DE1107224B - Verfahren zur Herstellung von 18-nor-Steroid-16-ketonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 18-nor-Steroid-16-ketonen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 18-nor-Steroid-16-ketonen, insbesondere von in 3-Stellung substituierten 18-nor-13 e-Androstan-16-ketonen der allgemeinen Formel in der R die Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet, und ihren Derivaten, z. B. den Estern, Ketalen oder Semicarbazonen.
• Diese Verbindungen besitzen pharmakodynamische Eigenschaften und stellen außerdem Zwischenprodukte für die Herstellung anderer physiologisch aktiver Verbindungen nach auf dem Steroidgebiet üblichen Verfahren dar.
• Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung dieser noch nicht beschriebenen Verbindungen geht man von dem in der Literatur beschriebenen 18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß-ol-17-on der Formel 1 aus, das man auf dem weiter unten beschriebenen Wege in das 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 e-androstan-16,17-diol-3,16,17-trion der Formel VII überführt, von dem aus man nach Umwandlung in den Diester der Formel VIII (R' = niederes Alkyl) und Cyclisierung mit einem Kalium- oder Natrium-tert.-alkoholat zu einer Verbindung der Formel IXa gelangt. Die Verbindung I kann auch in das hydroxylierte Analogon der Verbindung VII, das 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 f-androstan-3 ß-16,17-triol-16,17-dionder Formel VI übergeführt werden, das nach Veresterung und Cyclisierung, unter den gleichen Bedingungen wie für die Verbindung VII angegeben, eine Verbindung der Formel IXb liefert. Schließlich kann man auch die Verbindung VI zu der Verbindung VII oxydieren, was in gleicher Weise für die entsprechenden Ester gilt, oder die Verbindung VII zur Verbindung VI reduzieren, sowie die Endprodukte der Formel IX, soweit sie eine 3-ständige Hydroxylgruppe enthalten, zu den entsprechenden Ketonen oxydieren.
• Die Formeln der einzelnen Verbindungen sind in der Zeichnung wiedergegeben. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens acyliert man das 18-nor-D-Homo-13 e-androstan-3ß-ol-17-on I in an sich bekannter Weise mit Hilfe des Anhydrids oder Chlorids einer Säure in Gegenwart einer tertiären Base, unterwirft das erhaltene 18-nor-D-Homo-13e'-androstan-3ß-ol-17-on-acylat 1I in einem neutralen Lösungsmittel der Einwirkung einer Persäure, wie Perbenzoesäure oder Perphthalsäure, behandelt das erhaltene Lacton III des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 e-androstan-3 ß,16,17-triol-17-on-3ß-acylats mit Natronlauge oder Kalilauge in alkoholischem, vorzugsweise methanolischem Milieu in an sich bekannter Weise und oxydiert das unter Off nung des Lactonrings und gleichzeitiger Verseifung der 3-ständigen Acyloxygruppe erhaltene 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 e-androstan-3ß,16,17-triol-17-on IV mit Chromtrioxyd direkt zu dem 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-16,17-diol-3,16,17-trion VII.
• Zu der Ketodicarbonsäure VII kann man auch gelangen, indem man das 18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß-ol-17-on-acylat 1I mit Chromtrioxyd in Essigsäure in der Wärme oxydiert und das unter Öffnung des Rings D erhaltene 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß,16,17-triol-16,17-dion-3ß-acylat V, das man auch aus dem Lacton III durch Oxydation mit Chromtrioxyd in acetonischer Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure erhalten kann, mit alkoholischer, vorzugsweise methanolischer Natronlauge oder Kalilauge in an sich bekannter Weise verseift und das erhaltene 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß,16, 17-triol-16,17-dion VI mit Chromtrioxyd in Essigsäure oder mit N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid oder einem Bromhydantoin in an sich bekannter Weise zur Verbindung VII oxydiert. Durch Veresterung der beiden Säuregruppen der Verbindungen VI und VII mit einem Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff enthaltenden Alkohol, einem Dialkylsulfat oder mit Diazomethan erhält man die Diester VIIIa und VIIIb, deren Cyclisierung mit einem tertiären Alkoholat, wie Kalium- oder Natrium-tert.-butylat oder -tert.-amylat, in Gegenwart von Benzol oder Toluol nach Verseifung der dann noch vorhandenen Estergruppe und anschließender Decarboxylierung zu den Verbindungen der Formel IX (R = O, ausgehend von VIIIa, und R = H, OH, ausgehend von VIIIb) führt. Die Ester der Formel VIIIb kann man auch direkt aus der Verbindung V durch Veresterung mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff herstellen, wobei die 3-ständige Hydroxylgruppe durch Alkoholyse freigesetzt wird.
• Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
• Beispiel 1 Herstellung des 18-nor-13e-Androstan-3,16-dions IXa a) Herstellung des 18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß-ol-17-on-acetat 1I Das als Ausgangsstoff verwendete 18-nor-D-Homo-13e-androstan-3P-ol-17-on I wird nach Miescher und Kägi, Helv. Chim. Acta, Bd. 32, 1949, S.761, durch katalytische Hydrierung von 18-nor-D-Homo-13 (17a)-androsten-3ß-ol-17-on mit Palladiumkohle hergestellt und weist folgende Kennzahlen auf: F = 174'C, [.x] ö = -20' (c = 2 °/o in Chloroform). Eine Lösung von 2,1 g dieser Substanz in 60 ccm Pyridin wird mit 15 ccm Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen. Am anderen Morgen gießt man auf Eiswasser, filtriert und wäscht den Niederschlag, den man nach dem Trocknen in zwei Anteilen aus 60 °/aigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,1 g (Ausbeute 87 °/o der Theorie) der gesuchten Verbindung II vom F. = 174'C, [x] ö = -30 iz 2' (c = 10/, in Chloroform). Das Produkt ist in Aceton, Alkohol, Äther, Benzol und Chloroform löslich, in wäßrigem Alkohol wenig löslich und in Wasser unlöslich.
• Analyse: C2, H" Q, = 332,47.

