DE868905C - Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen bzw. deren Halogenwasserstoffabspaltungsprodukten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen bzw. deren HalogenwasserstoffabspaltungsproduktenInfo
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Description
Die Methode zur Einführung von Halogen mittels N-Bromsuccinimid in Methylengruppen, die sich in
α-Stellung einer Olefindoppelbindung befinden, ließ sich bisher nicht auf Verbindungen anwenden, welche
statt der einfachen Doppelbindung ein zwei- oder mehrfach konjugiertes System enthalten (vgl. Ziegler
und Mitarb., Annalen der Chemie, 551, 97 [1942]). Um so weniger gelang die Halogenierung einer Methyloder
Methingruppe in α-Stellung zum konjugierten System eines Polyolefins, da solche Gruppen selbst
in α-Stellung zu einer einzigen Doppelbindung schwerer reagieren als Methylengruppen. Mit Hilfe
der genannten Halogenierungsmethode und anschließender Halogenwasserstoffabspaltung konnte
deshalb eine drei- oder mehrfache Konjugation von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bisher nur
dann erreicht werden, wenn primär zugleich in beiden α-Stellungen einer einfachen Doppelbindung halogeniert
wurde oder wenn die Halogenierung an Kohlenstoffatomen erfolgen konnte, die zwischen isolierten
Doppelbindungen standen (vgl. Ziegler und Mitarb., loc. cit., S. 99,ff.; Ruzicka und Mitarb., Helvetica
Chimica Acta 26, 1236 [1943]; Karrer und Mitarb., Helvetica Chimica Acta 28, 793 [1945]).
Es wurde nun gefunden, daß sich Halogenverbindüngen bzw. deren Halogenwasserstoffabspaltungs-
produkte überraschenderweise herstellen lassen, wenn
man Di- oder Polyolefine mit konjugierten Doppelbindungen, die in α-Stellung des konjugierten Systems
mindestens eine Methyl-, Methylen-oder Methingruppe aufweisen, unter Belichtung mit am Stickstoff halogenierten
Carbonsäureimiden, -amiden oder -arylamiden behandelt, wobei gegebenenfalls aus den entstandenen
Halogenverbindungen Halogenwasserstoff abgespalten wird.
ίο Als Ausgangsstoffe für das neue Verfahren können
beliebige Verbindungen dienen, die zwei oder mehr
konjugierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in einem aliphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen
Rest enthalten und in α-Stellung, d. h. in Allylstellung zum genannten konjugierten System,
mindestens eine Methyl-, Methylen- oder Methingruppe aufweisen. Demgemäß eignen sich beispielsweise: Verbindungen vom Typus des Pentadien-(i, 3),
wie i, i-Diphenylpentadien-(i, 3), 1, i-Diphenyl-4-meao
thylpentadien-(i, 3), 1, i-Diphenylhexadien-(i, 3), Octadien-(3,5)
(herstellbar z. B. aus entsprechenden Monoenen nach der Bromsuccinimidmethode); Cyclohexadien-(i,
3); Menthadiene, wie a-Terpinen, el·- und /S-Phellandren; Di-, Tetra- und Hexahydroaxerophtolester,
speziell solche mit dem konjugierten System in α-Stellung zur veresterten Carbinolgruppe (herstellbar
z. B. aus Zl 2-3,7-Dimethyl-9-(i', 1', 3'-trimethyl-cyclohexyl-2')-nonen-ol-(i)-acylaten
nach dem Bromsuccinimidverfahren); insbesondere auch Verbindungen der
Steroidreihe mit konjugierten ■ Doppelbindungen im Ringgerüst und bzw. oder in der Seitenkette, wie
A 2l 4- zl3'.5- Zl5'7- Zl7'14- zU6'20- Zl20' 23- zl22' 24-Verbindungen,
beispielsweise Zl16' 2o-3-Acyloxy- oder
- 3 - Keto - 21 - oxy - nor - allocholadiensäure - lactone,
Zl20' 23-3-Acyloxy- oder -3, 12-Diacyloxy- oder
-3, 7, 12 - Triacyloxy -24, 24 - diphenyl - choladiene,
Zl20' 23-3-Keto- oder -3, il-Diketo- oder. -3,12-Diketo-
oder -3, 7, I2-Triketo-241 24-diphenyl-choladiene,
- ^ 20. aS-ß-Äcyloxy-ii- oder -i2-keto-24, 24-diphenylcholadiene,
Zl20' 23-3-Keto-ii- oder -12-oxy- bzw.
