DE1468950C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-0x0-4,9-11-triensteroiden und einige dieser Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-0x0-4,9-11-triensteroiden und einige dieser Verbindungen

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DE1468950C3
DE1468950C3 DE1468950A DER0042353A DE1468950C3 DE 1468950 C3 DE1468950 C3 DE 1468950C3 DE 1468950 A DE1468950 A DE 1468950A DE R0042353 A DER0042353 A DE R0042353A DE 1468950 C3 DE1468950 C3 DE 1468950C3
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Robert Dr.-Ing. Clich-Sous-Bois Bucourt
Germain Montrouge Costerousse
Jean-Claude Bondy Gasc
Bernard Dr.-Ing. Paris Goffinet
Robert Dr.-Ing. Montmorency Joly
Lucien Dr. Clichy-Sous-Bois Nedelec
Jean Vincennes Tessier
Michel Neuilly-Sur-Seine Vignau
Julien Neuilly-Sur-Seine Warnant
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Description

Neuere Forschungsarbeiten haben das Interesse aufgezeigt, welches bestimmten Trienanalogen des Testosterons zukommt. Hierbei handelt es sich insbesondere um-ßerivate des 19-Nortestosterons, die zwei zusätzliche Doppelbindungen in den Stellungen 9 und 11 aufweisen und die in Stellung 17 verschiedene Substituenten tragen können (s. beispielsweise belgisehe Patentschrift 631 298 und die Veröffentlichungen von L. V e 11 u ζ und Coll., Comptes Rendus Acad. Sc, 257, S. 569 [1963], und T. Fey el-Cabanes, Comptes Rendus Soc. Biol., Bd. CLVI I, S. 1428 [ 1963]).
Um die vorstehend erwähnten Trienstrukturen zu erhalten, benötigt man stets eine lange Reaktionsfolge mit Einführung eines Bromatoms in Stellung 11 und Bromwasserstoffabspaltung, wie in der obenerwähnten belgischen Patentschrift beschrieben wird.
Nunmehr wurde jedoch gefunden, daß es möglich ist, die gesuchten Trienstrukturen zu erhalten, indem man ein 3-Oxo-5(10),9(ll)-bis-dehydrosteroid mit einem substituierten p-Chinon umsetzt.
Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 3-Oxo-4,9, 11-triensteroiden, welches darin besteht, daß man die entsprechenden 3-Oxo-5(10),9(l l)-bis-dehydrosteroide in einem organischen Lösungsmittel der Einwirkung eines substituierten p-Chinons unterwirft.
Das neue Verfahren läßt sich in sehr weitem Umfang anwenden.
Der vorstehend verwendete Begriff Steroid umfaßt ohne Unterschied die Verbindungen, welche die Konfiguration der natürlichen Hormone aufweisen, die Verbindungen, welche die antipodale Struktur aufweisen, sowie ihre racemischen Formen.
Erfindungsgemäß können z.B. 3-Oxo-4,9,l 1-triensteroide der allgemeinen Formel
60
hergestellt werden, worin R einen Niedrigalkylrest und X den Rest eines substituierten oder nichtsubstituierten 5- oder 6gliedrigen Rings bedeutet. Die Ringe A und B des Steroidgerüstes können in den Stellungen 1, 2, 4, 6 und/oder 7 durch Halogenatome oder Alkylreste substituiert sein.
Das Verfahren kann vorteilhaft mit Hilfe von Chinonen, wie 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyan - ρ - benzochinon, 2,3 - Dibrom - 5,6 - dicyan - ρ - benzochinon, 2,3,5,6 - Tetrachlor - ρ - benzochinon, 2,3 - Dicyan-5-chlor-p-benzochinon oder 2,3 - Dicyan - ρ - benzochinon, durchgeführt werden.
Bevorzugt werden derzeit das 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon und das 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon.
Die Reaktion läßt sich in zahlreichen Lösungsmitteln durchführen, wobei natürlich Bedingung ist, daß das Steroid und das Benzochinon darin löslich und beständig sind. Vorteilhaft verwendet man Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Dioxan, Äthylessigester oder Propylessigester. Auch andere Lösungsmittel können verwendet werden, beispielsweise Chlorbenzol, der Diäthyläther von Diäthylenglykol, Dimethylformamid oder Nitrobenzol, Dimethylsulfoxyd, Äther usw.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur nahe der Zimmertemperatur oder unter mäßigem Erwärmen durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man unter einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff.
In gleicher Weise ist es möglich, statt von einem 3 - Oxo - 5( 10),9( 11) - bis - dehydrosteroid auszugehen, als Ausgangsmaterial ein 3-Hydroxy-5(10),9(l I)-bisdehydrosteroid zu verwenden, welches unter der Einwirkung des Chinonreagens in Stellung 3 zum entsprechenden Keton oxydiert und in das entsprechende 4,9,11-Trien übergeführt wird.
Die Erfindung betrifft ferner das 3-Oxo-17/<-hydroxy-13/;-äthyl-17«-methyl-gona-4,9,l 1-tricn, das 3-Oxo-I Tn - propinyl -1 Tji - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien, das 3 - Oxo -17/; - hydroxy -17« - äthyl - östra - 4,9,11 - trien, das3-Oxo-l 7/Mnethoxy-17*-methyl-östra-4,9,l 1 -trien, das3-Oxo-17a/i-acetoxy-i>-homo-östra-4,9,l 1 -trien und das 3,20- Dioxo-17*- methyl - 19-nor-pregna-4,9-dien.
Beispiel 1
Herstellung von 3,l7-Dioxo-östra-4,9,11-trien
a) Man löst 100 mg 3,17-Dioxo-östra-5( 10),9( 11 )-dien (beschrieben in der deutschen Patentanmeldung R 38 097 IVb/l20) in 10ml wasserfreiem Benzol, gibt 170 mg 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyan - ρ - benzochinon, gelöst in 4 ml Benzol, zu und läßt die Reaktionsmischung unter einer Stickstoffatmosphärc bei Zim-
mertemperatur über Nacht stehen. Dann filtriert man, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und chromatographiert über Magnesiumsilikat. Die EIution mit Methylenchlorid (2% Acetongehalt) ergibt in praktisch quantitativer Ausbeute das 3,17-Dioxoöstra-4,9,11-trien, welches aus einer Mischung von Methylenchlorid Isopropyläther 1 :4 in der Wärme umkristallisiert wird. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 139° C, und das UV-Spektrum bestätigt seine Struktur:
X1110x = 338 ηΐμ, !■■ = 26 600,
X11111x = 235 ΐημ, ί = 5 700.
Gemischt mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe (beschrieben in der deutschen Patentanmeldung R 40 726 IV b/120) von 3,17-Dioxo-östra-4,9,11 -trien zeigt das so erhaltene Produkt keine Schmelzpunktserniedrigung.
b) Man löst 135 mg 3,17-Dioxo-östra-5( 10),9( 11 )-dien in 15 ml wasserfreiem Berrzol, gibt 160 mg2,3-Dibrom-5,6-dicyan-p-benzochinon, gelöst in 5 ml Benzol, zu und läßt die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 7 Stunden stehen.
Indem man anschließend wie oben beschrieben arbeitet, erhält man in 65%iger Ausbeute das 3,17-Dioxoöstra-4,9,11-trien, welches mit dem oben unter a) beschriebenen Produkt identisch ist.
Das 3,17-Dioxo-östra-4,9( 10), 11 -trien weist eine anabolisierende und androgene Wirkung auf.
Beispiel 2
Herstellung von 3,17-Dioxo-östra-4,9,l 1-trien
Man löst 100 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon in 3,5 ml mit Wasser gesättigtem Äther, gibt der so erhaltenen Lösung 70 mg 3,3-Dimethoxy-17-oxo-östra-5( 10),9( 11 )-dien zu und rührt 5'/2 Stunden bei Zimmertemperatur.
Anschließend gibt man neutrales Natriumsulfat und 5 ml Benzol zu, verringert auf ein kleines Volumen unter Stickstoffatmosphäre, filtriert und wäscht mit Benzol. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid, welches 1 % Aceton enthält, eluiert. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 18,1 mg 3,17-DioxoLöstra-4,9,11-trien vom F. = 139" C.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in Isopropyläther und löslich in Äther und Benzol.
UV-Spektrum (Äthanol): ληιαχ = 335 τημ,ι = 23800.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,3-Dimethoxy-!7-oxo-östra-5(10),9(l l)-dien wurde folgendermaßen erhalten:
52 g 3,17-Dioxo-östra-5(10),9(l l)-dien, welches nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung R 38 097 IVb/120 erhalten wurde, werden in 260 ml Methanol eingebracht, ein Stickstoffstrom wird eine Viertelstunde lang durchströmen gelassen, danach gibt man 13 ml einer Lösung zu, die durch Zusatz von 0,5 ml Acetylchlorid zu 100 ml Methanol erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wird dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Danach kühlt man 1 Stunde auf eine Temperatur von — 10" C und nutscht ab. Der Rückstand wird mit eisgekühltem Methanol angeteigt und ergibt 52,6 g 3,3 - Dimethoxy -17 - oxo - östra - 5( 10),9( H)- dien vom F. = 112° C, [«];; = +319' ± 2,5 (c = 1% in Dioxan mit 1% Pyridin).
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Beispiel 3
Herstellung von 3,17-Dioxo-östra-4,9,l 1-trien
10 mg 3- PyrrolidyI-17-oxo-östra-3,5( 10),9( 11 )-trien,
1^ beschrieben in der deutschen Patentanmeldung R 38 097 IVb/120, werden in 25 mg 60%ige wäßrige Brenztraubensäure eingebracht und 2 Minuten lang unter Rühren auf 100° C erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird gekühlt, durch Zusatz von 1,8 ml Methylenchlorid verdünnt, danach gibt man rasch 33,6 mg pulverformigen 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon zu und rührt 2 Stunden und 45 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend isoliert man nach gewöhnlichen Methoden das 3,17-Dioxo-östra-4,9,11-trien.
Die Verwendung von 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Beispiel 4
Herstellung von
3-Oxo-17/)'-benzy loxy-östra-4,9,11 -trien
Man löst 19 mg 3-Oxo-17/j'-benzoyloxy-östra-5(10), 9(1 l)-dien, welches in der deutschen Patentanmeldung L 39 644 IVb/120 beschrieben ist, und 22,7 mg 2,3-Dichlor-S^-dicyan-p-benzochinon in 1,75 ml wasserfreiem Benzol und rührt 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur.
Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Benzol extrahiert, und mit verdünntem Natriumbisulfit und mit Wasser gewaschen.
Man gewinnt die organische Schicht, dampft zur Trockne ein, löst den erhaltenen Rückstand wieder in Benzol auf und filtriert das Unlösliche ab.
Dann nimmt man wieder in Isopropyläther auf, dampft in Stickstoffatmosphärc zur Trockne ein und gewinnt 26 mg des Produktes.
Dieses Produkt wird über Magnesiumsilikat chromatographiert, mit Mcthylenchlorid von 0,5% Acetongehalt eluiert und aus Isopropyläther kristallisiert.
Dann nutscht man ab, trocknet unter Stickstoffatmosphäre und erhält nach Umkristallisation aus zu Rückfluß erhitztem Isopropyläther 11,88 mg3-Oxo-17/;-benzoyloxy-östra-4,9,l 1-trien vom F. = 151 bis 152" C. Mit einer auf anderem Wege erhaltenen Probe ergibt sich keine Schmelzpunktserniedrigung.
Das Produkt Fällt in Form hellgelber Kristalle an, die in Wasser unlöslich, in Methanol, Benzol und Methylenchlorid löslich sind.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-bcnzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3-Oxo-17/)'-benzoyloxy-östra-4,9,l 1-trien besitzt eine mäßig androgene Wirkung und eine ausgeprägte anabolisierende Wirkung.
Beispiel 5
Herstellung von
3-Oxo-17/;-benzoyloxy-östra-4,9,l I-trien
10 mg 3- Pyrrolidyl-17/»-benzoyloxy-östra-3,5( 10). 9( 1 l)-trien, welches in der deutschen Patentanmeldung L 39 644 IVb/120 beschrieben wird, werden in 32 mg 60%ige wäßrige Benztraubensäure eingebracht und einige Minuten unter Rühren auf 100° C erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird gekühlt, durch Zugabe von 1,8 ml Methylenchlorid verdünnt, danach werden rasch 22,3 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon zugesetzt, und man rührt \3/4 Stunden bei Zimmertemperatur: Anschließend wird nach üblichen Methoden das 3-Oxo-17//-benzoyloxy-östra-4,9,l 1-trien isoliert. ■■'-·.
Die Verwendung von S^-Dibrom-S^-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
—■· Beispiel 6
Herstellung von 3-Oxo-17//-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien
Bei Zimmertemperatur werden 200 mg 3-Oxo-17/;-hydroxy-östra-5(10),9(l l)-dien, beschrieben in der deutschen Patentanmeldung L 39 644 IVb/120, in 16 ml wasserfreiem Benzol gelöst, dann werden 352 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon, gelöst in 8 ml Benzol, zugetropft und die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann filtriert man, wäscht mit Benzol und dampft das Filtrat und die vereinigten Waschwässer im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen, danach über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid von 1. 2 und 5% Acetongehalt eluiert.
Die verschiedenen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingeengt, und man erhält 170 mg entsprechend einer Ausbeute von 85,5% 3-Oxo-17//-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien vom F. = 188° C nach Umkristallisation aus zum Rückfluß erhitzten Isopropyläther und Methanol. [«]·. = +17,7" (c = 0,47% in Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol): ?.max 34Om[J., .· = 30 170.
Das Produkt fällt in Form gelblichweißer Kristalle an, die in Wasser unlöslich, in warmem Isopropyläther wenig löslich und in Äthanol und warmem Methanol löslich sind.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Be is ρ i e 1 7
Herstellung von
3-Oxo-17«-methyl-17//-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
55
Unter Rühren werden 64 mg 3,3-Dimethoxy-1 la - methyl -17/.' - hydroxy - östra - 5( 10),9( H)- dien in 0.5 ml Essigsäure und 0,25 ml Wasser eingebracht und danach 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend gibt man langsam 5 ml Wasser zu und nimmt die Reaktionsmischung mit 15 ml Benzol auf, bringt durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf pH 8,5 und wäscht mit Wasser.
Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält nach Reinigung 36,8 mg 3-Oxo-17«-methyl-17/;'-hydroxy-östra-5( 10),9( 11 )-dien.
Dieses Produkt wird in 3,7 ml wasserfreies Benzol eingebracht, man gibt eine Lösung von 71 mg 2,3-Dichlor-S.o-dicyano-p-benzochinon in 1,85 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur.
Dann wird filtriert, dem Filtrat werden 20 ml Benzol und 10 ml Äther zugesetzt und danach wäscht man mit n/10 Natriumhyposulfit und mit Wasser. Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert anschließend über Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid von 0,5, 1 und 2% Aceton.
Die vereinigten Fraktionen werden unter Stickstoff eingedampft, und nach Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 12,6 mg 3-Oxo- 17«-methyl-17//-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien vom F. = 170" C. Mit einer auf anderem Wege erhaltenen Probe ergibt sich keine Schmelzpunktserniedrigung.
UV-Spektrum (Äthanol): /.,„„Λ.~339 m(i, .· = 29 620.
Die Verbindung ist in Wasser unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Aceton, Benzol und Methylenchlorid löslich.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyan-i p-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo - 17/·) - hydroxy - 17α - methyl - östra-4,9,11-trien ist ein sehr wirksames androgenes und anabolisierendes Mittel. Außerdem besitzt es eine Hemmwirkung auf die Hypophyse.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,3-Dimethoxy-17a-methyl-17//-hydroxy-östra-5(10),9(l l)-dien kann folgendermaßen hergestellt werden:
Man bringt 632 mg des nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhaltenen 3,3-Dimethoxy-17-oxo-östra-5(10).9(l l)-diensin 10 ml wasserfreies Benzol ein, gibt danach 5 ml einer 3 n-Methylmagnesiumbromidlösung in Äther zu und erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff 3 Stunden zum Rückfluß. Dann kühlt man ab, gießt auf 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung, die 5% Ammoniak enthält, und extrahiert mit einem Äther-Benzolgemisch.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt 665mg 3,3-Dimethoxy-17«-methyl-17,;-hydroxy-östra-5( 10).9( 11 )-dien.
