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Verfahren zur Herstellung von Säuren der Trisnorlanosten- und Trisnorlanostanreihe
und ihren Derivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
gesättigten und ungesättigten Säuren der Trisnorlanostanreihe, insbesondere der
Trisnorlanosten-dionolsäure, der Trisnorlanostandionolsäure und ihren Derivaten.
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Es ist bekannt, daß «nan Lanostadienolbenzoat. durch oxydativen Abbau
unter Verlust von 3 hohlenstoffato,men und Einführung von 2 Oxogruppen in Konjugation
zur ringständigen Doppelbindung in mäßiger Ausbeute in das Benzoat der bei 201 bis
203° schmelzenden Trisnorlanostandionolsäure überführen kann (H. Wieland und E.
joost, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 546, 1941, S. 103). Da Lanostadienol, ein
Bestandteil des Isocholesterin genannten cholesterinfreien Steringemisches aus dem
Wollfett der Schafe, nur schwer zugänglich ist, war es bisher nicht möglich. die
obengenannte Säure in größeren Mengen herzustellen.
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Es wurde nun gefunden, daß man aud einfachem Wege durch oxidativen
Abbau von Isocholesterin bzw. seinen Derivaten in guter Ausbeute die Säuren der
Trisnorlanostanreihe herstellen kann. Das Verfahren besteht darin, daß man Isocholesterin
bzw. seine Derivate direkt oder unter vorübergehendem Schutz der reaktionsfähigen
Doppelbindung stufenweise mit chemischen Oxydationsmitteln behandelt und gegebenenfalls
in den erhaltenen Oxydationsprodukten auf beliebiger Stufe die Doppelbindung im
Kern mit naszierendem Wasserstoff reduziert.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Isocholesterin benutzt man für die
verfahrensgemäß durchzuführende Reaktion besonders in Form seiner Ester, z. B. des
Acetats, Propionats oder Benzoats, oder -seiner Äther, z. B. des Tetrahydropyranyläthers.
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Wird die sekundäre Hydroxylgruppe des Ausgangsstoffes nicht geschützt,
so wird sie während der Oxydation in eie Oxogruppe verwandelt.
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Das Verfahren wird durch die folgenden Teilformeln, ausgehend vom
Lanostenin, welches einen beträchtlichen Anteil des als Isocholesterin bezeichneten
Triterpengemisches ausmacht, erläutert.
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Für die verfahrensgemäß durchzuführende Oxydation eignen sich die
folgenden chemischen Oxydationsmittel: Verbindungen des 6wertigen Chroms, wie Chromsäure
oder tertiäres Butylchromat, Alkalipermanganat, Ozon, Selendioxyd, Peroxydverbindungen,
wie Benzopersäure, Phthalmonopersäure oder Wasserstoffsuperoxyd, gegebenenfalls
in Gegenwart von Osmiumtetroxyd. Man arbeitet dabei vorteilhaft in Anwesenheit von
Verdünnungsmitteln, wie wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln, z. B. niedermolekularen
aliphatischen Säuren, wie Eisessig, Alkoholen, wie tertiärem Butylalkohol, Ketonen
oder halogenierten Kohlenwasserstoffen.
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In den erhaltenen- Diketonen fäßt sich die ringständige Doppelbindung
mit milden Reduktionsmitteln absättigen, ohne daß die beiden benachbarten Carbonylgruppen
angegriffen werden. Dazu verwendet man naszierenden Wasserstoff, wie er z. B. durch
Umsetzung von Alkalimetallen bzw. deren Amalgamen mit Alkoholen, Wasser oder feuchten
Lösungsmitteln oder von Metallen bzw. deren Salzen, beispielsweise Zink, Stannochlorid
oder Eisen, mit organischen oder anorganischen Säuren, vorzugsweise aus Zink und
Eisessig, erhalten wird.
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Bei der -stufenweisen Oxydation schützt man die reaktionsfähige Doppelbindung
vorübergehend durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff. Man erhält auf
diese Weise neue Dihalogen- bzw. Halogenlanostendionole. Bei der Einwirkung von
Reduktionsmitteln, besonders von Zink und Eisessig, auf diese Verbindungen, z. B.
das schwerlösliche Dibromlanostendionol und seine Derivate, wie Ester und Äther-,
wird die ringständige Doppelbindung unter gleichzeitiger EnS bromung reduziert.