-acyloxy-24, 24-diphenyl-choladiene, zl6'20' 23~3-Acyl-'
oxy-24, 24-diphenyl-cholatriene, Zl4' 20' 23-3-Keto-24,
24-diphenyl-cholatrien, zl4'20'23-3-Keto-ii- oder
-12-oxy- bzw.. -acylöxy-^, 24-diphenyl-cholatriene,
Zl4'20'23r3,11- oder -3, i2-Diketo-24, 24-diphenylcholatriene,
Zl22> 24-3, iz-Diacyloxy^s, 25-diphenyl-.
homocholadiene, Zl5' 22' 24-3-Acyloxy-25, 25-diphenyl-
oder -25-dimethyl- oder ^s-methyl^S-phenyl-homocholatriene,
sowie analoge Verbindungen, die an Stelle von Substituenten in Ii- oder 12-Stellung eine
11,12-Doppelbindung aufweisen.
Statt Verbindungen der Steroidreihe mit konjugierten Seitenkettendoppelbindungen und einer weiteren Doppelbindung im Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern
werden vorteilhaft entsprechende Verbindungen, in denen die Kerndoppelbindung z. B.
■' durch Absättigung mit Halogen oder insbesondere mit Halogenwasserstoff· geschützt ist, verwendet, sofern
ein solcher Schutz nicht durch den relativ inerten Charakter der Doppelbindung überflüssig ist. Letzteres
ist z. B. der Fall bei C = C-Gruppierungen, die , in α-Stellung eine Ketogruppe aufweisen oder die
zwischen zwei tertiären Kohlenstoffatomen stehen.
Die Herstellung von" Verbindungen mit geschützter
Kerndoppelbindung erfolgt z. B. durch Schutz der Kerridoppelbindung entsprechender Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen,
die in der Seitenkette vorerst nur eine Doppelbindung besitzen,
Halogenierung, z. B. mit Carbonsäureimide!!, und Abrspaltung
von Halogenwasserstoff unter solchen Bedingungen, daß der Schutz der Kerndoppelbindung
erhalten bleibt, z. B. durch einfaches Erhitzen.
Die ketogruppenhaltigen obigen Polyene lassen sich z. B. aus entsprechenden Oxy-polyenen, deren Hydroxylgruppen
gegebenenfalls teilweise in veresterter Form vorliegen (partielle Acylierung von Polyoxyverbindungen
bzw. partielle Verseifung von PoIyacyloxyverbindungen),
durch Einwirkung von AIuminiumalkoholaten und Ketonen gewinnen; ii-Ketopolyene
werden vorteilhaft aus ii-Ketosäureestern
durch Grignardierung und Einführung der Doppelbindungen hergestellt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten
11,12-ungesättigten Steroide können z. B.
aus Verbindungen, die in 12-SteHung einen abspaltbaren Rest (wie Benzoyloxy-, Anthrachinon-carboxy-,
p-Toluolsulfoxy- oder Methansulfoxygruppe) aufweisen,
durch Abspaltung dieses Restes zusammen mit einem Wasserstoff atom am Kohlenstoffatom 11 dargestellt
werden. — -
Auf die Ausgangsstoffe werden am Stickstoff halogenierte, d. h. z. B. durch Chlor, BrQm oder Jod substituierte
Derivate der Imide von Dicarbonsäuren einwirken gelassen, wie N-Halogen-Succinimide, -Phthalimide;
-Parabansäuren, -Cyanursäuren, -Hydantoine oder -Barbitursäuren. An deren Stelle können auch. 95,
entsprechende Derivate von primären oder sekundären Carbonsäureamiden, wie von Acetamid, Propiönamid
oder Diacetamid, oder von Carbonsäureaniliden, z. B. von kernhalogenierten oder -nitrierten
Acetaniliden oder Benzanüiden, verwendet werden.
Bei der so erfolgenden Halogenierung der Methyl-, Methylen- oder Methingruppen in α-Stellung zum
konjugierten System arbeitet man verfahrensgemäß unter Belichtung. Hierzu können verschiedene Lichtquellen
mit und ohne ultraviolettem Anteil verwendet werden, z. B. Licht von Glühlampen, Quarzlampen,
Bogenlampen, aber auch. starkes natürliches Licht wie direkte Sonnenbestrahlung. Die Belichtung bietet
in erster Linie den Vorteil, die Geschwindigkeit der Umsetzung stark zu erhöhen. In den meisten Fällen
wird sie dadurch überhaupt erst in annehmbarer Ausbeute ermöglicht. Ferner werden Nebenreaktionen
weitgehend ausgeschaltet. Die Einführung von Halogen wird zweckmäßig in inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln,
wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlor0-form, Benzol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Äthyläther
oder Dioxan, vorgenommen. Meist wendet man die Reaktionsteilnehmer in annähernd stöchiometri- '■'.
sehen Mengen an.