Beispiel 8
Herstellung von
3-Oxo-17«-äthinyl-17/>'-hydroxy-östra-4,9,11 -tricn
29,6 mg 3 - Oxo -1 In - äthinyl -17p' - hydroxy - östra-5(10),9(l l)-dien (beschrieben in der deutschen Patentschrift 1 159 442) und 45,7 mg ^-Dichlor^o-dicyanp-benzochinon werden in 3,5 ml wasserfreies Benzol eingebracht und bei Zimmertemperatur 26 Stunden gerührt.
Dann nutscht man ab, wäscht mit Benzol, gibt zum Filtrat 10 ml Benzol und 3 ml auf das fünffache verdünnte Natriumbisulfitlösung zu, wäscht danach mit Wasser, filtriert und dampft ein.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, das Lösungsmittel wird unter einer Stickstoffatmosphäre vertrieben, und das erhaltene Produkt wird aus Isopropyläther kristallisiert, wobei man 28,9 g 3-Oxo- l7«-äthinyl- 17,;-hydroxy-östra-4,9,l 1 -trien gewinnt, welches nach Umkristallisation bei 170' C schmilzt.
UV-Spektrum (Äthanol): A11111x 34Om1J., >■■ = 29 600.
Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in Wasser unlöslich, in warmem Isopropyläther wenig löslich und in Methanol, Äthanol, Benzol und Methylenchlorid löslich sind.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo - 17// - hydroxy - 17« - äthinyl - östra-4,9,1 l-trien besitzt eine progestomimetische und hypo- ίο physenhemmende Wirkung.
B ei s ρ ie I 9
Herstellung von 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,9,l l-trien '5
50mg 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dien, die nach dem jn der deutschen Patentanmeldung R 40 726 IV b/120 beschriebenen Verfahren erhalten wurden, werden in 4 ml· wasserfreiem Benzol gelöst, und danach wird eine fcösung von 80 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon in 2 ml wasserfreiem Benzol zugetropft und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. .■■··■■ · .
Dann filtriert man ab, spült mit Benzol und wäscht das Filtrat mit n/10 Natriumhyposulfit, dem Äther zugesetzt ist, und danach mit Wasser. Dann wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert, abgenutscht, und man erhält 48,4 mg, entsprechend einer Ausbeute von 97,5%, 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,9,l l-trien vom F. = 100 bis 1010C; [«]■;: = +102° (6· = 0,5% in Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol): Amax 338 ήΐμ, * = 29 250.
Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in Wasser unlöslich, in Benzol und in Methanol, Äther und warmem Isopropyläther löslich sind.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,9,l l-trien besitzt bei buccaler oder transkutaner Verabreichung eine progestative Wirkung.
45
Beispiel 10
Herstellung von
3-Oxo-17«-propiny 1-17/;-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
Unter Rühren werden 100 mg 3-Oxo-17«-propinyl-17/>hydroxy - östra - 5( 10),9( 1 l)-dien in 8 ml wasserfreiem Benzol gelöst, danach wird eine Lösung von 154 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon in 4 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 40 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann saugt man ab, spült mit Benzol, verdünnt das Filtrat mit 20 ml Benzol und 10 ml Äther und wäscht danach mit 0,1 n-Natriumhyposulfit und mit Wasser. Dann trocknet man, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält so 56,3 mg 3 - Oxo -1 Tu - propinyl -17/ί - hydroxy - östra-4.9,1 l-trien vom F. = 166 C; [«] = +115" (c = 0,4% in Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol): A11111x 341 m,x, ,-■ = 29 840.
Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in Wasser unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Benzol. Mcthylcnchlorid und warmem Methanol löslich sind.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie besitzt eine progestomimetische Wirkung.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis. Das 3-0x0-17«- [propinyl] -17/j - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien besitzt außerdem eine antizygotische Wirkung. ' .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17«i - propinyl -17/i - hydroxy - östra - 5( 10),9( H)- dien kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) 100 ml einer 3,4-n Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther werden auf etwa 0"C gekühlt, und danach werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 500 ml einer 13%igen Lösung von Propingas in Tetrahydrofuran zugesetzt, die unmittelbar vor der Verwendung durch Einleiten von Propin in eisgekühltes Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Anschließend läßt man das Propin weitere 3V4 Stunden durch die Mischung strömen.
Der oben hergestellten Magnesiumlösung gibt man eine Lösung ,von 10 g S^-Dimethoxy-^-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien (beschrieben im Beispiel 2) in 100ml wasserfreiem Benzol zu. Dann erhitzt man 3 Stunden lang zum Rückfluß unter Durchleiten von Propin.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, das Gasdurchperlen wird unterbrochen, und eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, die 10% Ammoniak enthält, wird zugesetzt und mit Äther extrahiert.
Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet, konzentriert auf ein geringes Volumen und chromatographiert über Magnesiumsilikat unter Elution mit Benzol, welches 0,25% Methanol enthält. Man erhält so 3,3-Dimethoxy-17«-propinyl-17/i-hydroxy-östra-5( 10),9( 11 )-dien.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
b) 10g 3,3-Dimethoxy-l:7«-propinyl-17//-hydroxyöstra-5(10),9(l l)-dien werden in 87 ml Essigsäure mit 5% Wassergehalt eingebracht und 15 Minuten bei etwa 30" C gerührt. .. . .
Dann gibt man 16,5 ml Wasser zu, rührt 1 Stunde, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 7,9 g 3 - Oxo -1 In - propinyl -17/1 - hydroxy- östra-5(10),9(l l)-dien vom F. = 140" C.
UV-Spektrum (Äthanol): ).max 240 bis 241 πΐμ, ,· = 20 000.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt das Fehlen von Ätherfunktionen in Stellung 3, die durch eine nicht mit einer Doppelbindung konjugierte Ketofunktion ersetzt ist und andererseits das Vorhandensein einer Alkoholfunktion bei 3600 cm"1.
Das Produkt ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich und in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 11
Herstellung von
3,17-Dioxo-13/»-äthyl-gona-4,9,11 -trien
Man arbeitet in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch als Ausgangsprodukt das 3,17-Dioxo-13/;-äthyl-gona-5(10),9(ll)-dien und erhält das 3,17-Dioxo-13/i-ätliyl-gona-4,9,11-trien vom F. = 145 C; [«], =+202' (c = 0,54% in Chloroform).
809 648/4
Analyse: C19H22O2 = 282,37.
Berechnet ... C 80,81, H 7,85%;
gefunden .... C 81,0, H 8.1%.
UV-Spektrum (Äthanol):
).max bei 235 bis 236 ΐτίμ, .·■■ = 5 500,
?.max bei 339 πΐμ, .· = 29 550.
Auf physiologischer Ebene zeigt das Produkt eine deutliche androgene und anabolisierende Wirkung sowohl bei buccaler als auch bei subkutaner Verabreichung.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das als Ausgangsmaterial im Beispiel 11 verwendete 3,17- Dioxo-13//-äthyl-gona-5(10),9(l l)-dien kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) Umwandlung von 3-Oxo-13//-äthyl-J7/;-hydroxygona-4,9-dien in 3,3-Dimethoxy-13//-äthyl-
17/;-hydroxy-gona-5(10),9(l l)-dien
1,15 g 3 - Oxo - 13// - äthyl - 17// - hydroxy - gona-4,9-dien vom F. = 157" C; [</];.' = -338" (c = 1% in Methanol), welches nach dem in der deutschen Patentanmeldung R 39 481 IVb/120 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, werden in 11,5 ml 2,2-Dimethoxy-propan suspendiert, und unter Rühren werden 1,15 ml einer frisch hergestellten l%igen Acetylchloridlösung in Methanol zugesetzt. Nach einer Nacht bei Zimmertemperatur wird die gebildete Lösung in 100 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, und die Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1,39 g 3,3-Dimethoxy-13/i-äthyl-17//-hydroxy-gona-5(10),9(l l)-dien als amorphen Rückstand, den man direkt für die weitere Herstellung verwendet.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
b) überführung von 3,3-Dimethoxy-13//-äthyl-
17//-hydroxy-gona-5(10),9(I l)-dien in 3,3-Dimethoxy-13//-äthy 1-17-oxo-gona-5( 10),9( 11 )-dien
Man löst 3,7 g 3,3-Dimethoxy-13//-äthyl-17/;-hydroxy-gona-5(10),9(l l)-dien in 465 ml Toluol und 58,5 ml Cyclohexanon. Innerhalb von 2 Stunden werden etwa 235 ml abdestilliert, wobei gleichzeitig eine Lösung von 2,94 g Aluminiumisopropylat in 330 ml Toluol zugesetzt wird. Nach dieser Zugabe fährt man mit der Destillation fort und gewinnt innerhalb einer Stunde 165 ml Destillat.
Die Mischung wird gekühlt, danach wird eine Lösung von 10,7 g Kaliumcarbonat, 21,4g Natriumkaliumtartrat und 214 ml Wasser zugesetzt.
Durch Wasserdampfdestillation werden die Lösungsmittel des Mediums entfernt, und die zurückbleibende wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft und liefern 3,67 g eines Rückstandes, der aus amorphem 3,3 - Dimethoxy - 13// - äthyl - 17 - oxo - gona-5(10),9(l l)-dien besteht, welches als solches für die weitere Herstellung verwendet wird.
Soweit bekannt wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
c) Umwandlung von 3,3-Dimethoxy-13//-äthyl-
17-oxo-gona-5(10),9(l l)-dien in 3,17-Dioxo-
13//-äthy l-gona-5( 10),9( 11 )-dien
3,09 g 3,3 - Dimethoxy - 13/»' - äthyl -17 - oxo - gona-5( 10),9( 11 )-dien werden in 124 ml Essigsäure gelöst. Dieser Lösung gibt man 45 ml Wasser zu und läßt 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Dann verdünnt man mit Wasser, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte enthalten 2,66 g eines amorphen Produktes, welches hauptsächlich aus 3,17-Dioxo-13//-äthyl-gona-5(10),9(ll)-dien besteht.
UV-Spektrum (Äthanol): λ,ηαχ 240 bis 241 ηΐμ, ,■ = 14 750.
Beispiel 12
Herstellung von 3-Oxo-17«-äthinyl-17//-hydroxy-13//-n-propyl-gona-4,9,11 -trien
In 4 ml Benzol bringt man 32,4 g 3-Oxo-17a-äthinyl-1 Iß - hydroxy -13/; - η - propyI - gona - 5( 10),9( 11) - dien und 45 mg i^-Dichlor-S^-dicyan-p-benzochinon ein und rührt 8 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann nutscht man ab, wäscht mit Benzol und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden mit n/10 Natriumhyposulfit geschüttelt, danach mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat Chromatographien und mit Methylenchlorid, welches 2% Aceton enthält, cluiert. Man erhält so 21 mg 3-Oxo-17«-äthinyI-17//-hydroxy-13/7-n-propyl-gona-4,9,11 -trien.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das Produkt besitzt eine Hypophysenhcmmwirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17f/ - äthinyl - 17// - hydroxy - 13// - η - propyl - gona-5(10),9(l l)-dien kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) Zu 1 g 3 - Oxo - Mn - äthinyl - 17// - hydroxy-13//-n-propyl-gona-5(10)-en, hergestellt nach dem in der deutschen Patentanmeldung R 34978 IVb/120 beschriebenen Verfahren, in 20 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 1,3 g Pyridiniumpcrbromid zu und läßt 65 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann kühlt man auf +5"C ab und gibt 30 ml halbkonzentricrtc Salzsäure zu. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Bicarbonat und mit Wasser gewaschen. Dann wird er getrocknet und danach über Magnesiumsilikat chromatographicrt, mit reinem Mcthylcnchlorid cluiert und aus Isopropyläthcr umkristallisicrt. Man erhält so 572 mg 3-Oxo-17«-äthinyl-l7//-hydroxy - 13// - η - propyl - t»ona - 4,9(10) - dien vom F. = 1621C.
UV-Spektrum (Äthanol): ?.max = 304 m μ,; = 20 750.
Das Produkt ist weiß, unlöslich in Wasser, wenig
löslich in Isopropyläther und löslich in Äthanol und Chloroform.
b) Zu 250mg 3-Oxo-17«-äthinyl- l7//-hydroxy-13//-n-propyl-gona-4,9(l())-dien, gelöst in 2,5 ml Methanol, gibt man unter Sieden 0,3 ml Pyrrolidin zu und setzt das Erhitzen zum Rückfluß noch IO Minuten fort. Anschließend dampft man bei niedriger Temperatur im Vakuum zur Trockne ein und erhält das 3- Pyrrolidyl-17«-äthinyl-17//-hydroxy-13/<-n-propylgona-3,5(10),9(l l)-trien vom F. = 92 C.
Das Produkt ist in Hexan unlöslich und in Isopropyläthcr löslich.
Soweit bekannt, wurde dieses Produkt in der Literatur noch nicht beschrieben.
c) Das 3 - Pyrrolidyl - 17« - äthinyl - 1 7,/ - hydroxy-13,/-n-propyl-gona-3.5(10).9(l l)-lricn wird in 0,5 ml Ameisensäure gelöst. Nach I Minute gibt man 10 ml Wasser zu und läßt danach 1 Stunde bei 5 C stehen, nutscht ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Produkt wird über Magnesiumsilikat chromatographicrt und mit reinem Mcthylcnchlorid cluiert. Durch Umkristallisationcn aus Hexan erhält man 65 mg 3- Oxo- Mn-äthinyl - 17,;-hydroxy- 13/>'-n- propylgona-5(10),9(ll)-dicn vom F. = 140"C; [,<] = +73" (c = 0,5% in Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol): /.„„„. = 241 bis 242 mμ, ,· = 19 200.
Analyse: C22H28O2 = 324.44.
Berechnet ... C 81,43, H 8,69%;
gefunden .... C 81,3, H 8.5%.
Das Produkt fällt in Form weißer Kristalle an und ist in Wasser unlöslich und in Äthanol und Benzol löslich.
Beispiel 13
Herstellung von 3-()xo-17«-chloräthinyl-17//-hydroxy-öslra-4,9,11-trien
50 mg 3 - Oxo - 17« - ehloräthinyl - 17// - hydroxyöstra-5(10),9(ll)-dien (in der USA.-Palentschrift 3 118 919 beschrieben), 63 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon (das sind 2 Moleküle) und 5 ml Benzol werden über Nacht bei 25" C gerührt. Dann nutscht man ab, das Filtrat wird mit einer n/10-wiißrigen Natriumhyposulfitlösung und danach mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird zur Trockne gebracht, über Magnesiumsilikal chromalographicrt und danach kristallisiert und liefert das 3-Oxo-l7«-chloräthinyl-17//-hydroxy-östra-4,9,11-trien vom F. = 192 bis 194" C, welches mit dem in der deutschen Patentanmeldung R 37 266 IVb/120 beschriebenen Produkt identisch ist.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Steile des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3-Oxo-! 7<i - ehloräthinyl -17//-hydroxy-östra-9,11-trien besitzt eine hypocholesterinämische, hypophysensekrctionshcmmcndc und antizygotischc Wirkung.
Beispiel 14
Herstellung von 3-Oxo-l7//-hydroxy-13/7-äthy 1-17r<-mcthy l-gona-4,9,11 -trien
Man löst 115 mg 3-Oxo-17//-hydroxy-13//-äthyl-17,/-mcthyl-gona-5( 10),9( 11 )-dicn in 9,5 ml Benzol, gibt eine Lösung von 183 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-bcnzochinon in 5 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur.
Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, mit Benzol gewaschen und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Die mit 0,1 n-Natriumthiosulfat und danach mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird über Magnesiumsilikat chromatographiert unter Elution mit Methylenchlorid, das 1,5% Aceton enthält. Man dampft zur Trockne ein und erhält 43 mg 3 - Oxo - 17// - hydroxy - 13// - äthyl-17(j - methyl - gona - 4,9,11 - trien vom F.= 154"C; [„];.= -42" (c = 0,7% in Äthanol).
Das Produkt fällt in Form prismatischer Nadeln
an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Äther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
UV-Spektrum (Äthanol): A11111x. 343 πΐμ. E|"';, = 1030, ,· = 30 730.
Analyse: C20H26O2 = 298,41.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden C 80,6, H 8,7%.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Die Verbindung besitzt eine bedeutende anabolisierende Wirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-<Oxo-17// - hydroxy - 13// - äthyl - 17</ - methyl - gona-5(10),9(ll)-dien kann folgendermaßen hergestellt werden.
a) Man bringt unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre 5,728g 3-Oxo-17/7-hydroxy-13//-äthylgona-4,9-dien, das nach der deutschen Patentanmeldung R 39 481 IVb/120 hergestellt wurde und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Methyläthyldioxolan, dem 1,8% Glykol zugesetzt sind, ein und erhitzt 1 Stunde lang zum Rückfluß.
