DE1793422A1 - 4,6-Dichlor-4,6-oestradiene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

4,6-Dichlor-4,6-oestradiene und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1793422A1 DE19681793422 DE1793422A DE1793422A1 DE 1793422 A1 DE1793422 A1 DE 1793422A1 DE 19681793422 DE19681793422 DE 19681793422 DE 1793422 A DE1793422 A DE 1793422A DE 1793422 A1 DE1793422 A1 DE 1793422A1
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    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

SCHERING AG Patentabteilung·
4,6-Mchlor-4, 6-östradiene und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft racemische und optisch aktive 4»6 Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I
OR
Cl
= CH
(D,
worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Tetrahydropyranyl- oder einen Säurerest bedeutet.
Als Säurereste R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Carbonsäuren können
— 2 —
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SCHERING AG - 2 -
auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher · Weise, z. B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogen- ' atome, substituiert aein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatieche oder heterocyclische Säuren, die ebenfalle in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B.: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valerlansäure, Caproneäure, önanth-
säure, Undecjrlsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butyleasigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und 2richloressigeäure, Aminoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht·
Als Alkylreste kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest infrage.
Die neuen 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I besitzen überraschend starke Progesteronaktivitüt. Die starke Wirksamkeit der neuen Verbindungen war nicht vorauszusehen, denn auo der Literatur ißt bekannt, daß wirksame Steroide durch Chlorierung in 4-Stellung eine starke Wirkungcabochwächutig erfahren (Canadian Journal of Chemistry 37, Seite 1785 (1959) und Chemistry and Induotry !14, Seite 546 (1963) ).
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SCHERING AG - 3 - 17 934
Das Hauptanwendungegebiet dor erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen; Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zykluaotörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenotruelle Beschwerden, Mastopathie, progressives Kammakarzinom u. a. :
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen verabfolgt man zwischen 5 und
loo.mg Wirkstoff täglich. Starke Menstruationsschwankungen lassen sich beispielsweise durch zyklusgerechte Behandlung mit täglichen Gaben von Io mg Wirksubstanz regulieren» Bei manchen Indikationen, wie dysfunktionellen Blutungen oder ärztlich indizierter Konzeptionsverhütung, können die Wirkstoffe auch in Kombination iait einer östrogenen Komponente, wie Äthinylöstradiol, verabreicht werden. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsform. wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen überführt. Die Wirkatgffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So
· BA0
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SCHERING AG - 4 -
enthält eine Tablette voraugsweioe o,l - Io mg Wirkstoff} Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 1 - 2o mg/ml lösung, . · , ·
• «
Tabletten können beispielsweise folgende Zusammensetzung haben:
5,ooo mg 4,6-Dichlor-17ß-acetoxy-18~methyl-17a~äthinyl-
4,6~östradlen-2-on, mikronislert α (Teilchengröße 2 - 8 μ, vereinzelt bis 16 μ)
24,ooo mg Milchzucker (DAB 6) <·.'..·
45,065 mg Maisstärke (USP 16)
4,000 mg Talkum (DAB 6)
. l,4oo mg Gelatine, weiß (DAB 6)
o,5oo mg Natriumlaurylsulfat (USP 16)
o,o24 mg p-Oxybenzoesäuremethylester (DAB 6, 5. Nachtrag)
o,oll mg p-Oxybenzoesäurepropylester (DAB 6, 3. laohtrag)
80,000 mg Tablettengewicht
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung racemischer (rac.)"und optisch aktiver (nat,) 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I1 dadurch gekennzeichnet, daß man auf e in -.v entsprechend es 6~0hlor-4,6-östradien der allgemeinen Formel II '
OWGiNAL
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SCHERIlTG AG
(II)
worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Tetrahydropyranyl- oder einen Säurerest bedeutet, positives und negatives Chlor liefernde Reagentien zur Einwirkung bringt und das erhaltene Trichlorprodukt mit einer Base behandelt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R , gegebenenfalls eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe hydrolysiert oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
Positives und· negatives Chlor werden während der Reaktion au£3 geeigneten chlorhaltigen Verbindungen freigesetzt. Positives Chlor entsteht beispielsweise aus N-Chlor-acylaraiden bzw, -acylimiden, vorzugsweise -acetamid und -oucclnimid, aber auch aua Hypochloriten, v/ie tert. Butylhypochlorite Als negatives Chlor lioferndo Roagentien konimon Chloride, vorzugsweise Lithiumchlorid, infrago. Darüborhincus kann auch olomentaroa Chlor in pooitiveo und negativeο Chlor aufgoopalton worden.
