-
Verfahren zur Herstellung von d 20.23-2 1-Halogen-eholadienen Es wurde
bereits ein Verfahren vorgeschlagen, nach welchem erstmals eine Methylen-, Methyl-oder
Methingruppe in a-Stellung zum konjugierten System eines 1)i- oder Polyolefins halogeniert
wurde. Das Verfahren besteht darin, daß die genannten Ausgangsstoffe unter Belichtung
mit am Stickstoff halogenierten Carbonsämeimiden, -amiden oder -arylamiden behandelt
werden. Als Ausgangsstoffe dienten unter anderen auch 42o. 23-Choladiene, die man
in 2i-Stellung halogenierte.
-
Es wurde nun gefunden, daß sich d2°' 23-2i-Halogen-choladienc auf
einfachere Weise auch herstellen lassen, wenn man A20, 23-Choladiene ohne
Belichtung mit am Stickstoff halogenierten Carbonsäureimiden, -amidcn oder -arylainiden
behandelt. Als Ausgangsstoffe für das neue Verfahren können beliebig konfigurierte
4M 23-Choladiene verwendet werden. Sie enthalten in der Seitenkette konjugierte
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und sind im übrigen gesättigt oder, z. B.
in den Stellungen 4, 5, 7, 8, 1i, 14 und bzw. oder 16, ungesättigt. Sie enthalten
beliebige Substitüenten, insbesondere Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- und
bzw. oder Ketogruppen, z. B. in 3-, 7-, 1i- und bzw. oder i2-Stellung; Halogenatome
z. B. in 4-, 5- oder 6-Stellung sowie Aryl- oder Alkylgruppen, beispielsweise in.24-Stellung.
Als Ausgangsstoffe dienen insbesondere: d2°' 23-3-Acyloxy- oder -3, i2-Diacyloxy-
oder -3, 7, i2-Triacyloxy-24, 24-diphenyl-choladiene, d2°' 23-3-Keto- oder -3, ii-Diketo-
oder -3, i2-Diketo- oder -3, 7, i2-Triketo
-24, 24-diphenyl-choladiene,d20,
23-3-Acyloxy-ii-oder -i2-keto-24, 24-diphenyl-choladiene, d20, 23-3-Keto-ii- oder
-i2-oxy- bzw. -acyloxy-24, 24-diphenylcholadiene, As' 20, 23-3-Acyloxy-24,
24-diplienyl-cholatriene, 44, 20, 23-3-Keto-24, 24-diphenyl-cholatrien, 44, 20,
23-3-Keto-ii- oder -i2-oxy- bzw. -acyloxy-24, 24-diphenyl-cholatriene, J4, 20, 23-3,
ii-oder -3,i2-Diketo-24, 24-diphenyl-cholatriene sowie analoge Verbindungen, die
an Stelle von Substituenten in ii- oder i2-Stellung eine 1i, i2-Doppelbindung aufweisen.
-
Statt Verbindungen der Steroidreihe mit konjugierten Seitenkettendoppelbindungen,
die im Cyclopentano-polyhydrophenanthrenkern eine Doppelbindung aufweisen, werden
vorteilhaft entsprechende Verbindungen, in denen die Kerndoppelbindung z. B. durch
Absättigung mit Halogen oder insbesondere mit Halogenwasserstoff geschützt ist,
verwendet, sofern ein solcher Schutz nicht durch den relativ inerten Charakter der
Doppelbindung überflüssig ist; dies ist z. B. der Fall bei C = C-Gruppierungen,
die in a-Stellung eine Ketogruppe aufweisen, oder die zwischen zwei tertiären Kohlenstoffatomen
stehen. Die Herstellung von Verbindungen mit geschützter Kerndoppelbindungerfolgt
z. B.durch Schutz der Kei ndoppelbindung entsprechender. Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen,
die in der Seitenkette vorerst nur eine Doppelbindung besitzen, durch Halogenierung,
z. B. mit am Stickstoff halogenierten Carbonsäureimiden und Abspaltung von Halogenwasserstoff
unter solchen Bedingungen, daß der Schutz der Kerndoppelbindung erhalten bleibt,
z. B. durch einfaches Erhitzen.
-
Die ketogruppenhaltigen Polyene lassen sich z. B. aus entsprechenden
Oxypolyenen, deren Hydroxylgruppen gegebenenfalls teilweise in veresterter Form
vorliegen (partielle Acylierung von Polyoxyverbindungen bzw. partielle Verseifung
von Polyacyloxyverbindungen), durch Einwirkung von Aluminiumalkoholaten und Ketonen
gewinnen; ii-Ketopolyene werden vorteilhaft aus ii-Ketocarbonsäureestern durch Grignardierung
und Einführung der Doppelbindungen hergestellt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten
1i, i2-ungesättigten Steroide können z. B. aus Verbindungen, die in i2-Stellung
einen abspaltbaren Rest (wie Benzoyloxy-, Antrachinoncarboxy-, p-Toluolsulfoxy-
oder Methansulfoxygruppe) aufweisen, durch Abspaltung dieses Restes zusammen mit
einem Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom ii dargestellt werden.