  Berechnet ... C 75,86, H 9,70, O 14,44°/0;

  gefunden ... C 75,8, H 9,7, O 14,8 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• b) Herstellung des Lactons III des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß,16,17-triol-17-on-3ßacetats 6,4 g der nach a) erhaltenen Verbindung II werden in einem Gemisch aus 50 ccm Äther und 30 ccm einer 40 °/oigen ätherischen Perphthalsäurelösung gelöst. Nach Stehenlassen über Nacht gießt man in eine wäßrige, gesättigte Natriumbicarbonatlösung, um die Phthalsäure zu neutralisieren, und extrahiert mit einem Gemisch aus 70 Teilen Äther und 30 Teilen Benzol, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat,filtriert und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, wobei das Lacton 111 kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Äther und kristallisiert aus absolutem Äthanol um. Man erhält so 5,35 g des Lactons III (Ausbeute 80 °/o der Theorie) vom F. = 209'C, das in Benzol und Chloroform sowie in 10 Volumina siedendem Äthanol löslich und in Wasser und Äther unlöslich ist. Nach Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 210 bis 212'C und [x] o° _ -45 -f- 2' (c = 10/, in Chloroform). Analyse: C2, H3204 = 348,47.

  Berechnet ... C 72,38, H 9,26, O 18,370/,-,

  gefunden ... C 72,3, H 9,2, O 18,4 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• c) Herstellung des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13eandrostan-3ß,16,17-triol-17-ons IV 5,5 g des nach b) erhaltenen Lactons werden in einem Gemisch aus 60 ccm Methanol, 50 ccm 20°/oiger methanolischer Kalilauge und 30 ccm Wasser 2 Stunden unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt durch Zugabe von 100 ccm Wasser und engt im Vakuum bis auf ein Gesamtvolumen von 100 ccm ein. Das Kaliumsalz der Verbindung IV kristallisiert teilweise aus; man gibt Wasser bis zur nahezu vollständigen Lösung zu. Es hinterbleibt eine geringe Menge unlöslicher Substanz, die man durch Extraktion mit Äther entfernt. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, und die Waschwässer werden mit der das Kaliumsalz der Verbindung IV enthaltenden alkalischen Schicht vereinigt. Nach Verjagen des gelösten Äthers kühlt man diese Lösung auf O' C ab und säuert mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pg-Wert von 1 an. Der gebildete gelatinöse weiße Niederschlag der Säure IV wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Verreiben mit Äther tritt rasch Kristallisation ein. Man filtriert, wäscht mit Äther und erhält so 4,05 g der Verbindung IV (Ausbeute 79 °/o) der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus einem Alkohol-Äther-Gemisch liegt der Schmelzpunkt bei 166'C. Das Produkt ist in Alkohol löslich, in Benzol wenig löslich, in Wasser sehr wenig löslich und in Äther unlöslich. Analyse: C"H"04 = 324,45.