Anschließend gibt man 100 ml Methyläthyldioxolan, dem 1,8% Glykol zugesetzt sind, zu und verringert innerhalb von 35 Minuten 100 ml Lösungsmittel durch Destillation. Dann wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt, Methylenchlorid wird zugesetzt, und man gießt in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung. Man dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Das erhaltene Produkt wird über Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid ergibt 6,176g 3-Äthylendioxy-17//-hydroxy-13//-äthyl-gona-5( 10),9( 11 )-dien.
UV-Spektrum (Äthanol): λ,ηαχ 242 bis 243 πΐμ. El* = 542,*· =17 900.
Die Verbindung ist in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich.
b) Man löst 2,51g 3-Äthylendioxy-17/7-hydroxy-13//-äthyl-gona-5(10),9(l l)-dien in 420 ml wasserfreiem Toluol, gibt danach 42 ml Cyclohexanon zu, erhitzt unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und destilliert im Verlauf einer Stunde 120 ml Lösungsmittel ab. Dann gibt man im Verlauf von 6 Stunden eine Lösung von 2,1g Aluminiumisopropylat in 210 ml wasserfreiem Toluol zu, wobei man gleichzeitig 200 ml Lösungsmittel abzieht.
Nun wird auf Zimmertemperatur gekühlt und danach in eine Lösung gegossen, die aus 7,5 g neutralem Kaliumcarbonat und 15 g Natrium-Kaliumtartrat in 150 ml Wasser hergestellt worden war.
Nach dem Rühren wird die organische Phase dekantiert und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert, wobei
man 1,9 g 3-Äthylendioxy- 17-oxo- 13/i-äthyl-gona-5(10),9(ll)-dien erhält.
UV-Spektrum (Äthanol): ?.max 242 bis 243 ma, Ej;.; = 568, y = 18 650.
Die Verbindung ist in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich.
c) Man bringt 2 g frisch abgebeiztes Lithium in 80 ml wasserfreien Äthyläther ein, läßt unter Rühren Methylbromid durchströmen, wobei man mit einem Eiswasserbad derart kühlt, daß ein geringer Rückfluß erhalten bleibt.
Nach dem vollständigen Verschwinden des Lithiums rührt man 30 Minuten lang, läßt abkühlen, dekantiert und erhält eine 2,6 n-Lithiummethyllösung.
■ 17,5 ml der oben hergestellten Lithiummethyllösung werden auf eine Temperatur von 00C gekühlt, dann wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 292 mg 3-Äthylendioxy-17-oxo-13/i-äthyl-gona-5(10),9(l l)-dien in 18 ml wasserfreiem Äthyläther zugetropft. Nach 4stündigem Rühren gießt man die Reaktionsmischung in 100 ml einer gesättigten wäßrigen eisgekühlten Ammoniumchloridlösung, dekantiert danach die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther.
: Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert unter Elution mit Methylenchlorid, das 0,5% Aceton enthält.
Das Eluat wird gesammelt,, zur Trockne einge-30 dampft und liefert 183 mg 3-Äthylendioxy-17/7-hydroxy-13/i-äthyI-17«-methyl-gona-5( 10),9( 11 )-dien.
Dieses Produkt ist in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
UV-Spektrum (Äthanol): kmax 242 bis 243 mu, Ej;; = 513, r =17 670.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
d) 170 mg 3-Äthylendioxy-17/i-hydroxy-l 3//-äthyl-17(i-methyl-gona-5(10),9(ll)-dien werden in 2,3 ml Essigsäure von 25% Wassergehalt eingebracht und unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 5stündigem Kontakt gießt man die Reaktionsmischung in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert danach mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, dampf im Vakuum zur Trockne ein und erhält so 148 mg 3-Oxo-17/i-hydroxy-13/y-äthyl-17a-methy 1-gona-5(10),9(ll)-dien.
Das Produkt ist in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Be i s piel 15
Herstellung von
3- Oxo-17/i-hydroxy-17a-äthyl-östra-4,9,11 -trien
Bei Zimmertemperatur löst man 2,8 g 3-Oxo-17/f-hydroxy-17«-äthyl-östra-5( 10),9( 11 )-dien in 250 m 1 Benzol, gibt danach 4,48 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon, gelöst in 130 ml Benzol, zu und läßt unter Rühren 3 Stunden stehen. Anschließend wird die Reaktionsmischung abfiltriert, das Unlösliche mit Benzol gewaschen und danach das Benzolfiltrat mit einer 0,1 n-Natriumhyposulfitlösung behandelt und schließlich mit Wasser gewaschen.
Man trocknet über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über Silicagel. Die mit Methylenchlorid, welches 20% Äther enthält, eluierten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropyläther-Methylenchlorid 4: 1 und danach aus einer Mischung Isopropyläther-Methanol 5: 1 kristallisiert. : Man erhält so das 3-Oxo-17/Miydroxy-17(i - äthyl - östra - 4,9,11 - trien vom F. = 135° C; [„];■; = -87,5° (c = 0,46% in Methanol). Die Ausbeute der Dehydrierung liegt in der Größenordnung von 60%.
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Äthyläther und Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C20H26O2 = 298,40. : *
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%; gefunden .... C 80,4, H 8,7%.
UV-Spektrum (Äthanol): ληιαχ 343 m μ, Ej"; = 1000, /■■ = 29 850.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie weist im übrigen eine sehr interessante anabolisierende Wirksamkeit auf.
Die Verwendung von 2,3-Di:>rom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17//-hydroxy-17«-äthyl-östra-5(10),9(U)-dien kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) Man gibt im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 180 ml Äthylbromid in 600 ml wasserfreiem Äther zu 30 g Lithium in 1,21 wasserfreiem Äther. Der Zusatz bringt die Mischung zum Sieden. Man hält den Rückfluß noch 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe aufrecht. Die gekühlte· Lösung besitzt einen Titer von etwa 0,35 n. .
Zu 1,51 der oben hergestellten 0,35-n Lithiumäthyllösung, die auf eine Temperatur von —70° C gekühlt sind, gibt man unter Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 2 Minuten eine Lösung von 10 g 3,3 - Dimethoxy -17 - oxo - östra - 5( 10),9( H)- dien (beschrieben im Beispiel 2) in 180 ml Äther und läßt unter Rühren 1 Stunde lang bei -70° C.
Anschließend gießt man auf Eis, dem eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt ist und dekantiert danach und extrahiert mit Äther. Die Extrakte wäscht man mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der kristallisierte Rückstand wird mit einer Mischung von gleichen Volumina Äthyläther und Isopropyläther angeteigt. Die abgenutschten Kristalle bestehen aus 3,3-Dimethoxy-17/Miydroxy-1 Iu - äthyl- östra -5(1O),9(11)- dien vom F. = 128° C; [„]■;, = + 130,4° (c = 0,5% in Methanol).
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Isopropyläther sehr wenig löslich, in Äthyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
UV-Spektrum (Äthanol): /,max 242 ΐτίμ, E|* = 596, r = 20 650.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
b) Man löst bei Zimmertemperatur 3,2 g 3,3-Dimethoxy -1 lfi - hydroxy -1 7« - äthyl - östra - 5( 10),9( 11) - dien in 42 ml Essigsäure von 5% Wassergehalt und setzt danach tropfenweise 20 ml Wasser zu und rührt noch 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe weiter. Dann gießt man in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Extrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und danach im Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne eingeengt, wobei man 2,8g 3- Oxo- 17/;-hydroxy-17«-äthyl-östra-5(10),9(ll)-dien erhält.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher η der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 16 20:
Herstellung von
3-Oxo-17/;-hydroxy-l 7fi-allyl-östra-4,9,11 -trien
7g 3- Oxo - 17/; - hydroxy - 17α - allyl - östra-5(10),9(l l)-dien löst man unter einer Stickstoffatmo-Sphäre in 210 ml Methylenchlorid, gibt 7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon zu und rührt eine Nacht bei Zimmertemperatur. Dann nutscht man ab, wäscht das Filtrat mit einer Lösung von 1,75 g Natriummetabisulfit und 0,7 g Natriumbicarbonat in 60 ml Wasser und danach mit Wasser, trocknet, behandelt mit Tierkohle, filtriert, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Der Niederschlag wird in Isopropyläther aufgenommen, der zum Rückfluß erhitzt ist, die Kristallisation wird durch Anreiben in Gang gesetzt, dann kühlt man mit Eis, nutscht ab, trocknet und erhält so 5 g 3 - Oxo -17/f - hydroxy -17« - allyl - östra - 4,9,11 - trien, das nach Umkristallisation aus Methyläthylketon bei 1200C schmilzt; [«]?: = -72° ± 2 (c = 0,5% in Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol): ?.max 342 bis 343 πΐμ, , = 29 800.