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-G-
1793A2.2.
SCHERING AG - 6 -
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Yerfahrena läßt man beispielsweise auf das in Essigsäure gelöste Steroid Lithiumchlorid und ÜF-Chlorsuccinimid in Gegenwart einer starken wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff in Dioxan oder Tetrahydrofuran, einwirken. Durch Chlorierung der Δ -Doppelbindung wird die entsprechende 6,6,7-Trichlorverbindung gebildet, die zur Chlorwasserstoffabspaltung mit einer vorzugsv/eise organischen Base behandelt wird. Mit der Chlorwasserstoffabspaltung tritt gleichzeitig eine Wanderung eines Chloratoms in die 4-Stellung ein. Chlorierung und Chlorwasserstoffabspaltung verlaufen unter milden Bedingungen, vorzugsv/eise bei Temperaturen um die Raumtemperatur. · ■
Die sich anschließenden Veresterungs-, Verätherungs- und Verseifungsreaktionen können nach den bekannten Methoden _„ durchgeführt v/erden.
Pur die Veresterung seien die Reaktion mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagentien und die Umsetzung mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid genannt.
Zur Verseifung werden die 17-Carbonsäureester mit Basen, beispielsweise mit Alkalihydroxid, -alkoholat oder -carbonat, in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise in alkohollacher
1 0 98 2 77 f6"B8 iad original
SCHERING AG - 7 -
lösung, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, behandelt.
Zur Herstellung der 17-Tetrahydrοpyranylather können die ^-Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsaure, umgesetzt werden. Die "Verätherung mit einem Alkylrest wird vorzugsweise mit Alkylhalogenid in Gegenv/art eines basischen Kondensationsmittels, wie zum Beispiel Silberoxid, durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A. rac.-6-Chlor~17ß-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,S-östradien-5-on
rac.-17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-3-on wird mit Ameisensäureäthylester in Gegenv/art konz. Schwefelsäure in Dioxan bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene rac.~ 3-Äthoxy-17ß-acetoxy-18~methyl-17a-äthinyl-3,5-östradien ■ (F. 175 - 183° C) wird mit N-Bromsuccinimid in 6-Stellung bromiert und aus dem 6ß-Broia-17ß-acetoxy~18-methyl-17aäthinyl-4-östren-3-on wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat Bromwasserstoff abgespalten« Man erhält so rac.-17ßAcetoxy-18-methyl~17a-
- 8 109827/1686
SGHERING AG - 8 -
äthinyl-4,6-östradien-3--on vom Schmelzpunkt 167,5 172° C. Zur Einführung des Chloratoms in 6-Steilung wird das mit m-Chlorperbenzoesäure gebildete 6<x,7a~Epoxid mit Chlorwasserstoff - in Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt» Das rac.-6ß-Chlor-7a-hydroxy-17ß-acetoxy~18-methyl-17aäthinyl-4-östren-3-on wird mit Methansulf one äurechlorid . ■ -:· in Pyridin in das 7-Mesylat überführt, welches durch Erhitzen in Pyridin in Gegenwart von Natriumacetat rac-6-Chlor~17ß-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4»6-ö'stradien-3-on vom Schmelzpunkt 2o3 ~ 2o5° C liefert.