  Berechnet ... C 70,33, H 9,94, O 19,73 °/o;

  gefunden ... C 70, 1, H 10,0, O 19,5 °/a.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Die Dioxysäure IV kann leicht in Form des 3,16-Dibenzoylderivats ihres Methylesters charakterisiert werden. Zu diesem Zweck erhitzt man 100 mg dieser Verbindung in 5 ccm Methanol in Gegenwart von 20 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Dann gibt man 20 ccm Wasser zu und entfernt das Methanol im Vakuum. Es fällt ein Öl aus, das man mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriertund zurTrockne eingedampft. Der Methylester des Diols liegt in Form eines farblosen Öls vor, das in den üblichen organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Petroläther, löslich ist. Dieses Öl (100 mg) wird durch Stehenlassen über Nacht mit 2 cem Pyridin und 1 ccm Benzoylchlorid bei gewöhnlicher Temperatur benzoyliert. Nach dem üblichen Aufarbeiten kristallisiert das Dibenzoat des Methylesters der Verbindung IV aus Alkohol und dann aus einem Gemisch aus 30 Teilen Äther und 70 Teilen Petroläther. Es liegt in Form farbloser Nadeln vom F. = 126°C vor, die in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Alkohol und Wasser unlöslich sind.
• Analyse: C"H"0, = 546,68.

  Berechnet ... C 74,69, H 7,74, O 17,56 °/o;

  gefunden ... C 74,9, H 7,7, O 17,9 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• d) Herstellung des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13eandrostan-16,17-diol-3,16,17-trions VII Eine Lösung von 2,1 g der nach c) erhaltenen Verbindung IV in 30 ccm Eisessig wird mit einer Lösung von 2 g Chromtrioxyd in einem Gemisch aus 20 ccm Wasser und 20 ccm Essigsäure versetzt und über Nacht stehengelassen.
• Man gießt in Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser und dann mit n-Natronlauge. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden durch Zugabe von 5 n-Salzsäure bis zu einem PH-Wert von 1 angesäuert, um die Säure VII freizusetzen, die man mit Äther extrahiert. Die so erhaltenen ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der 1,5 g ausmachende ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen, wobei die Ketodicarbonsäure VII kristallisiert; man kühlt auf Eis, wäscht mit eisgekühltem Äther und erhält 1,15 g Rohprodukt (Ausbeute 520/, der Theorie), das für die weiteren Verfahrensstufen genügend rein ist. Zur Analyse kristallisiert man es aus wäßrigem Methanol um. F. = 261 bis 262°C. Diese Verbindung ist in Alkohol gut löslich, in Wasser schwer löslich und in Äther unlöslich.
• Analyse: C"H"0, = 336,41.

  Berechnet ... C 67,83, H 8,39, O 23,78 °/o;

  gefunden ... C 67,6, H 8,4, O 24,2 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• e) Herstellung des Dimethylesters des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 e-androstan-16,17-diol-3,16,17-trions VIIIa (R' = C H3) 0,34 g der nach d) erhaltenen Ketodicarbonsäure VII werden mit einem Gemisch aus 5 ccm Methanol und 1 cem 5 Volumprozent konzentrierte Schwefelsäure enthaltendem Methanol 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, gibt Wasser zu und saugt den sofort auskristallisierenden Ester ab.
• Nach dem Waschen mit Wasser nimmt man warmen wäßrigen Methanol auf, entfernt eine geringe Menge ungelöster Substanz und läßt kristallisieren. Diese Arbeitsgänge werden, falls erforderlich, wiederholt. Man erhält so den gesuchten Ester der Formel VIII a (R' = C H3) in Form glänzender Blättchen vom F. = 135°C in einer Ausbeute von 710/, der Theorie. Er ist in Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol ziemlich löslich und in Wasser unlöslich.
• Analyse: C"H"0, = 364,47.

  Berechnet ... C 69,20, H 8,85, O 21,95 °/o;

  gefunden ... C 69,5, H 8,9, O 21,5 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• f) Cyclisierung des Esters VIIIa (R' = C H3) und Herstellung des 18-nor-13e-Androstan-3,16-dions 1X a Aus 0,5 g Kalium hergestelltes Kalium-tert.-butylat wird in 50 ccm siedendem wasserfreiem Benzol suspendiert. Ohne das Sieden unter Rückfluß zu unterbrechen, gibt man unter Stickstoff 0,1 g des Esters VIII a (R' = CH,) zu, erhitzt unter Stickstoff noch weitere 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß, läßt über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehen und säuert dann durch Zugabe von n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Die Benzolschicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hinterbleibende blaßgelbe Öl wird in einem Gemisch aus 10 ccm Essigsäure und 5 ccm 10 n-Salzsäure 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wonach man im Vakuum zur Trockne eindampft und den Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 2 ccm eingeengt. Das Diketon IXa kristallisiert in massiven dreieckigen Prismen. Man kühlt auf Eis, filtriert, wäscht mit eisgekühltem Äther und trocknet. F. = 170°C. Das Infrarotspektrum zeigt zwei Carbonylbanden, die eine bei 1705 cm-' und die andere bei 1735 cm-'. Das Diketon ist in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther schwer löslich und in Wasser unlöslich.
• Analyse: C"H"0, = 274,39, 1/6H20.

  Berechnet ... C 77,94, H 9,57, O 12,49 °/o;

  gefunden ... C 77,9, H 9,5, O 13,2 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Beispiel 2 Herstellung des 18-nor-13 e-Androstan-3ß-ol-16-ons IXb a1) Herstellung des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 e-androstan-3 ß,16,17-triol-16,17-dion-3 ß-acetat V aus der Verbindung II 1 g des nach Beispiel 1, a) erhaltenen 18-nor-D-Homo-androstan-3ß-ol-17-on-3ß-acetats II wird in 20 ccm Essigsäure gelöst. Innerhalb von 30 Minuten gibt man unter Rühren bei 50°C 1 g Chromtrioxyd in Form einer Lösung in 2 ccm Wasser und 15 ccm Essigsäure zu und hält noch etwa 1/2 Stunde bei 50 bis 55°C. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht den Ätherextrakt mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlöung und dann mit Wasser. Die vereinigten wäßrigen und Bicarbonatextrakte werden mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man läßt aus Äther kristallisieren und erhält 0,7 g der Säure V, deren Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus diesem Lösungsmittel bei 231 bis 232'C liegt. Die Substanz ist in Chloroform, Alkohol und Alkalien löslich, in Äther schwer löslich und in Wasser unlöslich. [_x] ö == -33 - 2' (c = 10/, in Chloroform).
• Analyse: C" H"0,; = 380,47.

  Berechnet ... C 66,30, H 8,48, O 25,23 °/a;

