DE1618829C

DE1618829C - Verfahren zur Herstellung von 3 OA 11 beta OB 13beta C 17alpha R 17beta OE gona 1,3,5(10) tnenen

Info

Publication number: DE1618829C
Application number: DE19671618829
Authority: DE
Inventors: Daniel Montrouge Pierdet Andre Noisy Ie See Bertin, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1966-09-07
Filing date: 1967-06-07
Publication date: 1973-04-05

Description

^BO\/i /^0E · ■ /- -

R ¹⁰

in der hier und im folgenden A und E, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom,.einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den

/" '^v / " . Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Koh-

^AO .15 lenstoffatomen, B einen Alkylrest mit 1 bis 4_:Kohlen-

in der A und E, die gleich oder verschieden sein Stoffatomen, C einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffkönnen, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit atomen, R eine substituierte oder unsubstituiefte, ge-I bis 4 Kohlenstoffatomen oder den' Rest einer sättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppieorgänischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoff- rung bedeuten, wobei das Steroidgerüst außerdem atomen, B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- ao einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen atomen, C einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- kann: in 2-Stellung ein Halogenatom oder eine atomen, R eine substituierte oder unsubstituierte, Methylgruppe, in 4-Stellung eine Methylgruppe, in gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff- 6-Stellung ein Halogenatom" oder einen substituierten gruppe bedeutet, wobei das Steroidgerüst außerdem oder unsubstituierten niedermolekularen Alkylrest eine oder mehrere der folgenden Substituenten 25 und in 7-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest. tragen kann: in 2-Stellung ein Halogenatom oder Die Verbindungen der allgemeinen Formel besitzen

eine Methylgruppe, in 4-Stellung eine Methyl- eine bemerkenswerte östrogene Aktivität, die der der gruppe, in 6-Stellung ein Halogenatom oder einen bekannten östrogene und insbesondere derides als niedermolekularen substituierten oder unsubsti- besonders wirksam bekannten Äthinylöstradiols übertuierten Alkylrest und in 7-Stellung einen nieder- 30 legen ist.

molekularen Alkylrest, dadurch gekenn- Die uterotrope Aktivität der erfindungsgemäßen

zeichnet, daß man in an sich bekannter Verbindungen wurde an Mäusen nach dem Rubin-Weise den Kein A eines 3-0x0-11/3-08-13/3-0 Test (Endocrinology, 49 [1951], S. 429) [orale Verab-17\-R'-17/?-hydroxy-gona-4,9-diens, wobei R' eine reichung] und auch an Ratten nach dem Lauson-Test gesättigte substituierte oder unsubstituierte Koh- 35 (Endocrinology, 24 [1939], S. 35) [ebenfalls orale lenwasserstoffgruppe bedeutet, aromatisiert durch Verabreichung] untersucht. Die östrogene Wirkung Isomerisierung mit Hilfe eines Dehydrierkatalysa- auf die Vagina wurde nach dem Allen-Doisy-Test tors unter Bildung des entsprechenden 3,17/9-Di- untersucht, wobei die zu untersuchenden Verbindunhydroxy-ll/3-OB-13^-C-17«-R'-gona-l,3,5(10)-trigen auf oralem-und subkutanem Wege verabreicht ens, das man gegebenenfalls überführt entweder 40 wurden. '

durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den Es ist bereits bekannt, daß die. östradiolderivate,

entsprechenden 3-Ester oder 3,17-Diester oder die in ihrem Molekül 'eine 11-Hydroxy- und eine durch Einwirkung eines milden Verätherungs- 17a-Kohlenwasserstoffgruppe tragen, eine östrogene mittels in den entsprechenden 3-Äther, den man Aktivität besitzen, die jedoch ziemlich schwach ist. gegebenenfalls durch Einwirkung eines energischen 45 Dies trifft z.B. auf das "'S-Methoxy-ll/J.iyß-di-Verätherungsmittels in den entsprechenden 3,17-Di- . . hydroxy-17a-methyl-östratrien zu (J. amer. Chem. Soc, äther oder durch Einwirkung eines Veresterungs- [1958J, S. 2220).