B. nat.-6-Chlor-17ß-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,6-
■ : ■ ■■■. **■ ■ ·
östradien-2-on
nat.-17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-5-on wird analog A in den 3-Snoläthyläther überführt. Durch Bromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung erhält man nat.-17ß-Acetoxy-18-methyl-17oc-äthinyl~4,6-öetradien-3-on (UV: ε282 = 26 loo). Zur Einführung des Chloratoms in 6-Stellung wird das rait m-Chlorperbenzoesäure gebildete 6cc,7a-Epoxid mit Chlcawasserstoff in Essigsäure behandelt und zur Einführung der Δ-Doppeibindung wird die erhaltene 6ß-Chlor-7a-hydroxyverbindung analog A zunächst mit Methan-* sulfonsäurechlorid und anschließend mit ffatriumacetat umgesetzt. Man erhält nat.-6-Chlor-17ß-aoetoxy-18-m0thyl-17aäthinyl-4»6-östradien-3-ont .welches im W eine Extiaktion von C28J. β 22 3oo aufweist. · * "
;■.·' 109827/1686 "
SCHERING AG ~ 9 -
Beispiel 1 ■
1,4 g rac.-6-Chlor-17ß~acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on werden in 2oo ml Essigsäure gelöst und nacheinander mit 7 g Lithiumchlorid, 1,4 g N-Chlorsuccinimid und o,3 ml Dioxan, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 7 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagöl chromatographiert und dann aus Acoton/Hexan umkristallisiert; Man erhält o,6 g rac.-4,6-Dichlor-17ß-acetoxy~18-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 21o - 213,5° C (unter Zersetzung),
Beispiel 2
nat.-6~Chlor-17ß-acetoxy~10--methy>l-17a-äthinyl-4,6-öütradien-3-on wird analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nat.-4,6-Dichlor-17ß-acotoxy-18-iüethyl-17a-äthinyl-4,6-öotradien~3-on.-'
β 18 loo.
• ' , ■- lo" -
, . »AD
■ - . 1^9827/1686
SCHERING AG - Io -
Beispiel 3
1,9 g nat.-tS-Clilor-17ß-hydroxy-18~3nethyl-17a-äthinyl~4,6-östradien-3-on v/erden in 300 ml Essigsäure gelöst und nacheinander mit 10 g Lithiumchlorid, 1,9 6 N-Chlorsuccinimid und 0,4 ml Dioxan/HCl versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 7 Minuten bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das isolierte Produkt wird in 5 ^l Pyridin gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 4-00 mg nat.-4,6-Dichlor-17ß-hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-4)6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 216-216,5°C erhalten. UV:g30Zj. - 16 800.
Beispiel 4
1,0g nat,-6-Chlor-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on werden in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 5,0 g Lithiumchlorid, 1 g N-Chlorsuccinimid und 0,2 ml Dioxan/HCl versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 7 Minuten bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und anschließend mit Pyridin behandelt. Es wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 350 mg nat.~ 4,6-Dichlor-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-17a-äthinyl~4,6-östradien-3-on als öl. UV:£,0, .« 1? 000.
- 11 *
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SCHERING AG - 11 -
Belspiol 5
500 ng SRt.-«4,6-.Diclilor-l?ß--acotoxy-10"-ffiothiyl--17a~äthin5'l- ^ü-öotradien-J-cn werden in 50 ml HeUiand rait 500 mg p-Toluoloulfoucäure 24 Stunden unter langsamen Abdeßtillieren erhitat. Ea viird dann iait Äther vordünnt» nit Wosuor gowacche und iia yalaium aur Irockne ci^ge^s^P^· Nach Uiikrlrjtallisicren aur, Aceton/llexiin vix-d nat««/l-,6««Dichlor-17ß-öydroxir-10-methyl* 17a-äthinyl-4,6-Sctradion~5-on vom Schmelzpunkt 21$-216"C oihalten, UV:ejQ^. » 16 500·
- 12 -
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Claims (1)

  1. SCHEKINa AG
    - 12 -
    P a tentansprüohe
    1.) Racemisch und optisch aktive 4»6-I)iQhlor-4|6-b'Btradiöne der allgemeinen Formel I
    worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, £ttr&&ydropyranyl oder einen Säurerest bedeutet.
    östradien-2-on.
    östradien-2-on.
    4·.) Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gesÄß Aaeprucii 1.
    5.) Verwendung von Wirkstoffen gemäß handlung gynäkölogischor Störungen.
    ·■■■■■
    . 109827/1688
    X aur
    tAD
    SCHERING AG
    - 13 -
    6.) Verfahren zur Herstellung racemischer (rac.) und optisch aktiver (nat.) 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Pormel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein entsprechendes 6~Chlor~4-,6-östradien der allgemeinen Pormel II · "
    (II),
    v/orin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Cetrahydropyranyl- oder einen Säurereot bedeutet, positives und negatives Chlor liefernde Reagentien zur Einwirkung bringt und das erhaltene Trichlorprodukt mit einer Baöe behandelt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R , gegebenenfalls eine veresterte oder verätherte Kydroxygruppe hydrolysiert oder eine freie Kydroxygruppe verestert oder veräthert.
    7.) .Verfahren nach Anspruch β, dadurch gekennzeichnet, daß man alo pooltivoe Chlor lieferndes Reagens X-Chloroucclnliaid odor K-Chloraootäiaid verwendet.
    ■ -H-
    109827/1686
    »AD
    SCHERING AG - 14 -
    8.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als negatives Chlor lieferndes Reagens Lithiumchlorid verwendet.
    9.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine organische Base wie Pyridin verwendet.
    lo.) Rac.-4,6-Dichlor-17ß-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4»6-östradien-3-on.
    11.) Nat.^ö-Mchlor-^ß-acetoxy-ie-methyl-^a-äthinyl-4,6-östradien-3~on.
    12.) Nat.-4,6-Dichlor-17ß-hydroxy-18-methyl-17oc-äthinyl-4,6~östradien-~3-on.
    13.) Nat.-4,6-Dichlor-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-17aäthinyl-4,6-östradien~3~on.
    14·) Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch Io - 13.
    IAD OWOlNAL
    1QIS27/1SII
DE19681793422 1968-09-13 1968-09-13 4,6-Dichlor-4,6-östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, sowie rac-u.nat. 6-Chlor- lTbeta-acetoxy-ie-methyl-17 a-äthinyl-4,6-östradien-3-on als Ausgangsverbindungen Expired DE1793422C3 (de)

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DK469169AA DK121656B (da) 1968-09-13 1969-09-02 Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme racemiske og optisk aktive 18-methyl-17α-ethynyl-5,6-dichlor-4,6-østradien-17β-oler eller estere eller ehtere deraf.
AT847669A AT289307B (de) 1968-09-13 1969-09-05 Verfahren zur Herstellung von neuen 4,6-Dichlor-4,6-östradienen
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IL32973A IL32973A (en) 1968-09-13 1969-09-09 18-methyl-17beta-hydroxy-17alpha-ethynyl-4,6-dichloro-delta 4,6-oestradien-3-one and derivatives thereof
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SE12600/69A SE352080B (de) 1968-09-13 1969-09-12
FR6931175A FR2018070A1 (de) 1968-09-13 1969-09-12
BE738803D BE738803A (de) 1968-09-13 1969-09-12
NL6913959.A NL164041C (nl) 1968-09-13 1969-09-12 Werkwijze ter bereiding van een 4,6-dichloor-17alfa -ethynyl-4,6-oestradieenderivaat met progestatieve werking, alsmede werkwijze ter bereiding van farma- ceutisch preparaat en gevormd preparaat.

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