  gefunden ... C 66,5, H 8,7, O 24,8 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• a2) Herstellung des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß,16,17-triol-16,17-dion-3ß-acetats V aus der Verbindung III 9,65 g des Lactons HI, dessen Herstellung im Beispiel 1, b) beschrieben ist, werden in 120 ccm Aceton suspendiert. Man hält die Temperatur unter 10' C und gibt innerhalb von 30 Minuten 20 ccm einer aus 10,3 g Chromtrioxyd, 30 ccm Wasser und 8,7 ccm konzentrierter Schwefelsäure bereitete Oxydationslösung zu.
• Das Lacton geht rasch in Lösung, wonach ein reichlicher grüner Niederschlag erscheint. Man läßt 3 Stunden bei 10' C und dann über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Es bildet sich eine farblose Lösung und ein reichlicher grüner Niederschlag. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, wobei sich der grüne Niederschlag auflöst. Man trennt ein farbloses Öl ab, das man mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 10,2 g eines blaßgelben Öls, das in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vollständig löslich ist. Dieses Öl wird in einem Gemisch aus 1 Teil Äther und 2 Teilen Isopropyläther aufgenommen; nach dem Kühlen auf Eis kristallisiert die Dicarbonsäure V aus. Nach Absaugen und Waschen mit eisgekühltem Äther erhält man 3,56 g der Dicarbonsäure vom F. = 234-'C. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Methanol wird der Schmelzpunkt nicht erhöht, [x] ö = -33 - 2' (c = 10/, in Chloroform). Das Produkt ist mit der nach Beispiel 2, a1) erhaltenen Substanz in jeder Hinsicht identisch, und der Mischschmelzpunkt beider Substanzen zeigt keine Erniedrigung.
• b) Herstellung des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13;-androstan-3(',16,17-triol-16,17-dions VI 0,25 g der Acetoxydicarbonsäure V werden in einer Lösung aus 5 ccm Methanol und 5 ccm 20°/oiger methanolischer Kalilauge 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, gibt 20 ccm Wasser zu, säuert mit Hilfe von n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1 an und destilliert das Methanol im Vakuum ab. Die 3ß-Oxy-dicarbonsäure fällt aus. Man kühlt auf Eis, filtriert, wäscht mit Wasser und filtriert erneut. Man erhält so 0,2 g der Verbindung VI vom F. = 220 @ C.
• Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Durch Oxydation der Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gelangt man zu der oben beschriebenen Ketodicarbonsäure VII. Zu diesem Zweck versetzt man eine Lösung der Substanz 11 in 5 ccm Eisessig mit einer Lösung von 0,3 g Chromtrioxyd in 5 ccm Wasser, läßt über Nacht im Eisschrank stehen, gibt Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft.
• Nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man die Verbindung VII in Form feiner Nadeln vom F. = 262'C, der beim Vermischen mit der im Beispiel 1, d) beschriebenen Substanz keine Depression erfährt.
• c) Herstellung des Dimethylesters des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-androstan-3 ß,16,17-triol-16,17-dions VIIIb (R' = CH,) Durch Erhitzen der nach Beispiel 2, a1) erhaltenen Säure V mit schwefelsäurehaltigem Methanol werden die beiden Säuregruppen verestert, wobei gleichzeitig die 3-ständige Hydroxylgruppe durch Methanolyse freigesetzt wird.
• 4,05 g der Verbindung V werden 2 Stunden mit 50 ccm Methanol, das 211/, Schwefelsäure enthält, zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf Eis und versetzt langsam mit Wasser. Der Oxydicarbonsäureester VIIIb kristallisiert aus. Man filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus wäßrigem Methanol um. Man erhält 3,5 g (Ausbeute 90 % der Theorie) des gesuchten Esters VIIIb (R' = CH3) vom F. = 108 bis 109'C und [@]2D" = -35 ± 2-(c = 10/, in Chloroform). Das Produkt ist in Aceton, Alkohol, Äther, Benzot und Chloroform löslich und in Wasser, verdünnten Säuren und Alkalien unlöslich.
• Analyse: C21 H3405 = 366,48.

  Berechnet ... C 68,82, H 9,35, O 21,83 °/o;