Wird von Verbindungen ausgegangen, die gegen das Halogenierungsmittel empfindliche Substituenten
aufweisen, so .werden diese vorübergehend geschützt, insbesondere freie Hydroxylgruppen z.B. verestert -.·
oder veräthert. Die Ester mit aromatischen Säuren, wie Benzoesäure, sind nämlich im Gegensatz zu den
freien Hydroxyverbindungen recht, stabil gegen
obige Halogenierungsmittel, und auch die Ester mit aliphatischen Säuren werden meist langsamer angegriffen
als die aktiven Methyl-, Methylen- oder Methingruppen. Nötigenfalls kann man freie Ketogruppen
durch Überführung in Acetale insbesondere von Glykolen schützen. Es wurde aber gefunden,
daß auch freie Ketogruppen, und zwar isolierte oder solche in Konjugation zu einer Kohlenstoffdoppelbindung,
verhältnismäßig wenig empfindlich sind.
ίο Aus den rohen oder vorgereinigten halogenierten
Produkten kann man, sofern in α-Stellung zu dem durch das Halogenatom substituierten Kohlenstoffatom
ein wasserstofftragendes Kohlenstoffatom vorhanden ist, gegebenenfalls Halogenwasserstoff abspalten
und damit weitere konjugierte Doppelbindungen einführen. Die Abspaltung läßt sich durch
einfaches Erhitzen bewerkstelligen, so daß nach der Einwirkung des Halogenierungsmittels bloß das
Kochen fortgesetzt zu werden braucht.
Auf einer beliebigen Verfahrensstufe nach der Halogenierung können geschützte Kerndoppelbindungen
regeneriert werden. Erfolgte der Schutz z. B. durch Absättigung mit Halogen oder mit Halogenwasserstoff,
so wird die Kerndoppelbindung in üblicher Weise durch Abspaltung von Halogen bzw. Halogenwasserstoff
wiederhergestellt.
Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Produkte lassen sich wie üblich abtrennen und reinigen,
beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie, Sublimation, Umsetzung mit Ketonreagentien,
insbesondere mit solchen, die wasserlösliche Kondensationsprodukte ergeben, oder durch Ausziehen
mit Lösungen starker Säuren oder ihrer Salze bzw. mit basischen Mitteln. Die Verfahrensprodukte
finden als solche therapeutische Verwendung oder sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von
Arzneimitteln dienen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne damit ihren Umfang zu beschränken.
Dabei bestehen zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen die gleichen Beziehungen wie zwischen Gramm
und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
ι Gewichtsteil 1, i-Diphenyl-4-methyl-pentadien-(1,
3) wird in 50 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,45 Gewichtsteilen N-Bromsuccinimid und erhitzt sie während
2 Stunden unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden. Danach wird abgekühlt, das
Succinimid abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand stellt ein fast farbloses
öl dar, nach der Analyse das 1, i-Diphenyl-4-methyl-5-brom-pentadien-(1,
3). Die Verbindung besitzt ein sehr reaktionsfähiges, aber nicht ohne weiteres abspaltbares
Halogenatom.
2 Gewichtsteile : Δ 20' 23-3, i2-Diacetoxy-24, 24-diphenylcholadien
werden in 100 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 0,6 Gewichtsteil N-Bromsuccinimid
20 Minuten unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden erhitzt. Hierauf kühlt man
die Lösung, saugt sie von gebildetem Succinimid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Aus Isopropyläther
umkristallisiert ergibt der Rückstand das Δ20' 23-3, i2-Diacetoxy-2i-brom-24, 24-diphenyl-choladien
in Form von farblosen feinen Nadeln vom F. 195 bis 1960.
Die Konstitution dieser Verbindung ergibt sich aus der Tatsache, daß-das Bromatom zwar sehr reaktionsfähig
ist, aber auch durch einstündiges Erhitzen mit Pjridin nicht als Bromwasserstoff abgespalten wird;
es entsteht vielmehr ein Pjridinium-bromid, das sich
gegen 200° allmählich zersetzt und auf C45H54O4NBr
stimmende Analysenwerte liefert.