mittels in den entsprechenden 3-Äther-17-ester Es wurde nun gefunden, daß die 11-Äthergruppe

überführt, oder daß man ein 3-Hydroxy-llj8-OB- völlig überraschend die östrogene Wirkung der ge-13/3-C-17-oxo-gona-l,3,5(10)-trien der Einwirkung 50 nannten östradiolderivate beträchtlich und völlig uneiner metallorganischen Verbindung, wobei »Or- erwartet erhöht.

gano« dem Rest »R« entspricht, unterwirft unter Außerdem unterscheiden sich die Verbindungen der

Bildung des entsprechenden 3,17/3 - Dihydroxy- allgemeinen Formel, obwohl sie in 17a-Stellung substill/3-OB-13/S-C-17a-R-gona-l,3,5(10)-triens, das tuiert sind, durch das Fehlen von leberschädigenden man gegebenenfalls überführt entweder durch 55 Eigenschaften, wie im Tierversuch durch die Abwesen-Einwirkung eines Veresterungsmittels in den ent- heit von Modifikationen in Leberfunktionsprüfungssprechenden 3-Ester oder 3,17-Diester oder durch tests festgestellt wurde. Damit ist deren über einen Einwirkung eines milden Verätherungsmittels in längeren Zeitraum erfolgende Verabreichung ohne den entsprechenden 3-Äther, den man gegebenen- therapeutisches Risiko möglich. So bewirkt z. B. die falls durch Einwirkung eines energischen Ver- 60 Verabreichung von 3,17/3-Dihydroxy-llj5-methoxyätherungsmittels in den entsprechenden 3,17-Di- 17a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien per os 4 Tage hinteräther oder durch Einwirkung eines Veresterungs- einander beim Kaninchen in der beträchtlichen Dosis mittels in den entsprechenden 3-Äther-17-ester von 1 mg/kg weder eine Verminderung des Wertes der überführt. Leberfixierung von. Bromsulfophthalein (BSP) noch

65 eine Erhöhung des Wertes der Serum-Glutamyloxal-

essigsäure-Transaminase (SGOT). Dasselbe gilt -z. B.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung für 3,17j3-Dihydroxy-ll/3-methoxy-17x-methyl-östravon S-OA-ll^-OB-niS-C-lXx-R-n/S-OE-gona- l,3,5(10)-trien.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel können besonders jene genannt werden, bei denen der Rest B Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, C Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, A und/oder E Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Hexahydrobenzoyl, Cyclohexylcarbonyl und R Methyl,.Äthyl, Propyl, Butyl, Äthinyl, Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Propinyl, But-2-inyl, Trifluorvinyl oder Trifluorpropinyl bedeutet.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel können die folgenden bevorzugten Verbindungen genannt werden: 3,r7/3-Dihydroxy-ll/?-methoxy-17.x-methylöstra-l,3,5(10)-trien, das eine wichtige uterotrophe Aktivität zeigt, die 20- bis 25mal stärker als die des 17a-Äthinylöstradiols und 40mal stärker als die des 3,17/3 - Dihydroxy -17« - methyl - östra -1,3,5(10) - triens ist. Diese Verbindung zeigt gleichzeitig auch eine hypocholesterinämische Wirkung bei einer Dosierung von 1 y/kg und eine antizygote Wirkung, die der des 17a-Äthinylöstradiols überlegen ist, 3,17/J-Dihydroxyll/3-methoxy-17«-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien, das eine wichtige östrogene Wirkung zeigt, die etwa 20fach stärker ist als die des 17«-Äthinylöstradiols.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel eignen sich besonders zur Behandlung von Amenorrhöe, Dysmenorrhöe, wiederholten Fehlgeburten, vormenstruellen Beschwerden und Menopause.

Sie können buccal, perlingual, transkutan, in lokaler Applikation und rectal angewandt .werden.

Die brauchbare Posologie bewegt sich zwischen 5 γ und 3 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und vom angewandten Produkt.

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel werden in an sich bekannter Weise nach klassischen Methoden durchgeführt:

So aromatisiert man den Kern A eines, 3 - Oxoll/S-OB-13)?-C-17a-R'-17)3-hydroxy-gona-4,9-diens, in dem R' eine gesättigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, durch Isomerisierung mit Hilfe eines Dehydrierkatalysators unter Bildung des entsprechenden 3,17/?-Dihydroxy-ll/3-OB-13/?-C-17a-R'-gona-l,3,5(10)-trien, das man gegebenenfalls überführt entweder durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den entsprechenden 3-Ester oder 3,17-Diester oder durch Einwirkung eines milden Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther, den man gegebenenfalls durch Einwirkung eines energischen Verätherungsmittels in den entsprechenden 3,17-Diäther, oder durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den entsprechenden 3-Äther-17-ester überführt; oder man unterwirft, ein . 3 - Hydroxyll/3-OB-13/3-C-17-oxo-gona-l,3,5(10)-trien der Einwirkung einer metallorganischen.Verbindung, wobei _r »Organo« dem Rest »R« entspricht, unter Bildung des ■ entsprechenden 3,17)3 - Dihydroxy -11)3 - OB -13/3 - C-17«-R-gona-l,3,5(10)-triens, das man gegebenenfalls überführt entweder durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den entsprechenden 3-Ester oder 3,17-Diester oder durch Einwirkung eines milden Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther, den man gegebenenfalls durch Einwirkung eines energischen Verätherungsmittels in den entsprechenden 3,17-Diäther oder durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den entsprechenden 3-Äther-17-ester überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist außerdem durch die folgenden Punkte charakterisiert:

Als Dehydrierkatalysatorwird Palladiumhydroxyd verwendet;

als Veresterungsmittel wird ein funktionelles Derivat einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, -wie das entsprechende Anhydrid oder Chlorid, verwendet, und man arbeitet in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder eines Alkalimetallhydroxyds;

als mildes Verätherungsmittel" wird ein Alkylsulfat (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, verwendet; als energisches Verätherungsmittel wird ein Alkylhalogenid (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids verwendet; als metallorganische Verbindung wird ein Organomagnesiumhalogenid oder ein Organolithium verwendet, wobei dem Ausdruck »Organo« die oben gegebene Bedeutung zukommt, und das Halogenatom stellt Brom, Jod oder Chlor dar;, als metallorganische Verbindung wird das Acetylid eines Alkalimetalls wie Natrium oder Kalium verwendet;

ein gegebenenfalls erhaltenes 17a-Alkinylderivat kann gegebenenfalls in das entsprechende 17oc-Alkenylderivat überführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Platin oder Palladium.

Die Reste von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind die von aliphatischen oder cycloaliphatische^ gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren oder die von aromatischen oder heterocyclischenCarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, β - Trimethylpropionsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbqnsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclöhexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren wie Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorpherioxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, Furan-2-carbonsäuren, S-tert.-Butylfuran^-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Nicotinsäuren, ß-Ketocarbonsäuren, wie Acetylessigsäure, Propionylessigsäure oder Butyrylessigsäufe.

Die für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel verwendeten Ausgangsprodukte können gegebenenfalls nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 1 593 334 oder nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 1 618 830 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Beispiell

3,17)S-Dihydroxy-ll/i-methoxy-17a-methyl-östra-l,3,5(10)-trien

Man löst 466 mg 3-Oxo-ll)3-methoxy-17«-methyl-17/J-hydroxy-östra-4,9-dien in 46 ml Methanol, fügt

466 mg Palladiumhydroxyd zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre; man filtriert, konzentriert die Lösung unter Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation, kühlt 30 Minuten mit Eis, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol und trocknet; man erhält 300 mg 2,Ylβ - Dihydroxy - llß - methoxy -17 α - methyl - östral,3,5(10)-trien (Ausbeute 65%), das bei 238° C schmilzt, [a]f = +78,5° (c = 1 %, Äthanol).

UV-Spektrum (Äthanol):

Infl. bei 220 ΐημ Ε& = 209.
• Infl. bei 229 πΐμ EJS, = 155.

Max. bei 281 ιημ E]S, = 58,7.

Infl. bei 287 ηαμ ._ EJS, = 53,6.

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt 3-Oxo-l l/S-methoxy-17a-methyl-hydroxy-östra-4,9-dien kann folgendermaßen hergestellt werden: Stufe A

3-Oxo-l 1/S-hydroperoxy-l 7a-methyl-17/J-hydroxy-östra-4,9-dien

Man löst 2,814 g 3-Oxo-17a-methyl-17/S-hydroxyöstra-5(10),9(ll)-dien in 28 ml Äthanol, das 1% Triäthylamin enthält, leitet 4 Stunden Sauerstoff unter Rühren ein und destilliert zur Trockne; der Rückstand wird in 40 ml Methanol gelöst, man behandelt mit Kohle, rührt 30 Minuten, filtriert und wäscht den Filter mit Methanol; die Filtrate werden erneut mit Kohle behandelt; man rührt 30 Minuten, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne; man erhält 3,018 g rohes Hydroperoxyd, das man in 10 ml Äthylacetat löst, mit Eis kühlt, abnutscht, mit eisgekühltem Äthylacetat' und anschließend mit Isopropyläther wäscht und unter Vakuum trocknet; man erhält auf diese Weise 2,09 g 3-Oxo-ll/?-hydroperoxy-17« - methyl - 17/J - hydroxy - östra - 4,9 - dien (Ausbeute 69,5%) in Form von farblosen Würfeln, die löslich sind in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser und die bei 194° C unter Zersetzung schmelzen.
UV-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 213 πψ.' E]S, = 161.

Max. bei 234 πψ. EJS. = 144.

Infl. bei 239 ιημ E]S,- = 143.

Max. bei 298 πψ EJS. = 607.

Stufe B - .

■ 3-Oxo-ll/S,17/?-dihydroxy-17«-methyl-östra-

4,9-dien

Man suspendiert 3,28 g 3-Oxo-ll/S-hydroperoxy-. 17«-methyl-17/3-hydroxy-östra-4,9-dien in 16 ml Äthanol, fügt 1,6 ml Triäthylphosphit zu, erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß, läßt auf Zimmertemperatur abkühlen .und fügt ein Gemisch aus 1,6 ml Wasser und 1,6 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd zu; man rührt 1 Stunde, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und Co destilliert unter Vakuum zur Trockne; man erhält 4,236 g der rohen Verbindung, die man durch Chromatographie an Magnesiumsilikat, Elution mit Methylenchlorid, das 15% Aceton enthält, und Umkristallisation aus Äthylacetat reinigt; man erhält 2,149 g 3-Oxo-ll/?,17/?-dihydroxy-17a-methyl-östra-4,9-dien in Form von farblosen Nadeln, die löslich sind in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser, und die bei 197^CC schmelzen; der Drehwert beträgt [a]g? = —25° (c = 0,4%, Dioxan).
Analyse: C₁₉H₂₅O₃ = 302,4.

Berechnet ... C 75,45, H 8,66 «/„;

gefunden ... C 75,4, H 8,7%.
UV-Spektrum (Äthanol):

Infl. bei 231 ΐημ - EJS, = 152.

Max. bei 298 ΐημ Eft, = 658. *. ._v
IR-Spektrum (Chloroform):

Anwesenheit von — OH bei 3610 cm"¹.

Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1663 cm"¹.

Anwesenheit von C = C-Komplexen:
Max. bei 1617 cm-¹,
Schulter bei 1600 cm-¹.

Stufe C

3-Oxo-l l/J-methoxy-na-methyl-n/Miydroxyöstra-4,9-dien

Man löst 500 mg 3-Oxo-ll/S,17/3-dihydroxy-17A-methyl-östra-4,9-dien in 25 ml Methylenchlorid, das 0,5 °/₀ Methanol enthält, fügt 0,12 ml 65°/_oige Perchlorsäure zu und rührt 2 Minuten bei Zimmertemperatur; man versetzt mit 1 Volumen Wasser, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und bringt unter Vakuum zur Trockne; man erhält 466 mg 3-Oxo-l 1/S-methoxy-17a - niethyl -17/? - hydroxy - Östra -4,9 - dien (Ausbeute 89%).

In analoger Weise erhält man aus dem 3-Oxoll/5-äthoxy-17a-methyl-17/}-hydroxy-östra-4,9-dien bzw. aus dem 3-Oxo-llß-isopropoxy-17a-methyl·· 17/J-hydroxy-östra-4,9-dieri bzw. aus dem 3-Oxoll/5-methoxy-17L\-äthyl-17/S-hydroxy-östra-4,9-dien das S^/f-Dihydroxy-llß-äthoxy-na-methyl-östra-1,3,5(10)-trien bzw. das 3,17/5-Dihydroxy-ll/3-isopropoxy-17a-methyl-östra-l,3,5(10)-trien bzw. das 3,17/3 - Dihydroxy - 11/? - methoxy - 17<x - äthyl - östral,3,5(10)-trien.

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 2

3,17/S-Dihydroxy-ll/3-methoxy-17oc-äthinyl-östra-l,3,5(lO)-trien

Man erhitzt, bei 8O⁰C unter Rühren und unter Stickstoff 12 g Kalium in 180 ml ter't.-Amylalkohol, rührt 30 Minuten, kühlt auf 20⁰C, versetzt mit 60 ml Dioxan und leitet einen Acetylenstrom 1 Stunde und 15 Minuten ein; man versetzt mit einer Lösung von 3 g 3-Hydroxy-ll/?-methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien in 50 ml Dioxan und rührt 4 Stunden unter dauerndem Einleiten von Acetylen .,bei Zimmertemperatur; man fügt 50 ml einer wäßrigen Lösung von 50%iger Essigsäure zu, schüttet in Wasser und extrahiert mit Äther;, die organischen Phasen werden mit einer 10°/₀igen wäßrigen Lösung von neutralem Natriumcarbonat und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation konzentriert; man kühlt 1 Stunde mit Eis, saugt ab und trocknet unter Vakuum. Man erhält 3,8 g des rohen 17«-Äthinylderivats, das man durch Lösen in Äthylacelat unter Rückfluß und Eiskühlung reinigt; man erhält 2,33g (entsprechend 77°/₀)3,17/3-Dihydroxyll/J-methoxy-17<x-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien, das

bei 280⁰C schmilzt, [α]§? = +29° (c = 0,6 °/₀, Äthanol).

Analyse: C₂₁H₂₈O₃ = 326,42.
Berechnet.... C77,27, H8,O3°/_O; gefunden ... C77,1 H7,8%.

UV-Spektrum (Äthanol):

Infl. bei 218 ηιμ.
Infl. bei 221 ΐημ
Infl. bei 229 τημ
Max. bei 280 my.
Infl. bei 286 πιμ.

Ei* =214.

Ei» = 211.

Ε}« = 157.

Ei» = 58,4.

El» = 53,2.

IO

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

In analoger Weise stellt man die folgenden Verbindungen her:

3,17)S-Dihydroxy-ll/3-äthoxy-17a-äthinyl-östra- ·

l,3,5(10)-trien,
3,17/3-Dihydroxy-llj8-propoxy-17«-äthinyl-östra-

l,3,5(10)-trien,
3,ll/3-Dimethoxy-17a-äthinyl-17/5-hydroxy-östra-

l,3,5(10)-trien und
3,17j8-Dihydroxy-7a-methyl-ll_JS-methoxy-17«-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 3

3,17)3-Dihydroxy-ll^-methoxy-17a-(2'-methyl)-allyl-östra-l,3,5(10)-trien

30

A. Herstellung der Magnesiumverbindung

In einen Kolben bringt man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 1 g Magnesiumspäne, 4 ml wasserfreien Äther und anschließend 0,5 ml 2-Methylallylchlorid ein. Man hält die Temperatur bei 20⁰C und fügt tropfenweise 3,5 ml 2-Methylallylchlorid in 36 ml wasserfreiem Äther zu. Man erhält eine Suspension von 2-MethylallylmagnesiumchIorid mit einem Gehalt von 0,6 Mol/Liter.