  gefunden ... C 68,8, H 9,3, O 22,2 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• d) Cyclisierung des Esters VIII b (R' = C H3) und Herstellung des 18-nor-13 e-Androstan-3ß-ol-16-ons IXb Durch Auflösung von 3 g Natrium in tert. Butylalkohol unter Stickstoff und durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß und Verdampfen des Alkohols stellt man Natrium-tert.-butylat her, das in 400 ccm Toluol aufgenommen wird. Man engt auf etwa 100 ccm ein, um das zurückgehaltene Butanol zu entfernen, wiederholt den Arbeitsgang nach Zugabe frischen Toluols und gelangt durch Zugabe oder Destillation von Toluol zu einem Volumen von 200ccm. Man erhitzt zum Sieden unter Rückfluß und gibt innerhalb 1/4 Stunde eine Lösung von 2,25 g der Verbindung VIIIb (R' = C H3) in 50 ccm Toluol zu. Das Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wird noch 1 Stunde fortgesetzt, dann kühlt man auf Eis. säuert mit Schwefelsäure unter Rühren an und extrahiert mit Toluol bis zur vollständigen Lösung des rotorangefarbenen Öls, das wahrscheinlich aus dem 18-nor-13e-Androstan-3ß-ol-16-on-17-carbonsäuremethylester besteht. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, mit Aktivkohle behandelt, erneut abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält ein orangefarbiges Öl, das in einem Gemisch aus 50 ccm Essigsäure, 25 ccm konzentrierter Salzsäure und 5 ccm Wasser gelöst wird.
• Zur Verseifung der Estergruppe und zur Decarboxylierung erhitzt man diese Lösung 1 Stunde zum Sieden unter Rückfuß, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, und nimmt mit 50 ccm Methanol und 30 ccm n-Natronlauge auf. Man erhitzt 30 Minuten zum Sieden unter Rückfuß, zieht das Methanol im Vakuum ab, versetzt mit Wasser und extrahiert das ausgefallene Öl mit Äther. Die ätherische Lösung wird bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit Aktivkohle entfärbt, erneut filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,5 g eines blaßgelben Öls, daß man in einem Gemisch aus 1 Teil Äther und 5 Teilen Isopropyläther löst. Nach Zugabe von Wasser bis zur beginnenden Trübung läßt man über Nacht im Eisschrank stehen, filtriert, wäscht mit Isopropyläther und erhält 1,25 g (74 °/o der Theorie) des gesuchten 18-nor-13 e-Androstan-3ß-ol-16-ons IXb. Das Produkt ist solvatisiert und schmilzt bei 50°C und dann bei 136°C. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol liegt das Produkt in Form großer farbloser Nadeln vom F. = 137°C vor. [r,111,0 = -i- 75° -# 2° (c = 10/,) in Chloroform). Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther schwer löslich und in Wasser, verdünnten wäßrigen Alkalien und Säuren unlöslich.
• Analyse: C"H"02 = 276,40.

  Berechnet ... C 78,21, H 10,21, O 11,58 °/o;

  gefunden ... C 78,00, H 10,1, O 11,5 °/a.

  Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Die gleiche Verbindung erhält man durch Veresterung der Oxydicarbonsäure VI vom F. = 220°C (beschrieben im Beispiel 2, b) mit Methanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und anschließende Cyclisierung unter den oben angegebenen Bedingungen.
• Durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bei gewöhnlicher Temperatur, Fällen der Acetylverbindung mit Wasser und Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol erhält man das 18-nor-13 e-Androstan-3ß-ol-16-on-acetat vom F. =156°C und [a] ö = -f-54 ±2° (c = 10/, in Chloroform), das praktisch die gleichen Löslichkeitseigenschaften wie die nicht acetylierte Verbindung aufweist.
• Analyse: CZOH3a03 = 318,44.

  Berechnet ... C 75,43, H 9,50, O 15,07°/o;

