DE868905C - Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen bzw. deren Halogenwasserstoffabspaltungsprodukten - Google Patents

Description

Die Methode zur Einführung von Halogen mittels N-Bromsuccinimid in Methylengruppen, die sich in α-Stellung einer Olefindoppelbindung befinden, ließ sich bisher nicht auf Verbindungen anwenden, welche statt der einfachen Doppelbindung ein zwei- oder mehrfach konjugiertes System enthalten (vgl. Ziegler und Mitarb., Annalen der Chemie, 551, 97 [1942]). Um so weniger gelang die Halogenierung einer Methyloder Methingruppe in α-Stellung zum konjugierten System eines Polyolefins, da solche Gruppen selbst in α-Stellung zu einer einzigen Doppelbindung schwerer reagieren als Methylengruppen. Mit Hilfe der genannten Halogenierungsmethode und anschließender Halogenwasserstoffabspaltung konnte deshalb eine drei- oder mehrfache Konjugation von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bisher nur dann erreicht werden, wenn primär zugleich in beiden α-Stellungen einer einfachen Doppelbindung halogeniert wurde oder wenn die Halogenierung an Kohlenstoffatomen erfolgen konnte, die zwischen isolierten Doppelbindungen standen (vgl. Ziegler und Mitarb., loc. cit., S. 99,ff.; Ruzicka und Mitarb., Helvetica Chimica Acta 26, 1236 [1943]; Karrer und Mitarb., Helvetica Chimica Acta 28, 793 [1945]).

Es wurde nun gefunden, daß sich Halogenverbindüngen bzw. deren Halogenwasserstoffabspaltungs-

produkte überraschenderweise herstellen lassen, wenn man Di- oder Polyolefine mit konjugierten Doppelbindungen, die in α-Stellung des konjugierten Systems mindestens eine Methyl-, Methylen-oder Methingruppe aufweisen, unter Belichtung mit am Stickstoff halogenierten Carbonsäureimiden, -amiden oder -arylamiden behandelt, wobei gegebenenfalls aus den entstandenen Halogenverbindungen Halogenwasserstoff abgespalten wird.

ίο Als Ausgangsstoffe für das neue Verfahren können beliebige Verbindungen dienen, die zwei oder mehr konjugierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in einem aliphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Rest enthalten und in α-Stellung, d. h. in Allylstellung zum genannten konjugierten System, mindestens eine Methyl-, Methylen- oder Methingruppe aufweisen. Demgemäß eignen sich beispielsweise: Verbindungen vom Typus des Pentadien-(i, 3), wie i, i-Diphenylpentadien-(i, 3), 1, i-Diphenyl-4-meao thylpentadien-(i, 3), 1, i-Diphenylhexadien-(i, 3), Octadien-(3,5) (herstellbar z. B. aus entsprechenden Monoenen nach der Bromsuccinimidmethode); Cyclohexadien-(i, 3); Menthadiene, wie a-Terpinen, el·- und /S-Phellandren; Di-, Tetra- und Hexahydroaxerophtolester, speziell solche mit dem konjugierten System in α-Stellung zur veresterten Carbinolgruppe (herstellbar z. B. aus Zl ²-3,7-Dimethyl-9-(i', 1', 3'-trimethyl-cyclohexyl-2')-nonen-ol-(i)-acylaten nach dem Bromsuccinimidverfahren); insbesondere auch Verbindungen der Steroidreihe mit konjugierten ■ Doppelbindungen im Ringgerüst und bzw. oder in der Seitenkette, wie A ^{2l 4}- zl³'.⁵- Zl⁵'⁷- Zl⁷'¹⁴- zU⁶'²⁰- Zl²⁰' ²³- zl²²' ²⁴-Verbindungen, beispielsweise Zl¹⁶' ^2o-3-Acyloxy- oder - 3 - Keto - 21 - oxy - nor - allocholadiensäure - lactone, Zl²⁰' ²³-3-Acyloxy- oder -3, 12-Diacyloxy- oder -3, 7, 12 - Triacyloxy -24, 24 - diphenyl - choladiene, Zl²⁰' ²³-3-Keto- oder -3, il-Diketo- oder. -3,12-Diketo- oder -3, 7, I2-Triketo-24₁ 24-diphenyl-choladiene, - ^ 20. aS-ß-Äcyloxy-ii- oder -i2-keto-24, 24-diphenylcholadiene, Zl²⁰' ²³-3-Keto-ii- oder -12-oxy- bzw. -acyloxy-24, 24-diphenyl-choladiene, zl⁶'²⁰' ²³~3-Acyl-' oxy-24, 24-diphenyl-cholatriene, Zl⁴' ²⁰' ²³-3-Keto-24, 24-diphenyl-cholatrien, zl⁴'²⁰'²³-3-Keto-ii- oder -12-oxy- bzw.. -acylöxy-^, 24-diphenyl-cholatriene, Zl⁴'²⁰'²³r3,11- oder -3, i2-Diketo-24, 24-diphenylcholatriene, Zl^{22> 24}-3, iz-Diacyloxy^s, 25-diphenyl-. homocholadiene, Zl⁵' ²²' ²⁴-3-Acyloxy-25, 25-diphenyl- oder -25-dimethyl- oder ^s-methyl^S-phenyl-homocholatriene, sowie analoge Verbindungen, die an Stelle von Substituenten in Ii- oder 12-Stellung eine 11,12-Doppelbindung aufweisen.

Statt Verbindungen der Steroidreihe mit konjugierten Seitenkettendoppelbindungen und einer weiteren Doppelbindung im Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern werden vorteilhaft entsprechende Verbindungen, in denen die Kerndoppelbindung z. B. ■' durch Absättigung mit Halogen oder insbesondere mit Halogenwasserstoff· geschützt ist, verwendet, sofern ein solcher Schutz nicht durch den relativ inerten Charakter der Doppelbindung überflüssig ist. Letzteres ist z. B. der Fall bei C = C-Gruppierungen, die , in α-Stellung eine Ketogruppe aufweisen oder die zwischen zwei tertiären Kohlenstoffatomen stehen.

Die Herstellung von" Verbindungen mit geschützter Kerndoppelbindung erfolgt z. B. durch Schutz der Kerridoppelbindung entsprechender Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen, die in der Seitenkette vorerst nur eine Doppelbindung besitzen, Halogenierung, z. B. mit Carbonsäureimide!!, und Abrspaltung von Halogenwasserstoff unter solchen Bedingungen, daß der Schutz der Kerndoppelbindung erhalten bleibt, z. B. durch einfaches Erhitzen.

Die ketogruppenhaltigen obigen Polyene lassen sich z. B. aus entsprechenden Oxy-polyenen, deren Hydroxylgruppen gegebenenfalls teilweise in veresterter Form vorliegen (partielle Acylierung von Polyoxyverbindungen bzw. partielle Verseifung von PoIyacyloxyverbindungen), durch Einwirkung von AIuminiumalkoholaten und Ketonen gewinnen; ii-Ketopolyene werden vorteilhaft aus ii-Ketosäureestern durch Grignardierung und Einführung der Doppelbindungen hergestellt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 11,12-ungesättigten Steroide können z. B. aus Verbindungen, die in 12-SteHung einen abspaltbaren Rest (wie Benzoyloxy-, Anthrachinon-carboxy-, p-Toluolsulfoxy- oder Methansulfoxygruppe) aufweisen, durch Abspaltung dieses Restes zusammen mit einem Wasserstoff atom am Kohlenstoffatom 11 dargestellt werden. — -

Auf die Ausgangsstoffe werden am Stickstoff halogenierte, d. h. z. B. durch Chlor, BrQm oder Jod substituierte Derivate der Imide von Dicarbonsäuren einwirken gelassen, wie N-Halogen-Succinimide, -Phthalimide; -Parabansäuren, -Cyanursäuren, -Hydantoine oder -Barbitursäuren. An deren Stelle können auch. 95, entsprechende Derivate von primären oder sekundären Carbonsäureamiden, wie von Acetamid, Propiönamid oder Diacetamid, oder von Carbonsäureaniliden, z. B. von kernhalogenierten oder -nitrierten Acetaniliden oder Benzanüiden, verwendet werden. Bei der so erfolgenden Halogenierung der Methyl-, Methylen- oder Methingruppen in α-Stellung zum konjugierten System arbeitet man verfahrensgemäß unter Belichtung. Hierzu können verschiedene Lichtquellen mit und ohne ultraviolettem Anteil verwendet werden, z. B. Licht von Glühlampen, Quarzlampen, Bogenlampen, aber auch. starkes natürliches Licht wie direkte Sonnenbestrahlung. Die Belichtung bietet in erster Linie den Vorteil, die Geschwindigkeit der Umsetzung stark zu erhöhen. In den meisten Fällen wird sie dadurch überhaupt erst in annehmbarer Ausbeute ermöglicht. Ferner werden Nebenreaktionen weitgehend ausgeschaltet. Die Einführung von Halogen wird zweckmäßig in inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlor0-form, Benzol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Äthyläther oder Dioxan, vorgenommen. Meist wendet man die Reaktionsteilnehmer in annähernd stöchiometri- '■'. sehen Mengen an.

Wird von Verbindungen ausgegangen, die gegen das Halogenierungsmittel empfindliche Substituenten aufweisen, so .werden diese vorübergehend geschützt, insbesondere freie Hydroxylgruppen z.B. verestert -.· oder veräthert. Die Ester mit aromatischen Säuren, wie Benzoesäure, sind nämlich im Gegensatz zu den freien Hydroxyverbindungen recht, stabil gegen

obige Halogenierungsmittel, und auch die Ester mit aliphatischen Säuren werden meist langsamer angegriffen als die aktiven Methyl-, Methylen- oder Methingruppen. Nötigenfalls kann man freie Ketogruppen durch Überführung in Acetale insbesondere von Glykolen schützen. Es wurde aber gefunden, daß auch freie Ketogruppen, und zwar isolierte oder solche in Konjugation zu einer Kohlenstoffdoppelbindung, verhältnismäßig wenig empfindlich sind.

ίο Aus den rohen oder vorgereinigten halogenierten Produkten kann man, sofern in α-Stellung zu dem durch das Halogenatom substituierten Kohlenstoffatom ein wasserstofftragendes Kohlenstoffatom vorhanden ist, gegebenenfalls Halogenwasserstoff abspalten und damit weitere konjugierte Doppelbindungen einführen. Die Abspaltung läßt sich durch einfaches Erhitzen bewerkstelligen, so daß nach der Einwirkung des Halogenierungsmittels bloß das Kochen fortgesetzt zu werden braucht.

Auf einer beliebigen Verfahrensstufe nach der Halogenierung können geschützte Kerndoppelbindungen regeneriert werden. Erfolgte der Schutz z. B. durch Absättigung mit Halogen oder mit Halogenwasserstoff, so wird die Kerndoppelbindung in üblicher Weise durch Abspaltung von Halogen bzw. Halogenwasserstoff wiederhergestellt.

Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Produkte lassen sich wie üblich abtrennen und reinigen, beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie, Sublimation, Umsetzung mit Ketonreagentien, insbesondere mit solchen, die wasserlösliche Kondensationsprodukte ergeben, oder durch Ausziehen mit Lösungen starker Säuren oder ihrer Salze bzw. mit basischen Mitteln. Die Verfahrensprodukte finden als solche therapeutische Verwendung oder sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dienen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne damit ihren Umfang zu beschränken.

Dabei bestehen zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen die gleichen Beziehungen wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

ι Gewichtsteil 1, i-Diphenyl-4-methyl-pentadien-(1, 3) wird in 50 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,45 Gewichtsteilen N-Bromsuccinimid und erhitzt sie während 2 Stunden unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden. Danach wird abgekühlt, das Succinimid abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand stellt ein fast farbloses öl dar, nach der Analyse das 1, i-Diphenyl-4-methyl-5-brom-pentadien-(1, 3). Die Verbindung besitzt ein sehr reaktionsfähiges, aber nicht ohne weiteres abspaltbares Halogenatom.

Beispiel 2

2 Gewichtsteile ^: Δ ²⁰' ²³-3, i2-Diacetoxy-24, 24-diphenylcholadien werden in 100 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 0,6 Gewichtsteil N-Bromsuccinimid 20 Minuten unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden erhitzt. Hierauf kühlt man die Lösung, saugt sie von gebildetem Succinimid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Aus Isopropyläther umkristallisiert ergibt der Rückstand das Δ²⁰' ²³-3, i2-Diacetoxy-2i-brom-24, 24-diphenyl-choladien in Form von farblosen feinen Nadeln vom F. 195 bis 196⁰.

Die Konstitution dieser Verbindung ergibt sich aus der Tatsache, daß-das Bromatom zwar sehr reaktionsfähig ist, aber auch durch einstündiges Erhitzen mit Pjridin nicht als Bromwasserstoff abgespalten wird; es entsteht vielmehr ein Pjridinium-bromid, das sich gegen 200° allmählich zersetzt und auf C₄₅H₅₄O₄NBr stimmende Analysenwerte liefert.

Beispiel 3

ι Gewichtsteil des Zl¹⁸' ²⁰-3-Acetoxy-2i-oxy-norallocholadiensäure-lactons wird in 180 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 0,51 Gewichtsteil N-Bromsuccinimid unter Belichtung 2 Stunden am Rückfluß gekocht^ Dann dampft man den Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum ab und erhitzt den Rückstand in 45 Teilen Pyridin 45 Minuten zum Sieden und nach Zusatz von 18 Teilen Acetanhydrid noch weitere 10 Minuten. Die Reaktionslösung wird hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 2n-Salzsäure, Wasser und Natriumbicafbonatlösung gewaschen, getrocknet und mit wenig Tierkohle und anschließend mit Aluminiumoxyd behandelt. Das durch Eindampfen der gereinigten Ätherlösung erhaltene Rohprodukt chromatographiert man an 18 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd und erhält dabei aus den Benzol-Äther-Eluaten durch Umkristallisieren aus Acetonalkohol das Δ^u' ¹⁶' ²⁰~ 3-Acetoxy- 21 - oxy - nor - allocholatriensäure- lacton vom F. 243 bis 244°.

Die Substanz färbt sich mit Tetranitromethan braun, gibt einen positiven Legaltest und zeigt im UV.-Spektrum bei 332 A. eine starke Absorptionsbande.

Beispiel 4

20 Gewichtsteile des Δ²⁰' ²³-3-Acetoxy-5-chlor-24, 24-diphenyl-choladiens und 6,21 Gewichtsteile Bromsuccinimid werden mit 200 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff Übergossen. - Man erhitzt, unter Belichtung mit einer starken Glühlampe 20 Minuten zum Sieden. Vom abgekühlten Reaktionsgemisch wird das gebildete Succinimid abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt, aus Isopropyläther umkristallisiert, das Δ^ζο' ²³-3-Acetoxy-5-chlor-2i-brom-24,24-diphenyl-choladien, das bei 198 bis 208° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5

10 Gewichtsteile A^so' ²³-3-Keto-i2-acetoxy-24, 24-diphenyl-choladien vom Smp. 104 bis io8° (herstellbar ζ. B. durch Dehydrierung von Δ ^{20> 23}-3-Oxyi2-acetoxy-24, 24-diphenyl-choladien mittels Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminium-isopropylat), werden mit 100 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff und 3,23 Gewichtsteilen Bromsuecinimid versetzt und 20 Minuten unter starker Belichtung mit einer Glüh-

lampe zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung des entstandenen Bromids säugt man^vom gebildeten Succinimid ab und dampft sie im Vakuum ein. Aus Aceton umkristallisiert, ergibt der Rückstand das j 2o. 23_2_K_eto-i2-acetoxy-2i-brom-24, 24-diphenyleholadien. Es bildet farblose Prismen, die zuerst bei 120 bis 122° und nach Wiedererstarren bei 194⁰ schmelzen.

In ähnlicher Weise kann man das A^so, ²³-3-Ketoi2-p-toluolsulfoxy-2i-brom-24, 24-diphenyl-choladien herstellen, indem man vom Δ ²⁰' ²³-3-Keto-i2-p-toluolsulfoxy-24, 24-diphenyl-choladien ausgeht. Dieses wird z. B. aus Δ ²⁰' ²³-3-Keto-i2-acetoxy-24, 24-diphenylcholadien durch alkalische Verseifung und Umsetzung mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin erhalten.

Beispiel 6

ι Gewichtsteil 4⁴' ²⁰' ²³-3-Keto-24, 24-diphenylcholatrien wird in 20 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die Lösung mit 0,363 Gewichtsteü Bromsuccinimid versetzt und unter Belichtung mit einer starken Glühlampe 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das gebüdete Succinimid abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand steUt das J⁴'²⁰' ²³-3-Keto-2i-brom-24,24-diphenyl-cholatrien dar. Diese Verbindung enthält ein sehr reaktionsfähiges Bromatom. Beim Erhitzen mit Pyridin spaltet sie aber keinen Bromwasserstoff ab,' .sondern geht in ein Pyridinium-bromid über..

Beispiel 7

ι Gewichtsteü zl²²-3-Acetoxy-5-chlor-24-diphenylmethylen-cholen (Δ^Μ· ²*-3-Acetoxy-5-chlor-25, 25-diphenyl-homocholadien) der Formel

CH₃COO

C₆H₅

(darstellbar z. B. aus Zl⁵-3-Oxycholensäure durch Seitenkettenverlängerung nach Arndt-Eistert, Umsetzung des entstandenen Homosäureesters mit Phenylmagnesiumhalogenide Wasserabspaltung zum Diphenyl-äthylen, Acetylierung, Anlagerung von Chlorwasserstoff an die 5,6-Doppelbindung, Bromierung mittels Brom-succinünid und thermische Abspaltung von Bromwasserstoff unter Büdung einer konjugierten Doppelbindung) und 0,31 Gewichtsteü N-Brom-

'55 succinimid werden in 15 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung mit einer starken Glühlampe 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nun wird die Lösung abgekühlt und vom gebüdeten Succinimid abgenutscht.

Die Abspaltung von Bromwasserstoff erfolgt durch längeres Erhitzen der Tetrachlorkohlenstofflösung, Man erhält auf diese Weise das rohe Δ-¹¹' ²²-3-Acet» oxy-5-cHor-24-diphenylmethylen~choladien, Versucht man, an Steüe des Δ ²²-3-Acetoxy-5-chlor-24-diphenylmethylen-cholens das ähnliche, nur eine Oiefindoppelbüidung aufweisende Δ ²²-3-Acetoxy-5-chlor-23, 23-diphenylnorcholen in beschriebener Weise zu bromieren, so erweist sich diese Verbindung als resistent gegenüber Bromsuccinimid.

70 Beispiel 8

10 Gewichtsteüe Zl^{11 20}' ²³-3-Keto-24, 24-diphenylcholatrien und 3,63 Gewichtsteüe N-Bromsuccinimid werden in xoo Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung mit einer starken Glühlampe 20 Minuten auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die Lösung vom gebüdeten Succinimid abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand stellt das rohe Δ-¹¹' ²⁰'²³-3-Keto-2i-brom-24,24-diphenyl-cholatrien dar. Es läßt sich aus Aceton oder Isopropyläther Umkristallisieren.

Beispiel 9

4,32 Gewichtsteüe Δ²⁰' ²³-3, i2-Diacetoxy-24,24-diphenyl-choladien werden in 100 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff mit ι Gewichtsteü N-Bromacetamid 15 Minuten unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird kurz mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus Isopropyläther umkristallisiert- ergibt der Rückstand das in Beispiel 2 schon beschriebene Zl²⁰' ²³-3, i2-Diacetoxy-2i-brom-24, 24-diphenyl-choladien vom E. 195 bis 196⁰.

Beispiel 10

2 Gewichtsteüe Λ²⁰' ²³-3, i2-Diacetoxy-24, 24-diphenyl-choladien werden in 100 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff mit 2,6 Gewichtsteüen N-Brom-2, 4, 6-tribromacetanilid 15 Minuten unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther behandelt. Die ätherische Lösung wird vom 2, 4, 6-Tribromacetanüid abfiltriert und hinterläßt beim Eindampfen das rohe, im Beispiel 2 schon beschriebene Zl²⁰'²³-3,12-Diacetoxy-2i-brom-24, 24-diphenyl-choladien, das aus Isopropyläther rein, mit einem F. von 195 bis 196⁰, erhalten werden kann.

Beispiel 11

17 Gewichtsteüe Δ²⁰' ²³-3, ii-Diketo-24, 24-diphenyl-choladien und 6 Gewichtsteüe N-Bromsuccinimid werden in 200 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff 20 Minuten unter Belichtung mit einer starken Glühlampe zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann vom gebüdeten Succinimid abgesaugt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält ^ so das

l⁰' ²³-3, n-Diketo-2i-brom-24₎ 24-diphenyl-choladien in Form von farblosen KristaUen.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen bzw. deren Halogenwasserstoffabspaltungsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man

   Di- oder Polyolefine mit konjugierten Doppelbindungen, die in α-Stellung zum konjugierten System mindestens eine Methyl-, Methylen- oder Methingruppe aufweisen, unter Belichtung mit am Stickstoff halogenierten Carbonsäureimiden, -amiden oder -arylamiden behandelt, wobei gegebenenfalls aus den entstandenen Halogenverbindungen Halogenwasserstoff abgespalten wird.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als am Stickstoff halogeniertes Dicarbonsäureimid N-Bromsuccinimid verwendet wird.

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