-
Auf die Ausgangsstoffe werden am Stickstoff halogenierte, das heißt
z. B. durch Chlor, Brom oder Jod substituierte Derivate der Imide von Dicarbonsäuren
einwirken gelassen, wie N-Halogensuccinimide, -phthalimide, -parabansäuren, -cyanursäuren,
-hydantoine oder -barbitursäuren. An deren Stelle können auch entsprechende Derivate
von primären oder sekundären Carbonsäureamiden, wie Acetamid, Propionamid oder Diacetamid,
oder von Carbonsäureaniliden, z. B, von kernhalogenierten oder -nitrierten Acetaniliden
oder Benzaniliden verwendet werden. Bei der erfolgenden Halogenierung der Methylgruppe
in a-Stellung zum konjugierten System arbeitet man verfahrensgemäß ohne Belichtung.
Die Einführung von Halogen wird zweckmäßig in inerten -Lösungs-bzw.Verdünnungsmitteln,
wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Benzol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, ,Äthyl.ither
oder Dioxan vorgenommen. Meist wendet man die Reaktionsteilnehmer in annähernd stöchiometrischen
Mengen. an.
-
Bei der Halogenierung werden vorteilhaft die gegen das Halogenierungsmittelempfindlichen
Substituenten geschützt, insbesondere freie Hydroxylgruppen z. B. verestert oder
veräthert, und nach der Halogenierung, z. B. durch Einwirkung hydrolysierender Mittel,
partiell oder insgesamt gegebenenfalls wieder in Freiheit gesetzt. Nötigenfalls
kann man freie Ketogruppen durch Überführung in Acetale, insbesondere von Glykolen,
schützen. Es wurde aber gefunden, daß auch freie Ketogruppen, und zwar isolierte
oder solche. in. Konjugation, zu einer Doppelbindung verhältnismäßig wenig empfindlich
sind.
-
Auf einer beliebigen Verfahrensstufe nach der Halogenierung können
geschützte Kerndoppelbindungen regeneriert werden. Erfolgte der Schutz z. B. durch
Absättigung mit Halogen oder mit Halogenwasserstoffsäuren, so wird die Kerndoppelbindung
in üblicher Weise durch Abspaltung von Halogen bzw. Halogenwasserstoff wiederhergestellt.
-
Das neue Verfahren erweist sich als einfacher als der eingangs erwähnte
Vorschlag, da die Belichtung wegfällt. Diese Tatsache erlaubt ferner viel größere
Mengen anzusetzen, da nun die Schichtdicke bei richtigem Rühren keine Rolle mehr
spielt. Die Ausbeuten stimmen im allgemeinen mit denjenigen überein, die nach dem
Verfahren des eingangs erwähnten Vorschlags erhalten werden.
-
Die Verfahrensprodukte finden als solche therapeutische Verwendung
oder sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dienen.
-
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben,
wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen
Gramm und Kubikzentimeter. - Beispiel i io Gewichtsteile 420, 23-3,'i2-Diacetoxy-24,
24-diphenyl-choladien werden in 25o Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 3 Gewichtsteilen
N-Bromsuccinimid unter Rühren i Stunde ohne Belichtung auf dem Wasserbad erhitzt.
Hierauf kühlt man die Suspension ab, saugt die Lösung vom gebildeten Succinimid
ab und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert
und ergibt das 420, 23-3 i2-Diacetoxy-2i-brom-24, 24-diphenyl-choladien in
Form farbloser Nadeln vom F. = 195 bis i96°. Dieses Bromid ist identisch mit demjenigen,
das unter Belichten nach dem Verfahren des eingangs erwähnten Vorschlags erhalten
wird. Die Ausbeute ist ähnlich wie die früher erhaltene. Beispiel 2 io Gewichtsteile
A20' 23-3-Acetoxy-5-chlor-24, a4-diphenyl-choladien und 3,15 Gewichtsteile N-Bromsuccinimid
werden mit ioo Teilen Tetrachlorkohlenstoff übergossen. Die Suspension wird unter
Rühren, aber ohne Belichtung i Stunde auf dem Wasserbad
erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die Lösung von Succinimid abgesaugt. Das
Filtrat dampft man im Vakuum ein. Der Rückstand ergibt, aus Isopropyläther umkristallisiert,
420, 2s-3-Acetoxy-5-chlor-2i-brom-24, 24-diphenyl-choladien, das bei 198 bis 2o8°
unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute ist ähnlich wie die unter Belichten erhaltene.
Beispiel 3 2 Gewichtsteile 42o, 2s-3-Keto-i2-acetoxy-24, 24-diphenyl-choladien vom
F. = 104 bis io8° (herstellbar z. B. durch Dehydrierung von d 20, 2g-3-Oxy-i2-acetoxy-24,
24-diphenyl-choladien mittels Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat)
und o,65 Gewichtsteile N-Bromsuccinimid weiden mit 5o Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff
übergossen und unter Rühren, ohne Belichtung, 30 Minuten auf dem Wasserbad
erhitzt. Die abgekühlte Lösung des entstandenen Bromids saugt man vom gebildeten
Succinimid ab und dampft sie im Vakuum ein. Aus Aceton umkristallisiert, ergibt
der Rückstand das 420, 2a-3_ Kefo-i2-acetoty-2i-brom-24, 24-diphenyl-choladien.
Es bildet farblose Prismen, die zuerst bei i2o bis i22° schmelzen, dann wieder erstarren
und schließlich endgültig bis i94° schmelzen. Die Ausbeute ist ähnlich wie beim
Arbeiten unter Belichtung.'