  gefunden ... C 75,2, H 9,4, O 15,0 °/o.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Der Nachweis der Struktur der Verbindung IXb, nämlich die Stellung der 16-ständigen Ketogruppe wird durch Herstellung ihres Dibenzylidenderivats durch Behandlung mit Benzaldehyd in alkalischem Milieu geliefert. Zu diesem Zweck werden 0,11 g der Verbindung IXb in 3 ccm Methanol versetzt. Unter Stickstoff' gibt man 1,5 ccm Natronlauge und dann 0,5 ccm Benzaldehyd zu und läßt 4 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Die Lösung trübt sich. Man impft durch Kratzen an, fällt mit Wasser, filtriert, wäscht mit Wasser zur Neutralität und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält 80 mg des 15,17-Dibenzylidenderivats vom F. = 170°C, das eine schwachgelbe, sich an der Luft orangefärbende Substanz darstellt. UV-Spektrum Aynax = 232 mp., 238 m#t; s (Äthanol) = 15 200, 27 700.
• Die 16-Benzylidenderivate von Steroid-17-ketonen zeigen unter den gleichen Bedingungen im Ultravioletten ein Absorptionsmaximum von 295 m#.t.
• Schließlich wird die Verbindung IXb durch Oxydation mit Chromtrioxyd bei gewöhnlicher Temperatur in die Verbindung IX a übergeführt.
• 0,2 g der Verbindung IX b werden 11/2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur mit einer Lösung von 0,15 g Chromsäureanhydrid in 0,2 ccm Wasser und 0,3 ccm Essigsäure behandelt und liefern nach der Fällung mit Wasser und Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol die Verbindung IXa vom F. = 170°C, der durch Vermischen mit dem nach Beispiel 1, f) erhaltenen Produkt keine Depression erfährt.
• Man kann die in den vorstehenden Beispielen angegebenen Temperaturen und Lösungsmittel abändern, an Stelle der verwendeten 3-Acetoxyverbindungen andere Acyloxyderivate, z. B. die Benzoate, Propionate oder Butyrate der Verbindung I, oder an Stelle der zur Oxydation der 3-ständigen Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe verwendeten Chromsäure, andere auf dem Gebiet der Steriodchemie übliche Oxydationsmittel verwenden.
• Schließlich kann man zur Veresterung der Verbindungen V, VI und VII außer den in den Beispielen beschriebenen Verfahren jedes andere bekannte Verfahren zur Herstellung von niederen Alkylestern anwenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 18-nor-Steroid-16-ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) das 18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß-ol-17-on(I) nach an sich bekannten Methoden acyliert, das erhaltene 3ß-Acylat (II) der Einwirkung einer Persäure in einem neutralen Lösungsmittel unterwirft, das gebildete Lacton (III) des 16,17-seco-18-nor-D - Homo -13 e - androstan - 3 ß,16,17 - triol -17 - an -3ß-acylats mit Hilfe eines alkoholischen Alkalis in an sich bekannter Weise verseift, das freigesetzte 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 e-androstan-3 ß,16, 17-triol-17-on (IV) mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-16,17-diol-3,16,17-trion (VII) in an sich bekannter Weise verestert, den erhaltenen Diester (VIIla) mit Hilfe eines Alkali-tert.-alkoholats in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels cyclisiert und den erhaltenen a-Ketoester zu 18-nor-13 e-Androstan-3,16-dion (IX a) verseift und decarboxyliert, oder daß man b) das 18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß-ol-17-on-3ß-acylat(II) mit Chromtrioxyd in Essigsäure in der Wärme oxydiert, das gebildete 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-3 ß,16,17-triol-16,17-dion-3 ß-acylat (V) in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls nach vorheriger Alkoholyse, mit einem niederen Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure verestert und gegebenenfalls gleichzeitig der Alkoholyse unterwirft und den entstandenen Diester (VIIIb) mit Hilfe eines Alkali-tert.-Alkoholats in einem aromatischen Lösungsmittel cyclisiert und den erhaltenen x-Ketoester zu 18-nor-13e-Androstan-3ß-ol-16-on (IXb) verseift und decarboxyliert, und letzteres gegebenenfalls in an sich bekannter Weise acetyliert oder zu 18-nor-13e-Androstan-3,16-dion (IX a) in an sich bekannter Weise oxydiert, oder daß man c) das Lacton (11I) des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß,16,17-triol-17-on-3ß-acylats mit Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure in acetonischer Lösung oxydiert und die erhaltene Dicarbonsäure (V) nach Anspruch 1, b) weiterbehandelt, oder daß man d) in an sich bekannter Weise das 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 e-androstan-3 ß,16,17-triol-16,17-dion-3 ß-acylat (V) mit alkoholischen Alkalien verseift, das erhaltene 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13e-androstan-3ß,16,17-triol-16,17-dion (V1) oxydiert und das erhaltene 3-Keton (VII) nach Anspruch 1, a) zu 18-nor-13e-Androstan-3,16-dion (IXa) weiterbehandelt, oder daß man e) den Diester des 16,17-seco-18-nor-D-Homo-13 e-androstan-3 ß,16, 17-triol-16,17-dions (VIIIb) in an sich bekannter Weise oxydiert und den gebildeten Diester (VIIIa) der 3-Ketodicarbonsäure nach Anspruch 1, a) zu 18-nor-13e-Androstan-3,16-dion (IXa) weiterbehandelt.