AT226383B

AT226383B - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen

Info

Publication number: AT226383B
Application number: AT419859A
Authority: AT
Inventors: Bruno Camerino; Bianca Patelli; Giovanni Sala
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1958-06-06
Filing date: 1959-06-05
Publication date: 1963-03-11

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R und R'je ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit nicht meht als 10 Kohlenstoffatomen bedeuten. 
 EMI1.2 
 werden gemäss der vorliegenden Erfindung folgende Verbindungen hergestellt :testosteron-17-propionat. 



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung vorgesehenen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden : 

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 EMI2.1 
 In diesem Schema haben R und R'die oben angegebene Bedeutung. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht somit darin, dass aus   i7 < x-Methyl-andiostan-4, 5, 178-triol-   - 3-on die Hydroxylgruppe in 5-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung in 4,5-Stellung durch Einwirkung einer starken Base, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in Methanol und Wasser, abgespalten wird, und das so erhaltene   4-Hydroxy-17K-methyltestosteron   gegebenenfalls mit dem Chlorid oder Anhydrid einer aliphatischen, aromatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird, wobei die Acylierung zum 4-Monoester in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, und die Acylierung zum 4, 17-Diester unter Zusatz von Pyridiniumchlorid erfolgt, und dass gegebenenfalls die 4, 17-Diester durch Hydrolyse in alkalischer Lösung in die 17-Monoester übergeführt werden. 



   Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann zunächst   4, 5-Dihydroxy-17K-methylte-   stosteron entweder aus dem entsprechenden 4, 5-Epoxyd durch Reaktion mit verdünnter Schwefelsäure in Methanollösung bei Raumtemperatur oder aus   17ot-Methyltestosteron   erhalten werden. Es wird vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in Wasser und Methanol dehydratisiert. 



   Die Dehydratisierung, bei welcher lediglich die Hydroxygruppe in Stellung 5 und nicht die Hydroxygruppe in Stellung 17 entfernt wird, ist der überraschendste Verfahrensschritt bei dem erfindungsgemässen Verfahren. 



   Tatsächlich ist bekannt, dass die Hydroxygruppe in Stellung 17 von   17a-Methyltestosteron   sehr leicht entfernt werden kann. Es werden durch Reaktion des 4,5-Diols mit   Schwefelsäure - Essigsäuremischung,   mit Schwefelsäure in benzolischer Lösung, mit Ameisensäure oder Bortrifluorid in Äther Verbindungen erhalten, welche die Hydroxygruppe in Stellung 17 nicht mehr besitzen. 



   Lediglich durch Dehydrierung in alkalischer Lösung kann die Hydroxygruppe in Stellung 5 selektiv entfernt werden, ohne dass dabei die Hydroxygruppe in Stellung 17 angegriffen wird. 

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   Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen hohe pharmakologische Wirksamkeit auf. Beispielsweise ist   4-Hydroxy-17 < x-methyltestosteron   ein Steroid mit starker protein-anabolischer Wirksamkeit. Es bewirkt einen starken myotrophen und geringen androgenen Effekt. 



   Seine myothrophe Wirksamkeit ist ungefähr dreimal stärker als die von   17ex-Methyltestosteron   und und wenigstens fünfmal stärker als die von   17&alpha;-Äthyl-19-nortestosteron;   seine androgene Wirksamkeit ist geringer als die von   17 ex-Methyltestosteron..   
 EMI3.1 
    Hydroxy-1 7 ex-methyltestosteron, d. h.zur   Behandlung bei Protein-Ausscheidung ; zur Vorbereitung für Operationen, bei Rekonvaleszenz nach schweren Krankheiten, als Ernährungshilfe bei Krebsleiden und chronischen Krankneiten, bei frühreifen
Kindern, zur Wundbehandlung sowie bei Knochenbrüchen und Osteoporosis nützlich. 