ι Gewichtsteil des Zl18' 20-3-Acetoxy-2i-oxy-norallocholadiensäure-lactons
wird in 180 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 0,51 Gewichtsteil N-Bromsuccinimid
unter Belichtung 2 Stunden am Rückfluß gekocht^ Dann dampft man den Tetrachlorkohlenstoff
im Vakuum ab und erhitzt den Rückstand in 45 Teilen Pyridin 45 Minuten zum Sieden und nach Zusatz von
18 Teilen Acetanhydrid noch weitere 10 Minuten. Die Reaktionslösung wird hierauf im Vakuum zur Trockne
eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 2n-Salzsäure, Wasser und
Natriumbicafbonatlösung gewaschen, getrocknet und
mit wenig Tierkohle und anschließend mit Aluminiumoxyd behandelt. Das durch Eindampfen der gereinigten
Ätherlösung erhaltene Rohprodukt chromatographiert man an 18 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd
und erhält dabei aus den Benzol-Äther-Eluaten durch Umkristallisieren aus Acetonalkohol das Δu' 16' 20~
3-Acetoxy- 21 - oxy - nor - allocholatriensäure- lacton vom F. 243 bis 244°.
Die Substanz färbt sich mit Tetranitromethan braun, gibt einen positiven Legaltest und zeigt im
UV.-Spektrum bei 332 A. eine starke Absorptionsbande.
20 Gewichtsteile des Δ20' 23-3-Acetoxy-5-chlor-24,
24-diphenyl-choladiens und 6,21 Gewichtsteile Bromsuccinimid
werden mit 200 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff Übergossen. - Man erhitzt, unter Belichtung
mit einer starken Glühlampe 20 Minuten zum Sieden. Vom abgekühlten Reaktionsgemisch wird das gebildete
Succinimid abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt, aus Isopropyläther
umkristallisiert, das Δζο' 23-3-Acetoxy-5-chlor-2i-brom-24,24-diphenyl-choladien,
das bei 198 bis 208° unter Zersetzung schmilzt.
10 Gewichtsteile Aso' 23-3-Keto-i2-acetoxy-24, 24-diphenyl-choladien
vom Smp. 104 bis io8° (herstellbar
ζ. B. durch Dehydrierung von Δ 20>
23-3-Oxyi2-acetoxy-24,
24-diphenyl-choladien mittels Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminium-isopropylat),
werden mit 100 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff und
3,23 Gewichtsteilen Bromsuecinimid versetzt und 20 Minuten unter starker Belichtung mit einer Glüh-
lampe zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung des entstandenen Bromids säugt man^vom gebildeten
Succinimid ab und dampft sie im Vakuum ein. Aus Aceton umkristallisiert, ergibt der Rückstand das
j 2o. 23_2_Keto-i2-acetoxy-2i-brom-24, 24-diphenyleholadien.
Es bildet farblose Prismen, die zuerst bei 120 bis 122° und nach Wiedererstarren bei 1940
schmelzen.
In ähnlicher Weise kann man das Aso, 23-3-Ketoi2-p-toluolsulfoxy-2i-brom-24,
24-diphenyl-choladien herstellen, indem man vom Δ 20' 23-3-Keto-i2-p-toluolsulfoxy-24,
24-diphenyl-choladien ausgeht. Dieses wird z. B. aus Δ 20' 23-3-Keto-i2-acetoxy-24, 24-diphenylcholadien
durch alkalische Verseifung und Umsetzung mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin erhalten.
ι Gewichtsteil 44' 20' 23-3-Keto-24, 24-diphenylcholatrien
wird in 20 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die Lösung mit 0,363 Gewichtsteü Bromsuccinimid
versetzt und unter Belichtung mit einer starken Glühlampe 10 Minuten zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das gebüdete Succinimid abgesaugt und die Lösung im Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand steUt das J4'20' 23-3-Keto-2i-brom-24,24-diphenyl-cholatrien
dar. Diese Verbindung enthält ein sehr reaktionsfähiges Bromatom. Beim Erhitzen mit Pyridin spaltet sie aber
keinen Bromwasserstoff ab,' .sondern geht in ein
Pyridinium-bromid über..