Durch Oxydation der erhaltenen Verbindungen mit den obengenannten Mitteln, besonders
mit Chromsäure, erhält man unter Verlust von 3 Kohlenstoffatomen die Trisnorlanostandionolsäure.
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D.ie stufenweise Oxydation wird durch folgendes Reaktionsschema verdeutlicht:
Man kann auch von einer Verbindung ausgehen, die bei irgendeiner Stufe des Verfahrens
als Zwischenprodukt erhältlich ist und alle oder einen Teil der verbleibenden Verfahrensstufen
durchführen.
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Die Verfahrensprodukte sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung
therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichts teil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter.
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Beispiel I Zu einer Lösung aus 50 Gewichtsteilen 1-socholesterinacetat
in 50 Volumteilen Chloroform gibt man unter kräftigem Rühren I000 Volumteile Eisessig
und innerhalb I Stunde ohne Kühlung eine Lösung aus 100 Gewichtsteilen reiner Chromsäure
in 600 Volumteilen 90%iger Essigsäure. Die Temperatur des Oxydationsgemisches steigt
sehr rasch auf etwa 450 und bleibt dann längere Zeit auf dieser Höhe. Das Reaktionsgemisch
wird etwa 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, der Überschuß des Oxydationsmittels
durch Zugabe von Methanol zerstört, ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum bei etwa
600 abdestilliert, das Oxydationsgemisch mit Wasser versetzt, die auslgefallenen
gelben Oxydationsprodukte in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser
und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann vorsichtig mit 2n-Natronlauge
versetzt; die auslgefal,lenenN.abrium:salze werden abgetrennt. Zur vollständigen
Entfernung der sauren Oxydationsprodukte wird die ätherische Lösung erschöpfend
mit 2n-Natronlauge gewaschen Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man mindestens
21 Gewichtsteile eines orangefarbigen, amorphen Säuregemisches.
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Durch Umkristallisieren aus Äther und einer Mischung aus Methylenchlolri,d
und Hexan erhält man die reine Trisnor-acetoxy-lanostendionsäure vom F. = 192 bis
194°, die bei der Verseifung in die in orangegelben Nadeln kristallisierende Oxysäure
vom X F. = 198 bis I990 und bei der anschließenden Behandlung mit Diazomethan in
den Trisnor - oxy - lanostendionsäuremethylester vom F. = 177 bis 178° übergeht.
Aus der Trisnoracetoxy-lanos tendion säure gewinnt man durch Veresterung mit Diazomethan
den entsprechenden Methylester, der in feinen Nadeln vom F. = 140 bis I420 oder
in derben Nadeln vom F. = I54 bis 155° kristallisiert.
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Zur Herstellung der Trisnor-acetoxy-lanostandiol säure verestert
man zweckmäßig das rohe Säuregemisch mit Diazomethan. Das Gemisch der Methylester
wird in Petroläther-Benzol (1 : 1) gelöst und über eine Säule aus 200 Gewichtsteilen
Aluminiumoxyd filtriert. Mit 500 Volumteilen Petroläther-Benzol (1 : 1) und 350
Volumteilen Benzol lassen sich etwa 14 Gewichtsteile (= 26% der Theorie, bezogen
auf das eingesetzte Isocholesterinacetat) gelber, unscharf zwischen I25 bis 1450
schmelzender
Kristalle abtrennen, die in 550 Volumteilen siedendem Eisessig gelöst, mit 14 Gewichtsteilen
Zinkstaub versetzt und anschließend noch I Stunde unter RückfLuß erhitzt werden.
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Zur Aufarbeitung wird vom Zink abgegossen, im Vakuum etwas eingeengt,
auf Wasser gegossen, der Niederschlag in eine Äther-Chloroform-Mischung aufgenommen
und die Lösung in bekannter Weise aufgearbeitet. Nach einmaligem Umkristallisieren
aus Methylenchlorid-Methanol erhält man etwa 9,1 Gewichtsteile farblose Blättchen
vom F. = 201 bis 204°. Nach mehrmaligem Umlösen aus dem genannten Lösungsmittelgemisch
steigt der Schmelzpunkt des Acetoxy-trisnor-lanostandionsäuremethylesters der Summenformel
C30H46O6 auf den konstanten Wert von 203 bis 2050; [a]D = + 59° (c = 1,02 in Chloroform).