   Folgende Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass diese hierauf beschränkt werden soll. 
 EMI3.2 
 ser und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Es wird dann in eine wässerige Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat   extrahiert. DasLösungsmittel   wird mit Wasser, dann mit   10% tiger   Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wiederum bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand wird aus Methanol kristallisiert.   Es wird so 17&alpha;-Methyl-androstan-4ss,5&alpha;-17ss-triol-3-on mit   einem Schmelzpunkt von 203 bis 2050C erhalten. 



   Eine Lösung von 0, 220 g   17 < x-Methyl-androstan-4ss, 5  , 17ss-triol-3-on   in 100 ml Methanol wird 22 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre mit   0,     3 g   Kaliumhydroxyd in 4 ml Wasser und 20 ml Methanol bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der verbleibende Ruckstand wird über Florisil (Körnung 30-60 Maschen) chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol-Äther (10 : 1) eluierten Fraktionen werden vereinigt und durch Kristallisation aus Äther-Petroläther werden 0, 120 g   4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron   mit einem Schmelzpunkt bei   168 - 1700C   erhalten.

   Das Maximum der Ultraviolettabsorption liegt bei 
 EMI3.3 
 
Einer Lösung von 20 g   17 ex-Methyltestosteron   in 500 ml Triäthylcarbinol werden 56 ml   30% iges Was-   serstoffperoxyd und 1 g   Osmiumtetroxyd in 80 ml Trimethylcarbinol   zugesetzt. Nach 22stündigem Stehenlassen der Mischung bei Raumtemperatur werden 12 ml Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 20 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt, und das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser mehrere Male mit   10% tiger   Natriumbisulfitlösung, mit   4% figer   Natriumbicarbonatlösung und schliesslich bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen.

   Der nach Abdampfen des   Lösungsmittels hinterbleibende   Rückstand zeigt im Ultraviolett keine Absorption. Aus 1 g dieser Rohsubstanz werden durch Kristallisation aus Methanol   0,     4 g 17&alpha;-Methyl-androstan-4,5,17ss-triol-20-on   mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 1940C erhalten. 



   Eine Lösung von 20 g rohem   17&alpha;-Methyl-androstan-4,5,17ss-triol-20-on   in 1 1 Methanol wird unter einem Stickstoffstrom 20 min lang am Rückfluss erhitzt. Hierauf werden 20 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser und 200 ml Methanol zugesetzt. 5 min hierauf werden der Lösung 20 ml Essigsäure zugesetzt, und sie wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit wässeriger Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit   Äthylacetat extrahiert .   Der Extrakt wird mit   10% iger Nairiumbicarbonatlösung   und dann bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand wird in Aceton gelöst. Durch Zusatz von Petroläther werden 8 g   4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron   mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1700C   ausgefällt.

   Die Mutterlaugen ergeben nach   Chromatographie über Florisil (Körnung 30-60 Maschen) weitere 5 g der gleichen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 168 bis   170 C.   
 EMI3.4 
 anhydrid zugesetzt, und das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird Eis zugesetzt und nach Istündigem Stehen in einem Eisbad wird die Mischung dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 2n-Salzsäure, hierauf mit Wasser, mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung 

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 und schliesslich wieder mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand (0, 56 g) wird in Äther gelöst ; durch Zusatz von Petroläther werden 0,350 g 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron-4-acetat mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1400C ausgefällt.

   Die Substanz hat ein Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 246   m u   mit einem Molekularextinktionskoeffizienten von   13, 740.   
 EMI4.1 
    Bei s pie I 4 : "4- Hydroxy-17 a-methyltestosteron -4-cyclopentylpropionat.- 4-cyclopentylpropionatdurchReaktion   von   4-Hydroxy-17a-methyltestosteron   mit mehr als 1 Äquivalent Cyclopentylpropionylchlorid in Pyridin hergestellt. 



    Beispiel 5 : 4-Hydroxy-17ct-methyltestosteron-4-succinat.    