ι Gewichtsteü zl22-3-Acetoxy-5-chlor-24-diphenylmethylen-cholen
(ΔΜ· 2*-3-Acetoxy-5-chlor-25, 25-diphenyl-homocholadien)
der Formel
CH3COO
C6H5
(darstellbar z. B. aus Zl5-3-Oxycholensäure durch
Seitenkettenverlängerung nach Arndt-Eistert, Umsetzung
des entstandenen Homosäureesters mit Phenylmagnesiumhalogenide Wasserabspaltung zum Diphenyl-äthylen,
Acetylierung, Anlagerung von Chlorwasserstoff an die 5,6-Doppelbindung, Bromierung
mittels Brom-succinünid und thermische Abspaltung von Bromwasserstoff unter Büdung einer konjugierten
Doppelbindung) und 0,31 Gewichtsteü N-Brom-
'55 succinimid werden in 15 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung mit einer starken Glühlampe
30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nun wird die
Lösung abgekühlt und vom gebüdeten Succinimid abgenutscht.
Die Abspaltung von Bromwasserstoff erfolgt durch längeres Erhitzen der Tetrachlorkohlenstofflösung,
Man erhält auf diese Weise das rohe Δ-11' 22-3-Acet»
oxy-5-cHor-24-diphenylmethylen~choladien, Versucht man, an Steüe des Δ 22-3-Acetoxy-5-chlor-24-diphenylmethylen-cholens
das ähnliche, nur eine Oiefindoppelbüidung aufweisende Δ 22-3-Acetoxy-5-chlor-23,
23-diphenylnorcholen in beschriebener Weise zu bromieren, so erweist sich diese Verbindung als
resistent gegenüber Bromsuccinimid.
70 Beispiel 8
10 Gewichtsteüe Zl11 20' 23-3-Keto-24, 24-diphenylcholatrien
und 3,63 Gewichtsteüe N-Bromsuccinimid werden in xoo Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff unter
Belichtung mit einer starken Glühlampe 20 Minuten auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, die Lösung vom gebüdeten Succinimid abgesaugt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand stellt das rohe Δ-11' 20'23-3-Keto-2i-brom-24,24-diphenyl-cholatrien
dar. Es läßt sich aus Aceton oder Isopropyläther Umkristallisieren.
4,32 Gewichtsteüe Δ20' 23-3, i2-Diacetoxy-24,24-diphenyl-choladien
werden in 100 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff mit ι Gewichtsteü N-Bromacetamid
15 Minuten unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung
wird kurz mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus Isopropyläther
umkristallisiert- ergibt der Rückstand das in Beispiel 2 schon beschriebene Zl20' 23-3, i2-Diacetoxy-2i-brom-24,
24-diphenyl-choladien vom E. 195 bis 1960.
2 Gewichtsteüe Λ20' 23-3, i2-Diacetoxy-24, 24-diphenyl-choladien
werden in 100 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff mit 2,6 Gewichtsteüen N-Brom-2,
4, 6-tribromacetanilid 15 Minuten unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden erhitzt. Die
Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther behandelt. Die ätherische
Lösung wird vom 2, 4, 6-Tribromacetanüid abfiltriert
und hinterläßt beim Eindampfen das rohe, im Beispiel
2 schon beschriebene Zl20'23-3,12-Diacetoxy-2i-brom-24,
24-diphenyl-choladien, das aus Isopropyläther rein, mit einem F. von 195 bis 1960, erhalten
werden kann.
17 Gewichtsteüe Δ20' 23-3, ii-Diketo-24, 24-diphenyl-choladien
und 6 Gewichtsteüe N-Bromsuccinimid werden in 200 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff
20 Minuten unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung
wird dann vom gebüdeten Succinimid abgesaugt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhält ^ so das
l0' 23-3, n-Diketo-2i-brom-24) 24-diphenyl-choladien
in Form von farblosen KristaUen.
Claims (2)
- Patentansprüche:i. Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen bzw. deren Halogenwasserstoffabspaltungsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß manDi- oder Polyolefine mit konjugierten Doppelbindungen, die in α-Stellung zum konjugierten System mindestens eine Methyl-, Methylen- oder Methingruppe aufweisen, unter Belichtung mit am Stickstoff halogenierten Carbonsäureimiden, -amiden oder -arylamiden behandelt, wobei gegebenenfalls aus den entstandenen Halogenverbindungen Halogenwasserstoff abgespalten wird.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als am Stickstoff halogeniertes Dicarbonsäureimid N-Bromsuccinimid verwendet wird.5746 2.53
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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- FR FR960303D patent/FR960303A/fr not_active Expired
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- 1947-04-30 GB GB11579/47A patent/GB624047A/en not_active Expired
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1949
- 1949-01-01 DE DEP29922A patent/DE868905C/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| FR960303A (de) | 1950-04-15 |
| NL66403C (de) | |
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