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C21H26O2 = 310,42.
Berechnet ... C 81,25, H 8,44%;
gefunden .... C 81,4, H 8,4%.
Die Verbindung besitzt eine progestomimetische, androgene und anabolisierende Wirksamkeit.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-1 Ifi - hydroxy -17α - allyl - östra - 5( 10),9( 11)- dien kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) Man löst 100 g wasserfreies Allylbromid in 600 ml Ä'ther, kühlt auf 100C ab und gibt zu 15 ml der so erhaltenen Lösung 25 g Magnesiumplättchen.
Dann gibt man im Verlauf von IV2 Stunden den Rest der Ätherlösung des Allylbromids zu, wobei man ständig die Temperatur unter 10° C hält und setzt das Rühren noch 45 Minuten nach der Zugabe fort.
Man erhält so eine Allylmagnesiumbromidlösung mit einem Titer von 1,2 Mol/l.
15 g 3,3-Dimethoxy-17-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien (beschrieben im Beispiel 2) werden in 80 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und die Benzollösung wird in die oben hergestellte Allylmagnesiumbromidlösung gegeben und auf -10 bis - 15° C gekühlt. Die Reaktionsmischung wird dann 1 Stunde lang gerührt und danach in eine eisgekühlte Ammoniumchloridlösung gegossen, die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert.
Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt, ohne daß die Temperatur 30° C überschreitet.
Der Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen, '/2 Stunde mit Eis gekühlt, abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen, eisgekühlt, getrocknet und man erhält 12,7 g 3,3 - Dimethoxy - 17/; - hydroxy-17fi-allyl-östra-5(10),9(ll)-dien, welches nach wiederholter Umkristallisation aus Äther bei 138° C schmilzt; [„]» = +187° ± 2°(c = 1% in Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol): lmax 242 πΐμ, f = 20 800.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Äther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C23H34O3 = 358,5.
Berechnet ... C 77,05, H 9,56%;
gefunden .... C 77,0, H 9,5%.
Soweit bekannt, wurde die Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
b) Man löst 15 g 3,3-Dimethoxy-17/i-hydroxy-17«-allyl-östra-5(10),9(ll)-dien in 60 ml Essigsäure von 5% Wassergehalt bei Stickstoffatmosphäre, rührt 15 Minuten und gibt danach allmählich Wasser zu.
Anschließend extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird wieder in Isopropyläther aufgenommen, die Kristallisation wird durch Anreiben gestartet, man kühlt mit Eis, nutscht ab, wäscht mit Isopropyläther, trocknet und erhält so das 3-Oxo-17/;-hydroxy-17a-allyl-östra-5(10), 9(ll)-dien vom F. = 87°C; [«po" = 189° ± T (c = 0,5% in Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol): /m„ 240 πΐμ, f = 19 700.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser und in verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C21H28O2 = 312,43.
Berechnet ... C 80,73, H 9,03%;
gefunden .... C 80,5, H 9,0%.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 17
Herstellung von
3-Oxo-l 7a/;-acetoxy- o-homo-östra-4,9,11 -trien
Man löst 1 g 3-Oxo-17a/;-acetoxy-i:>-homo-östra-5(10),9(ll)-dien in 100ml wasserfreiem Benzol, gibt danach eine Lösung von 1,38 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon in 50 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt die Reaktionsmischung eine Nacht unter Stick- ■ stoff bei Zimmertemperatur.
809 648/4
Dann filtriert man ab, behandelt das Filtrat mit einer 0,1-n Natriumthiosulfatlösung bis zur Entfärbung, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert unter Elution mit Methylenchlorid, welches von 1 bis 10% zunehmende Mengen Aceton enthält.
Nach Eindampfen des Eluats im Vakuum zur Trockne und Umkristailisation aus Methanol erhält man das 3 - Oxo - 17a// - acetoxy - υ - homo - estra-4,9,11-trien vom F. = 16O0C.
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Methanol, Äthanol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt das Vorhandensein eines konjugierten Systems bei 1653 und 1583 cm-'.
UV-Spektrum in Äthanol: ?.max 337 πΐμ, ι- = 29 000. ίο
Analyse: C21Wf6O3 = 326,42.
Berechnet ... C 77,26, H 8,03%;
gefunden .... C 77,6, H 8,1%.
Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie weist eine antiandrogene Wirksamkeit auf.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Die Verseifung dieses Produktes nach üblichen Methoden, beispielsweise mit methanolischer Natronlauge oder Kalilauge führt zum entsprechenden 17a-Alkohol.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17a/i-acetoxy-D-homo-östra-5(10),9(l l)-dien wird in der französischen Patentanmeldung PV 20 723, vom H.Juni 1965, unter dem Titel »Neue Steroidderivate mit modifiziertem Ring D und Verfahren zu ihrer Herstellung« beschrieben. Es kann nach dem Reaktionsschema von Tafel I hergestellt werden.
45
Beis pi e I 18
Herstellung von
3-Oxo-7«, 17«-dimethyl-17/f-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
Man löst unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 1,6 g 3 - Oxo - Tu, 17« - dimethyl -Πβ- hydroxy - östra-5(10),9(ll)-dien in 32 ml wasserfreiem Dioxan, gibt 2,4 g i^-Dichlor-S^-dicyan-p-benzochinon zu und läßt die Reaktionsmischung 28 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
Dann wird abnitriert und das Filtrat mit einer gesättigten wäßrigen Bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über Magnesiumsilikat filtriert. Das zur Trockne eingedampfte Filtrat wird über Magnesiumsilikat Chromatographien und mit Methylenchlorid von 2% Acetongehalt eluiert.
Das zur Trockne eingedampfte und aus Äthanol kristallisierte Eluat liefert 175 mg 3-Oxo-7u,17«-dimethyl - \Tß - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien vom F. = 173°C; [«]£' = -125° (c = 0,57% in Methanol).
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in den meisten gebräuchliche: organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Analyse: C20H26O2 = 298,41.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden .... C 80,5, H 8,7%.
UV-Spektrum (Äthanol): ?.max 343 mμ, λ = 27 80(
Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher i der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyan p-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlor derivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo - Til, 17« - dimethyl -1Tβ - hydroxy - östra 4,9,11-trien besitzt eine sehr ausgeprägte androgene und anabolisierende Wirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo 7u,17«-dimethyl-17/;-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dier wird in der französischen Patentanmeldung PV Nr. 30 381, vom 3. September 1965, unter dem Tite »In Stellung 7 substituierte östratrienderivate unt Verfahren zur ihrer Herstellung« beschrieben. E: kann nach dem in Tafel II gezeigten Reaktionsschem; hergestellt werden. *
Beispiel 19
Herstellung von
3-Oxo-17/;-methoxy-17«-methyl-östra-4,9,11 -trien
Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebener Verfahrens auf 3 - Oxo - 1Tβ - methoxy - 17« - methylöstra-5(10),9(l l)-dien, gelöst in Benzol, erhält man da,-3-Oxo-17/i-methoxy-17i*-methyl-östra-4,9,l 1-trien welches soweit bekannt eine neue Verbindung darstellt.
Das Produkt ist in Wasser unlöslich und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich
IR-Spektrum (Chloroform):
Vorhandensein des Trienons C = O max. 1638 cm ~'
C = C max. 1563cm~! Vorhandensein von C-O-C max. 1092 cm ~'
UV-Spektrum (Äthanol):
Ämiix238n^, E!· = 193,
Inflexion bei 270 πΐμ, Ej *m
ÄmflX340m^ EU = 925.
= 116,
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo - \Tß - methoxy - 17« - methyl - östra-4,9,11 -trien besitzt eine anabolisierende und androgene Wirkung. Es ist bei buccaler Verabreichung wirksam.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17//-methoxy-17«-methyl-östra-5( 10),9( 11 )-dien kanr. nach üblichen Verfahren, ausgehend von 3,3-Dimethoxy-17ii-methyl-17//-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dier. (beschrieben im Beispiel 7), nach dem in Tafel III dar gestellten Reaktionsschema hergestellt werden.
Beispiel 20
Herstellung von 3-Oxo-17(/-hydroxy-17//-methyI-östra-4,9,11 -trien (antipodisch)
Bei Anwendung des im Beispiel 1 beschriebene: Verfahrens auf 3 - Oxo - 1 Tu - hydroxy - 1Tβ - methyl östra-5(10),9(l l)-dien (antipodisch) erhält man da:
3 - Oxo -1 Ία - hydroxy AIjI- methyl - östra - 4,9,11 - trien (antipodisch), eine soweit bekannte, neue Verbindung.
Das Produkt ist in Wasser und Äther unlöslich und in Alkoholen, Aceton, Benzol und Chloroform löslich. F. = 1700C; [«]? = +61,4° (c = 0,5% in Äthanol).
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17« - hydroxy - 17/ί - methyl - östra - 5(10),9(l 1) - dien (antipodisch) kann folgendermaßen hergestellt werden:
Man geht aus vom l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a«-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (F. = 143°C; [«]i" — 247°; c= 1% in Aceton), welches man durch Spaltung der entsprechenden racemischen Säure mit 1-Ephedrin erhält, wie in der deutschen Patentanmeldung R 34 607 IVb/120 beschrieben wird. Auf diese Verbindung werden anschließend nacheinander die Verfahren angewendet, die in den deutschen Patentanmeldungen R 34~ÖO8 IVb/120, R 34 609 IVb/120, R 34 610 IVb/120 und R 34 611 IVb/120 sowie in der französischen Patentanmeldung PV Nr. 998 689, vom 15. Dezember 1964, mit dem Titel »Neues Verfahren zur Herstellung von 3,17-Dioxo-19-nor-androsta-
4 - en«, in der deutschen Patentanmeldung R 38 097 IVb/120 und in den obigen Beispielen 2 und 7 beschrieben sind, wobei man das 3-Oxo-17« - hydroxy - 17// - methyl - östra - 5(10),9(l 1) - dien (antipodisch) nach dem in Tafel IV gezeigten Reaktionsschema erhält.
35
Beispiel 21
Herstellung von
3,20-Dioxo-17 «-methyl-19-nor-pregna-4,9,11 -trien
Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens auf 3,20 - Dioxo - 17« - methyl - 19 - norpregna-5(10),9(l l)-dien erhält man das 3,20-Dioxo-17a - methyl - 19 - nor - pregna - 4,9,11 - trien vom F. = 91°C; [«]?,' = -57,5" ± 3 (c = 0,39% in Dioxan).
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Die Verbindung besitzt eine progestative und eine progestomimetische Wirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,20-Dioxo-17« - methyl -19 - nor - pregna - 5( 10),9( H)- dien kann nach dem in Tafel V gezeigten Reaktionsschema hergestellt werden.
Hierbei wird folgendermaßen vorgegangen:
Stufe A
3-Methoxy-17«-methy 1-20-oxo-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien III
55
In 1 1 auf —70"C gekühltem Ammoniak bringt man 1,150 g Lithium unter Rühren und in einer inerten Atmosphäre ein. Dann rührt man 15 Minuten, gibt danach 1 1 Äther zu, wobei man die Temperatur bei etwa -75° C hält, sowie 20 g 3-Methoxy-20-oxo-19-nor-pregna-1,3,5(10), 16-tetraen Il und läßt unter ständigem Rühren und in einer inerten Atmosphäre 2 Stunden bei —75° C stehen. Dann gibt man 160 ml Methyljodid zu, rührt 2 Stunden bei -75° C, dampft den Ammoniak ab, gibt 1 1 Wasser zu und zieht die wäßrige Phase nach Ausäthern ab. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 21 g des Produktes, welches man in 210 ml Äthanol am Rückfluß löst. Dann gibt man 21ml Essigsäure und 21g Girard Reagens T. zu, rührt I1Z2 Stunden unter Stickstoff bei ständigem Rückfluß, läßt auf Zimmertemperatur abkühlen und gießt die Reaktionsmischung in 1050 ml Wasser. Dann gibt man 155 ml 2 η-Natronlauge zu und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man gewinnt so 16,80 g rohes Produkt III, welches man durch Wiederauflösen in Aceton am Rückfluß und Umkristallisation in der Wärme und der Kälte reinigt. Hierbei erhält man 13,185 g S-Methoxy-na-methyl-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien III in Form eines festen farblosen Produktes, das in Äther leicht löslich, in Alkohol, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 1090C; [«]?," = +75 ± 1" (c = 0,5% in Chloroform).
Analyse: C22H30O2 = 326,46.
Berechnet ... C 80,93, H 9,26%;
gefunden .... C 80,9, H 9,3%.
UV-Spektrum:
Inflexion bei 229 πΐμ, Ej'*m = 211,
Inflexion bei 273 ηΐμ, E{'^ = 47,6,
*„,„ bei 278 ηΐμ, E^ = 62,6,
λ,ηαχ bei 287 ίημ, EU = 58,2.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt 3-Methoxy-20-oxo-l9-norpregna-1,3,5(10), 16-tetraen wird nach dem von Burn, in J. Chem. Soc. 1962, S. 364, beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe B
3-Methoxy-17«-methy 1-20-hydroxy-19-nor-pregna-2,5(10)-dien IV
Man mischt 500 ml Ammoniak mit einer Lösung von 20 g 3-Methoxy-17«-methyl-20-oxo-19-norpregna-l,3,5(10)-trien III in 400 ml Tetrahydrofuran und gibt 10 ml Äthanol zu. Die Innentemperatur wird auf etwa —35° C gebracht. Dann gibt man unter inerter Atmosphäre 2,150 g Lithium unter 15minutigem Rühren, danach 10 ml Äthanol und erneut 2,150g Lithium zu. Dann rührt man 15 Minuten lang und gibt 30 ml Äthanol und danach 2,150 g Lithium zu. Nach weiteren 30 Minuten bei —35" C gibt man wieder 30 ml Äthanol zu. Man verdampft den Ammoniak, indem man die Temperatur auf + 200C bringt, gibt 500 ml Wasser zu und extrahiert anschließend mit Äther. Die wäßrige Phase wird abgelassen, nachdem sie mit Äther ausgezogen wurde. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 20,240 g 3-Methoxy-17«-methyl-20-hydroxy-19-nor-pregna-2,5(10)-dien IV, welches direkt in der folgenden Stufe eingesetzt wird. Die Verbindung fällt in Form eines amorphen Produktes an, welches in Alkohol, Äther, Benzol und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
3-Oxo-17fj-methyl-20-hydroxy-19-nor-pregna-
5(10)-enV
Man löst 20 g der Verbindung IV in 35 ml Aceton unter 15minutigem Rühren bei Zimmertemperatur auf. Anschließend gibt man 300 ml Essigsäure von 25% Wassergehalt zu, rührt 3 Stunden lang und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Äther und rührt noch 10 Minuten. Nach Ausziehen mit Äther wird die wäßrige Phase abgelassen. Die Ätherphasen werden mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Was- '5 ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 19,140 g 3 - Oxo -Ma- methyl - 20 - hydroxy -19 - norpregna-5(10)-en V, welches direkt in die folgende Stufe eingesetzt wird. JDie Verbindung fällt in Form eines 20\ farblosen amorphen Produktes an, welches in Alkohol, Äther, Benzol, Aceton und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
3,20-Dioxo-17i/-methyl-19-nor-pregna-5( 10)-en VI
Man löst 20,5 g der Verbindung V in 615 ml Aceton unter Stickstoff und Rühren auf, kühlt die Lösung auf — 200C ab, gibt 21ml einer Lösung von 54 g Chromsäureanhydrid und 46 ml verdünnter Schwefelsäure zu und läßt 1 Stunde unter Rühren bei — 100C stehen. Dann gießt man die Lösung in 2 1 einer Eis-Wassermischung. Man extrahiert mit Benzol, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und danach mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man gewinnt so 20,40 g des Rohproduktes, welches durch Chromatographie über Magnesiumsilikat, Elution mit Benzol von 2,5% Acetongehalt und Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt wird. Man erhält so 8,50 g 3,20-Dioxo- 17a-methyl-19-nor-pregna-5(10)-en VI in Form eines farblosen kristallisierten Produktes, welches in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 138° C; [«]?;■ = +168,5° ± 3,5 (c = 0,50% in Chloroform).
Analyse: C21H30O2 = 314,45.
Berechnet ... C 80,20, H 9,61%;
gefunden .... C 80,5, H 9,6%.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
60
Stufe E
3,20-Dioxo-17f/-methyl-19-nor-pregna-4,9-dien V11
Man löst unter Rühren und Stickstoff 8,50 g der Verbindung VI in 85 ml Pyridin, kühlt auf 00C, gibt 16,3 ml einer 29%igen Lösung von Brom in Methanol zu, hält unter Rühren 30 Minuten bei 00C, bringt auf Zimmertemperatur und läßt weitere 16 Stunden unter Rühren stehen. Dann gießt man die Lösung in 850 ml Eiswassermischung, fügt 82 ml Salzsäure zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man gewinnt so 8,480 g Rohprodukt, welches man durch Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigt. Hierbei ergeben sich 5,810 g 3,20-Dioxo-17a-methyl-l 9-norpregna - 4,9 - dien VII vom F. = 106° C; [„]?;■■ = -270° ± 4,5 (c = 0,44% in Äthanol).
Analyse: C21H28O2 = 312,43.
Berechnet ... C 80,72, H 9,03%;
gefunden .... C 80,6, H 8,9%.
UV-Spektrum (Äthanol):
/„«bei 214ιημ, Ei* = 203,
Inflexion bei 235 πΐμ, Ei* = 157,
?.max bei 302 πΐμ, r = 20 800.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe F
3- Py rrolidy 1-17«-methyl-20-oxo-19-nor-pregna-3,5(10),9(ll)-trien VIII
Unter Rühren und Stickstoff werden 5,5 g der Verbindung VII in 66 ml wasserfreies Methanol eingebracht. Der erhaltenen Suspension gibt man 1,85 ml Pyrrolidin zu und hält die Lösung 2 Stunden bei 2O0C. Dann kühlt man die Lösung auf O0C, nutscht ab und wäscht mit Methanol. Man erhält so 6,12 g 3 - Pyrrolidyl -1 la - methyl - 20 - oxo -19 - nor - pregna-3,5(10),9(ll)-trien VIII, welches direkt in die folgende Stufe eingesetzt wird.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe G
3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dien I
6,12 g der Verbindung VIII, die in der vorhergehenden Stufe erhalten wurden, werden in 12 ml Methanol gebracht. Der gebildeten Suspension gibt man 6,1ml Wasser und 3 ml Essigsäure zu und rührt 2 Stunden bei 2O0C. Hierbei erstarrt die Masse. Daher gibt man 60 ml Wasser zu. Es bildet sich eine Suspension, die man 16 Stunden unter Rühren und Stickstoff bei 200C hält. Dann gibt man 250 ml Wasser zu, nutscht ab und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 4,25 g 3,20-Dioxo-17a - methyl -19 - nor - pregna - 5( 10),9( 11)- dien I vom F. = 15I°C.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Beispiel 22
Herstellung von
3,20-Dioxo-21 -acetoxy-19-nor-pregna-4,9,11 -trien
Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens auf 3,20-Dioxo-21 -acetoxy-19-nor-pregna-5( 10),9( 1 l)-dien erhält man das 3,20-Dioxo-21-acetoxy-19-nor-pregna-4,9,l 1 -trien, eine soweit bekannt neue Verbindung.
Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich und in Alkohol und Chloroform löslich. F. = 137° C; [„]■;; = +87,5° ± 2,5 (c = 0,5% in Äthanol).
CH2Cl2
(D
danach HCl, konz.
Rückfluß 1 h 30'
QH6
CH3COOH
Piperidin
Rückfluß 100 h
(Π)
•5
20
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zu dem gleichen Ergebnis.
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 5 n-HCl
3,20- Dioxo-21 -acetoxy-19-nor-pregna-5( 10),9( 11 )-dien kann nach üblichen Methoden, ausgehend von 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dien, wie in der USA.-Patentschrift 3 118 919 beschrieben, nach dem in Tafel VI gezeigten Reaktionsschema hergestellt werden.
Tafel I
H3CO2C 30' bei 85° C
BH4Na
2 n-NaOH
CH3COCH3
H2O Pd(OH)2 auf BaSO4
H2, 1 h 30'
CH3COCl
Rückfluß 1 h
(VII) OCOCH3
(VIII)
-65° C
4-Äthylendioxy-n-pentylmagnesiumbromid; THF
OH OCOCH,
CH3COOH
(XI)
CH3COOH, Wasser bei O0C
OCOCH3
(XIH)
809 648/4
Tafel II
B2H6, THF, danach
NaOH, H2O, H2O2 Q
-50° C, 1 h
C2H5OH
n-HCl
Rückfluß 30'
HCOOH
80" C — 30'
Dioxan
HCOO
LiBr-Li2CO3
DMF, 106°C — 3 h
OCOQ1H5 CH3MgBr-CuCl
THF, 0°C —5'
(D
OCOQ1H5 Pyridin, 0"C
CH3SO2Cl, 4 h
(II)
OCOQ1H, LiBr-DMF
OCOQ1H5
CH3 (VII)
OCOQ1H5
(VIII)
OCOQ1H5
120r'C —5 h
(NI)
OCOC6H5 CH3OH, KOH 10-n
Rückfluß— 1 h
(IV)
OCOChH5 . CH3COCH3
I L
0"C-CrO3
H2SO4, 1 h— 15"C
(V) 40
OCOCf1H5 Pyrrolidin
45
CH3OH, 65" C—10'
(VI)
(XII)
CH2CI2, O0C
KI —DMF, 0"C
I,3-Dichlor-2-buten 2 h 30'—0° C
CH3 (XIII)
H2SO4, 15'—O0C
CH3OH, Pyrrolidin
h
CH3 (XIV)
CH3 (XV)
27 28
CH3COOH, Wasser
CH3OH, HCl
Glycol, CHCl3 Oxalsäure Rückfluß — 2h
THF, NaH CH3J,Rückfluß-2h
CH3COOH, H2O 5 h bei 20" C
CH,
OCH3 CH3COCl
Rückfluß — I h
(IV)
Toluol —70" C
4,4-ÄthyIendioxypentylmagnesiumbromid; danach O
CH3OH mit 15%
KOH, Rückfluß lh;
danach H2SO4 mit
50% Wasser
Aceton —20" C
CrO3 — H2SO4
CH3OH, Pyrrolidin
12 h bei 20° C
H2O, CH3COOH
20" C
CH3OH, CH; ,COCl
1 h
20" C CH3O
CH3O
C6H,
CH3Li, Äther
10°C—1 h CH3O
CH3O
CH3COOH
mit 5% H2O
30' bei 20" C
OH
(VIII)
IO
20
35
40
45
55
6o
30
Tafel V
CH1O
CH3O
CH3O
COCH3
(Π)
CH3
CHOH CH3
(IV)
CH3
CHOH CH3
(V)
(VII)
(VIII)
Tafel VI
CH3OH CH3COCI
1 h bei 20°C
THF, CH3OH CaO, J2
1 h 30' bei 25 T CH 3O
CH 3O
Aceton
CH3COOH, N(C2F
Rückfluß—45'
CH3COOH, 95%ig I h bei 200C
CH2OCOCH3 CO
CH2OCOCH3 CO
809 648/4

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,9, 11-triensteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die entsprechenden 3-Oxo-5(10),9(l 1 )-bis-dehydrosteroide in einem organischen Lösungsmittel ein substituiertes p-Chinon einwirken läßt.
2. S-Oxo-n
gona-4,9,11-trien.
3.3- Oxo -1 Td - propinyl -17/i - hydroxy - östra-4,9,11-trien.
4. 3 - Oxo - Πβ - hydroxy - 17α - äthyl - östra-4,9,11-trien.
5. 3 - Oxo -17/i - methoxy -17*- methyl - östra-4,9,11-trien.
6. 3 - Oxo - 17a/i - acetoxy - d - homo - östra 4,9,11-trien.
7. 3,20 - Dioxo -17.x - methyl -19 - nor - pregna-4,9-dien.
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