   Eine   Mischungvon2g4-Hydroxy-17a-methyltestosteron, gelöst   in 10 ml Pyridin, und 2 g Bernsteinsäureanhydrid wird in einem Wasserbad 1 h lang erhitzt und dann bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen gelassen. 



   Nach Zusatz von Wasser und 2n-HCl wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser und 2n-NaOH gewaschen. Die alkalische Lösung wird mit 2n-HCl angesäuert und dann wieder mit Äthylacetat extrahiert. 



   Der Extrakt wird bis zur neutralen Reaktion gewaschen, hierauf eingedampft und der Rückstand wird aus   Aeeion/Peiroläther   kristallisiert. 



   Das Produkt schmilzt bei   161-163 C,   hat ein UV-Absoprtionsmaximum bei 247 mg und einen Mo- 
 EMI4.2 
 
650.1 g Pyridiniumchlorid, gelöst in 10 ml Chloroform, wird 3 h lang gekocht. 



   Das Lösungsmittel wird entfernt und der   Rückstand wird mit Eisbehandelt. Das Produkt   wird mit Äthyl-   acetat extrahiert, der Extrakt wird mit 2n-HCl, hierauf mit Wasser, einer zogen Lösung von NaHCO und schliesslich wiederum mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird Äther zugesetzt.   



  Es werden 3,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 156 C, einem UV-Absorptionsmaximum bei 246 mg und einem Molekularextinktionskoeffizienten von 15, 470 erhalten. 



    Beispiel 7 : 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron-17-acetat.    



   500 ml   4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron-4,17-diacetat,   gelöst in   20 ml Methanol,   werden mit 500 mg KHCO3, gelöst in 5 ml Wasser, 1 h lang bei   400C behandelt.   Die Lösung wird gekühlt, mit Essigsäure neutralisiert, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der neutrale Extrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. 



   Das Produkt (200 mg) schmilzt bei   178-180 CundhateinUV-Absorptionsmaximum   bei 277 mg bei einem molekularen Extinktionskoeffizienten von   12, 450.   



    Beispiel 8: 4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron-17-propionat.   



   Eine Mischung von 2 g   4-Hydroxy-17a-methyltestosteron-4-acetat,   10 ml Pyridin, 4ml Propionsäureanhydrid und 400 mg Pyridiniumchlorid in 2 ml Chloroform wird 3 h gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der Lösung wird unter Rühren Eis zugesetzt. Nach   Istündigem   Rühren wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit 2n-HCl, Wasser, einer wässerigen   10% gen   Lösung von    BAHCO   und schliesslich mit Wasser gewaschen. 



   Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand (2, 4 g), gelöst in 80 ml Methanol, wird mit 2, 4 g   KHCO   in 20 inl Wasser 1 h lang bei   400C   behandelt. Die gekühlte Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert.Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. 



   Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. 



   Das Produkt (500 mg) schmilzt bei 172-174 Cund hat ein   UV-Absorptionsmaximum   bei 277 mu mit einem Molekularextinktionskoeffizienten von 11, 860. 



   Pharmakologische Wirksamkeit
Anabole Aktivität
Die myothrophe und androgene Wirksamkeit von   4- Hydroxy-17 a-methyltestosteron   per os wurde gemäss dem Verfahren von hershberger, Shipley und Meyer (Proc.Soc.Exp.Biol.and Med. 83   [1953],     S. 175)   bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle angeführt. 

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   Tabelle Myothrophe und androgene Wirksamkeit von   4-Hydroxy-17a-methyltestosteron   und andern Steroide ; alle Steroide wurden per os verabreicht. 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Anzahl <SEP> der <SEP> Dosis <SEP> mg/Tag <SEP> M.levator <SEP> Prostata <SEP> Therapeutischer
<tb> S <SEP> t <SEP> e <SEP> r <SEP> o <SEP> i <SEP> d <SEP> Tiere <SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> ani <SEP> ventralis <SEP> Index
<tb> mg <SEP> mg
<tb> Kontrolel <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 8,6 <SEP> ¯ <SEP> 0,33 <SEP> 9,3 <SEP> ¯ <SEP> 0,41 <SEP> -
<tb> 17&alpha;-Methyletstosteron <SEP> 41 <SEP> 1 <SEP> 13,4 <SEP> 36,3 <SEP> 0,18
<tb> 77 <SEP> 2 <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 43, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 4 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 73, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 17&alpha;

  -Äthyl-19-nortestosteron <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 12,5 <SEP> 15, <SEP> 4 <SEP> 0,64
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 77 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 4 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 54 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-testosteron-acetat <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 8,01 <SEP> 10, <SEP> 8
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 22,6 <SEP> 32,4 <SEP> 0,61
<tb> 9 <SEP> 1 <SEP> 22, <SEP> 8 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 2 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 57 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron-4-acetat <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 25,3 <SEP> 37,8 <SEP> 0,58
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron-4-cyclopentylpropionat <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 23,3 <SEP> 34,8 <SEP> 0,57
<tb> 
 

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Die Resultate zeigen, dass   4-Hydroxy-17&alpha;

  -methyltestosteron   per os   verabreichteinehohemyothrophe   und niedrige androgene Wirksamkeit besitzt. Seine myothrophe Aktivität ist ungefähr dreimal höher als die von   17 a-Methyltestosteron   und wenigstens fünfmal höher als die von   17 < x-Äthyl-19-nortestosteron.   



  Seine androgene Wirksamkeit ist ausgesprochen niedriger als die von   17a-Methyltestosteron.   4-Hydroxy-   - 17 a-methyltestosteron   besitzt daher einen guten therapeutischen Index (Gewichtszunahme des Mlevator anis Gewichtszunahme der ventralen Prostata), welcher ausgesprochen höher ist als der von 17a-Methyltestosteron und mit   dem von 17&alpha;-Äthyl-19-nortestosteron vergleichbar ist. Weiterhin   soll erwähnt werden, dass, während 4-Hydroxy-testosteron-acetat keine orale Aktivität besitzt, das   17 < x-Methylderivat oral   äusserst wirksam ist. 



   Andere hormonelle Wirksamkeit   4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron   besitzt keine progestative Aktivität. Es stimuliert nicht die Proliferation des Uterus bei infantilen Kaninchen, welche vorerst mit Östradiol behandelt wurden. Bei einer viermal grösseren Dosis als der von Desoxycorticosteronacetat besitzt es keinen Einfluss auf die Natriumretention bei Ratten, welchen die Nebenniere entfernt wurde. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen mit hoher anaboler Wirksamkeit bei oraler Verabreichung der allgemeinen Formel 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2

Claims

<Desc/Clms Page number 7> und R'je4-Hydroxy-17 a-methyltestosteron-4-succinat umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet, dass 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron mit Essigsäurechlorid oder-anhydrid in Anwesenheit von Pyridiniumchlorid zu 4-Hydroxy-17a-methyltesto- steron-4, 17-diacetat umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron mit Essigsäurechlorid oder-anhydrid in Anwesenheit von Pyridiniumchlorid zu 4-Hydroxy-17a-methyltesto- steron-4, 17-diacetat umgesetzt und dieses in alkalischer Lösung selektiv zu 4-Hydroxy-17ct-methyltesto- steron-17-acetat hydrolysiert wird.

9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Hydroxy-17α-methyltestosteron mit Propionsäurechlorid oder-anhydrid in Anwesenheit von Pyridiniumchlorid zu 4-Hydroxy-17a-methylte- stosteron-4,17-dipropionat umgesetzt und dieses in alkalischer Lösung selektiv zu 4-Hydroxy-17 a-methyl- testosteron-17-propionai hydrolysiert wird.