B. Kondensation

Unter Rühren und unter Stickstoff mischt man 600 mg 3-Hydroxy-11)3-methoxy-17-0x0-östral,3,5(10)-trien und 5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran. Zu der so erhaltenen Suspension fügt man unter dauerndem Rühren 15 ml der in Stufe A erhaltenen Suspension der Magnesiumverbindung. Man verdünnt mit 20 ml Tetrahydrofuran und rührt 15 Stunden bei Zimmertemperatur. Man erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt anschließend und schüttet die Suspension in 20 ml eines Gemisches aus n-Salzsäure-Eis. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne. Der Rückstand wird mit Benzol unter Rückfluß angeteigt, mit Benzol und anschließend mit Äther gewaschen.

Man reinigt das Produkt durch Umkristallisieren in einem Gemisch aus Methylenchlorid—Methanol. Man erhält 512 mg 3,17/5 - Dihydroxy - HyS - methoxy-17«-(2'-methyl)-allyI-östra-l,3,5(10)-trien, das bei 272° C schmilzt, [«]? = +117 ±2,5° (c = 0,9%, Dioxan).

Analyse: C₂₃H₃₂O₃.

Berechnet... C77,49, H9,05%;
gefunden ... C77,5, H9,0%.

Das Produkt ist löslich in Äthanol und Chloroform; es ist unlöslich in Äther.

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 4

- 3,17/S-Dihydroxy-llß-methoxy-17a-but-2'-inyl-östra-l,3,5(10)-trien

A. Herstellung der Magnesiumverbindung

Unter Rühren und unter Stickstoff mischt man 6,33 g Magnesiumspäne, 6 ml wasserfreien Äther und 13 mg Quecksilberchlorid, versetzt dann mit 1 ml einer Lösung aus 8,8 g 2-Butinbromid in 60 ml wasserfreiem Äther. Nach Einsetzen der Reaktion setzt man die Zugabe der Lösung von 2-Butinbromid in wasserfreiem Äther während 3 Stunden fort. Man erhält eine Lösung von 2-Butinmagnesiumbromid, die man sofort für die Kondensationsstufe verwendet.

B. Kondensation

Zu der oben erhaltenen Lösung der Magnesiumverbindung setzt man 1,450 g 3-Hydroxy-ll/J-methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien und anschließend tropfenweise 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zu. Man rührt eine Nacht, verdünnt mit 20 ml Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde und schüttet in 100 ml Eiswasser. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert anschließend mit Äthylacetat. Man wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne. Man löst den Rückstand in ■ einem Gemisch aus Äthanol—Benzol auf, konzentriert die Lösung und fügt Benzol bis zur Kristallisation zu. Man saugt ab und wäscht mit Äther. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch Äthanol—Chloroform und anschließend aus Äthanol gereinigt. Man erhält 580 mg 3,17jS-Dihydroxy-11/5-methoxy-17a-but-2'-inyl-östra-l,3,5(10)-trien, das bei 282° C schmilzt; [«]? = +76° (c = 0,9%, Dioxan); das Produkt ist löslich in Dioxan und unlöslich in Äther.

Analyse: C₂₃H₃₀O₃ = 354,47_:
Berechnet... C 77,93, H 8,53%;
gefunden ... C 77,8, H 8,7%.

NMR-Spektrum:

18 Methylen 57,5 H₂.

CH₃-C E=C- 105,8 H₂.

CH₃O — 190,5 H₂.

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims

1 2

l,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel Patentanspruch: _v · . ^: · q '"

Verfahren zur Herstellung von 3-ΟΑ-11/Ϊ-ΟΒ- *^B0 \ - ' / °^E

'l3^-C-17^-R-17/?O-E-gona-l,3,5(10Vtrienen derail- 5 '-R

gemeinen Formel ......