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1,4 Gewichtsteile Acetoxy-trisnor-lanostandionsäuremethylester werden
durch zweistündiges Erhitzen mit 60 Volumteilen in äthylalkoholischer Kalilauge
verseift. Nach der üblichen Aufarbeitung kristallisiert die Trisnor-lanostandiolsäure
der Summenformel C27H42O5 aus Aceton in flachen Nadeln vom F. = 227 bis 2290.
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Der in üblicher Weise durch Behandlung der obigen Trisnor-lanostandionolsäure
mit Diazomethan bereitete Methylester der Summenformel C28H44O5 kristallisiert aus
Methylenchlorid-Methanol in feinen Nadeln vom F. = 190 bis 191,5°.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung aus 14 Gewichtsteilen Isocholesterinacetat
in 60 Volumteilen Äther gibt man unter Eiskühlung und Umrühren portionsweise 78
Volumteile einer Bromlösung in Eisessig, die 0,0356 Gewichtsteile Brom je Volumteil
Eisessig enthält. Während der Bromzugabe wird vorteilhaft noch etwas Äther zugesetzt,
damit die Reaktionsmischung klar bleibt und der Endpunkt der Bromierung besser beobachtet
werden kann. Zur Aufarbeitung wird der Äther im Vakumm so lange abgesaugt, bis die
Bromierungsprodukte zu kristallisieren beginnen. Zur Vervollständigung der Kristallisation
wird etwa 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und nachher abfiltriert.
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Man erhält etwa 8 Gewichtsteile eines Dibromids mit dem unscharfen
F. = 120 bis 123°, welches in kleinen Nadeln kristallisiert.
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12,5 Gewichtsteile Dibromid vom F. = 120 bis 123° werden in 15 Volumteilen
Chloroform gelöst und unter Rühren mit 300 Volumteilen Eisessig versetzt, wobei
die Substanz in feiner Verteilung wieder ausfällt. Zu dieser Suspension gibt man
eine Lösung von 12,5 Gewichtsteilen Chromsäure in 60 Volumteilen 90%iger Essigsäure.
Die Temperatur der Oxydationsmischung steigt dabei auf etwa 450, und der farblose
Niederschlag löst sich allmählich. Man läßt denn etwa I4 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen, arbeitet in üblicher Weise auf und erhält so etwa I2,I Gewichtsteile zum
Teil amorpher, neutraler Oxydationsprodukte, die zur Reinigung mit 120 Volumteilen
Methanol ausgekocht werden. Man erhält 6,5 Gewichtsteile Kristalle, die sich beim
Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol als flache, tiefgelbe Nadeln vom
F. = 187 bis 188° (unter Zersetzung) abscheiden. Das Dibrom-lanostendionolacetat
besitzt die spezifische Drehung [α]D = + 100° (c= 1,31 in Chloroform).
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2,4 Gewichtsteile Dibrom-lanostendionolacetat werden in 360 Volumteilen
Eisessig bei Siedehitze gelöst, mit 2,4 Gewichtsteilen Zinkstaub versetzt und I
Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man etwa
I,85 Gewichtsteile farblose, bromfreie Kristalle, die sich beim Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol
als flache Nadeln vom F. = 203 bis 204° abscheiden; [α]D = + 58° (c = 1,0
in Chloroform). Das Acetoxy-lanostendion weist im Ultraviolett ein für isolierte
Ketogruppen typisches Absorptionsspektrum mit einem Maximum bei 285 mµ (log # =
1,9) auf und gibt bei der Reaktion mit Tetranitromethan die für ungesättigte Verbindungen
charakteristische Gelbfärbung.
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Zu einer Lösung aus I Gewichtsteil Acetoxylanostendion in 2 Volumteilen
Chloroform gibt man 20 Volumteile Eisessig und zu der entstandenen Suspension unter
Schütteln I Gewichtsteil Chromsäure in 10 Volumteilen 90%iger Essigsäure. Nach der
üblichen Aufarbeitung erhält man 0,6 Gewichtsteile saure Oxydationsprodukte vom
F. = 227 bis 232°, die mit ätherischer Diazomethanlösung verestert werden. Der so
bereitete Acetoxy-trisnorlanostandionsäuremethylester schmilzt bei 204 bis 205°
und ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch.