Erfindung betrifft 4-Chlor-7«-methyl-4-androstenolone
der allgemeinen Formel I
OR,
R,
CH,
Cl
worin R1 eine Methylgruppe und R: ein Wasserstoffatom
oder R1 und R, eine Methylengruppe und R1
| Lfd. Geprüfte Substanz | Dosis | Lev.-ani- | Samen |
| Nr. | in mg | Gewichl | blasen |
| in mg | gewicht | ||
| in mg | |||
| I 4-Chlor-17/i-acet- | 0.1 | 45 | 47 |
| oxy-7a-methyl- | |||
| l(i.2fi-methylen- | |||
| 4-androstcn-3-on | |||
| 1 4-Chlor-17/<-acci- | 0.1 | 46 | III |
| oxy-1 <z,7«-di- nieihyl-4-andro- |
|||
| sten-3-on | |||
| 11 4-Chlor-l7,;-acet- | 3.0 | 40 | 113 |
| o\\-4-androsten- | |||
| 3-on iVergleichs- | |||
| substan/l | |||
| Die anabole Wirkung | der Vergleichssubst; | .lnz (111) | |
| vird schon mit einer sehr | viel eer | inneren Dosis 11 30) |
der erlindungsgemäßen 4-Chlor-7«-methyl-androstenolonc
(1 und II) übertroffen; gleich/eilig tritt eine überraschend günstige Verschiebung des Wirkungsverhältnisses auf. Außer der genannten subkutanen
/eigen die neuen Verbindungen auch starke orale s anobole Wirksamkeit.
Die neuen Wirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißaufbaus
durch Anabolika erforderlich ist. Solche Indikationen sind zum Beispiel: Rekonvaleszenz.
reduzierter Allgemeinzusland, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und
Zytostatikatherapie, bei fortgeschrittenem Mamma- und Genilalkarzinom als Zusatzbehandiung, Anämie,
Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Hyperthyreose,
Muskeldistrophie, bei schlecht gedeihenden und dystrophisehen Säuglingen, bei Wachstumsstörungen
u. a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles und betrag! etwa 2 bis
25 mg pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten
und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer Arzneimittel dienen. Als brauchbare
Anwendungsformen seien beispielsweise ölige Lösungen in Ampullen zur intramuskulären Injektion
genannt. Für die orale Anwendung kommen u. a. Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees. Granulate, Suspensionen
und Lösungen in Betracht.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Chlor-7(i-methyl-androstenolone
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen
Formel II
(H)
40
Cl
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, eine
Halogenwasserstoffsäure HX mit X in der Bedeutung Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod einwirken
läßt, aus den erhaltenen 7u-Halogenmei.hyl-l«,2u-methylen-
und Ia,7u-Bis(halogenmethyl)-Verbindungen
das Halogen reduktiv entfernt, das Gemisch trennt und gewünschtenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppen
hydrolytisch spaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.
Die Einwirkung der Halogenwasserstoffsäure HX auf das l«,2<j;6u,7(i-Dimethyiensteroid erfolgt in an
sieh bekannter Weise, indem man beispielsweise die Säure zu dem gelösten Steroid gibt. Als Lösungsmittel
kommen solche in Frage, die sich gegen das Steroid und die Halogenwasserstoffsäure inert verhalten. Im
obigen Sinne inerte Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe,
wie Hexan und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Mcthylenchlorid und Chloroform,
und Carbonsäure, wie Essigsäure und Ameisensäure. Die Halogenwasserstoffsäure kann auch während
der Reaktion aus ihrem Alkalisalz mit einer niederen Carbonsäure, zum Beispiel Ameisensäure, freigesetzt
werden.
Die Reaktion verläuft bei Temperaturen von etwa
0 bis 50 C, vorzugsweise bei 15 bis 35"C, mit optimaler Ausbeule. Durch Halogenwasserstoffaddition
wird hauptsächlich der (m/Zn-Cyclopropanring geöffnet
und nur teilweise auch der lu.Iu-Cyclopropanring.
Es entstehen die 7u-Halogenmcthyl-lu,2<i-melliylen-Verbindung
als Hauptprodukt und die
1 K,7a-Bis(halogcniTiethyl)-Verbindung als Nebenprodukt.
Anschließend wird das Halogenatom der 1-b/.w. I- und 7ständigen Halogenmethylgruppen reduktiv
entfernt. Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Um eine gleichzeitige Reduktion
der l<i,2u-Methylengruppe und des .^-ungesättigten
3-Ketosystems zu vermeiden, empfiehlt es sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden. Die
Reduktion wird vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator bei Temperaturen zwischen 10 und 80 C
durchgeführt.
Das Reaktionsprodukt, in dem die gewünschten Verbindungen nebeneinander vorliegen, wird zweckmäßigerweis!-
nach der Reduktion in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Chromatographie, getrennt.
Die sich gewünschtenfalls anschließende Veresterung bzw. Verseifung kann ebenfalls nach bekannten
Methoden erfolgen. Speziell genannt seien für die Veresterung der Umsatz mit Säureanhydrid bzw.
-halogenid in Gegenwart von Pyridin und für die Verseifung die Einwirkung von Alkalihydroxid in
alkoholischer Lösung.
Die 17-Hydroxyverbindungcn können zur Herstellung
der 17-Tetrahydropyranyläiher mit Dihydropyran
in Gegenwart einer starken Säure oder zur Herstellung von Alkyläthern mit alkylierenden Verbindungen,
wie Diazomethan, Dialkylsulfat oder Alkylhalogenid, in Gegenwart von Basen umgesetzt
werden.
2 g 4-Chlor-17/i-acetoxy-l(i,2a;6(i,7a-dimethylcn-4-androsten-3-on
(F. 199 -200 C, hergestellt durch Methylenierung des 4-Chlor-17/i-acetoxy-l,4,6-androstatrien-3-ons
mit Dimethylmethylensulfoniumoxid und Abtrennung des 6/i,7/Msomeren) werden mit 8 g
Kaliumjodid in 40 ml konzentrierter Ameisensäure 48 Stunden bei 30 C unter Einleiten von Stickstoff
gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag wird abgesaugt und
in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylendiloridphase
wird nach dem Waschen mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser über Natriumsulfat
getrocknet. Das erhaltene Gemisch aus 4-Chlor-17,i-aeetoxy-7«-jodmethylln,2
<i-methylen-4-androsten-3-on und 4-Chlor- 17/i-acetoxy- 1α,7α- Bis-(jodmethyl)-4-androsten-3-on
wird zur Enthalogenio
()o rung als Rohprodukt in 290 ml Äthanol gelöst und
mit 8.5 μ Raney-Niekel 2.5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird vom Raney-Nickel abfiltrieri und das Fillral im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methy-
(>5 lenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographicren an Kieselgel
mit 6 7.4"u Aceton 'Pentan werden 380 mc 4-Chlor-
17/i-acetoxy- lu,7u-dimelhyl-4-aiuliOsten-3-on vom
.Schmelzpunkt 219 220 C (Acetoii/llexan) erhallen.
UV: ,2S8 = 12 400.
Mil 9 12% Acclon/Pentan eluiert man 830 mg
4-Chlor- 17/i-acetoxy-7«- methyl - I«,2./- methylen-4-androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 218 219 C.
UV (Methanol): ,257 = 10 200.
158 mg 4 - Chlor - 17// - acetoxy - 1 u,7« - dimelhyl-4-androsten-3-on
werden zur Verseifung in 2 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol gelöst und mit
3 ml 1 n-Nalriumhydroxidlösung 2 Stunden bei Raumlemperaiur unter einer Stiekstoffalmosphiire
gerührt. Anschließend wird mil Essigsäure neutralisiert und die Lösung im Vakuum weitgehend eingeengt.
Nach Extraktion mit Mcthylcnchlorid wird die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Durch chromalographischc Reinigung werden 85 mg 4-Chlor-l7/f-hydroxy
- ln,7n - dimethyl - 4 - androsten - 3 - on als Öl erhalten.
UV (Methanol): ,,5K = 9800.
I 10 mg 4-Chlor-17/i-acclcxy-7ii-methyl-l(i.2(i-inelhylen-4-androsten-3-on
werden in 1.5 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Methanol mit 2,1 ml 1 n-Natriumhvdroxidlösung
2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird mit
Essigsäure neutralisiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgl wie im Beispiel 2 beschrieben. Es werden nach
Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 65 mg 4-Chloi-1
Iji - hydroxy - 7α - methyl - 1 «,2α - methylen - 4 - androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 188 190 C erhalten. UV (Methanol): ,25h = 10 200.
110 mg 4-Chlor-17/<-hydroxy-7a-methyl-l«.2a-methylcn-4-androsten-3-on
werden in 3 ml Capronsäurcanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit wenig Pyridin versetzt und anschließend im Wasserdampfstrom destilliert. Die
wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat iietroeknet und dann
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch präparalive
Dünnsehichtchromaiographie erhält man 65 mg 4-Chlor-l7/i-hexanoyloxy-7«-melhyl-la.2«-nH·-
th\1en-4-aiidrostcn-3-on als Dl.
UV (Methanol): ,,,„ - 9950.
UV (Methanol): ,,,„ - 9950.
158 mg 4-Chlor- 17/f- hydroxy - Ια.7« - dimethyl-4-androsten-3-on
weiden in 0,6 ml Pyridin mit 0,3 m!
Propionsäureanhydrid 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Lösung mit
Methylenchlorid und schüttelt die organische Phase zur Abtrennung des Pyridins mehrmals mit IK I
(1:1). Anschließend wird mit Natriumhydrogcncar-
'5 bonallösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus Aceton Hexan werden 68 mg 4-Chlor-17/i-propionyloxyln.7ii-dimcthyl-4-androsicn-3-on
vom Schmelzpunkt 203 205 C erhalten.
1 H) mg 4-Chlor-17/)-hydroxy-7i<-me!h\l-lr.'.2«-methylen-4-androsten-3-on
werden in 0,5 ml Pyridin
2.1 mit 0,25 ml Propionsäureanhydrid 17 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 5 beschrieben. Nach Umkristallisieren
aus Aceton Hexan werden 77 mg 4-Chlor-l7/(-propionyloxy - 7« - methyl - 1 α.2α - methylen - 4 - androslen-
v> 3-on vom Schmelzpunkt 160 161 C" erhalten.
Zu einer Lösung von 500 mg 4-Chlor-l7/;-hydroxy-
In - methyl - I κ.2« - methylen - 4 - androsten - 3 - on in
3> 15 ml Tetrahydrofuran werden 2 ml frisch destilliertes
Dihydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur
wird die Rcaklionslösung nacheinander mit Wasser. Natriiiinhydrogencarbonatlösung und Wasscr
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdestillicren
cies Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien.
Man eluierl 260 mg 4-Chlor-17/i-telrahydrop\ran\l-
-4S oxy - 7(i - methyl - 1 η.Ίη - meth\len -4-androsten - 3 - on
als öl.
Claims (3)
- Patentansprüche:I 4- Chlor- 7fi - methyl -4-androslcnolone der alluememen Formel 1OR,R,O \ClCH,worin R1 eine Methylgruppe und R, ein Wasserstoffaiom oder R1 und R, eine Methylengruppe und R, ein Wasserstoffalom. eine Aevlgruppe. eine niedere AJkylgrtippe oder eine Telnthydropyrany !gruppe bedeuten.
- 2. Arzneimittel, enthallend Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
- 3. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Chlor-7ii-melhyl-androstenolone der allgemeinen Formel I. dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel IlOR,(II)worin Rj die oben angegebene Bedeutung hat. eine Halogenwasserstoffsäure HX mit X in der Bedeutung Chlor. Brom oder vorzugsweise Jod einwirken läßt, aus den erhaltenen 7u-Halogenmelhyl-l«.2«-methylen- und 1«,7«-Bis(halogetimethyll-Verbindungen das Halogen reduktiv entfernt, das Gemisch trennt und gewünschtenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppen hydrolytisch spaltet und oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.ein Wassersloffalom. eine An !gruppe, eine niedere Alkylgmppc oder ein·: Tetrahydrnpyninylgruppe bedeuten.Als Acylreste R, kommen Reste in Frage, die sich s von Säuren ableiten, die in der Stcroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewendet werden. Bevorzugte Sauren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren.ίο Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxyl-. Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet si;id auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-is aliphatische und heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure. Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure. ölsäure, Trimethylessigsäure, Dichloressig--Ό säure. Phenylessigsäure. Phenoxyessigsäure. Dialkylaminoessigsäure. Piperidinoessigsäure, Cvelopentylpropionsäure, Phenvlpropionsäure, Bernsteinsäure. Benzoesäure u. a. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Schwefel- und der Phosphorsäure.Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie sind beispielsweise durch überlegene anabole Wirksamkeit und durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung ausgezeichnet. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Wirkstoffe anhand des 4-Chlor-1 IfI - acetoxy - In - methyl - 1 «,2α - methylen - 4 - androsten-3-ons (I) und des 4-Chlor-17/i-acetoxy -l«,7a-dimethyl-4-androslen-3-ons (II) im Vergleich zu dem bekannten Anabolikum 4-Chlor-17p'-acetoxy-4-androsten-3-on (III) Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach subkutaner Applikation im üblichen Levator ani Samcnblasen-Test ermittelt. Als Vergleichswert dient jene Dosis, mit der ein Levator-ani-Gewicht von mindestens 40 mg pro 100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird, außerdem wird das zugehörige Samenblasen-Gewicht pro 100 g Ratte (androgene Wirkung) angegeben.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681768416 DE1768416C3 (de) | 1968-05-11 | 4-ChIor-7 a-methyl-4-androstenolone, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681768416 DE1768416C3 (de) | 1968-05-11 | 4-ChIor-7 a-methyl-4-androstenolone, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1768416A1 DE1768416A1 (de) | 1971-09-02 |
| DE1768416B2 DE1768416B2 (de) | 1977-01-13 |
| DE1768416C3 true DE1768416C3 (de) | 1977-09-01 |
Family
ID=
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