Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron, welches wegen seiner Gelbkörperhormonwirksamkeit als Pharmazeutikum verwendet werden kann.
Das Hauptpatent beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.1
worin R eine gegebenenfalls in Form einer Äthylendioxy gruppe vorliegende Oxogruppe, R1 Wasserstoff oder eine
Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und
X Chlor, Brom oder eine Acyloxygruppe mit weniger als
12 Kohlenstoffatomen bedeuten, der Hydrogenolyse unterwirft, um den Substituenten am C-Atom 6 zu eliminieren, und falls R eine Äthylendioxygruppe ist diese durch Behand lung mit einer starken Säure in eine Oxogruppe überführt, das erhaltene erhalteneA5(' )-19-nor-Androsten-3ss-ol-17-on bzw.
dessen Ester in 17a-Stellung äthinyliert. das erhaltene 1 7a-Äthinyl- 5(10)1 9-nor-androsten-3ss , 17ss -diol mit Chromsäure in Pyridin zu 17a-Äthinyl-Hs(lD)-19-nor- androsten-17ss-ol-3-on oxydiert und dieses zu 17a-Äthinyl
19-nor-testosteron umlagert. Es ist aber auch möglich, die Oxydation der 3ss-Hydroxylgruppe und die Verschiebung der Doppelbindung in einer Stufe auszuführen, indem man erfindungsgemäss das 1 7a -Äthinyl-d 5(10) -19-nor-androsten- 3ss,17ss-diol mit einem Aluminiumalkylat in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors behandelt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird durch die fol gerade Reaktionsfolge im einzelnen erläutert:
EMI1.2
In den vorhergehenden Formeln bedeutet R eine Oxogruppe, die in Form des Äthylendioxyderivates geschützt sein kann, X bedeutet Chlor, Brom oder eine Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Acetoxygruppe, R1 und R2 bedeuten Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. Die gewellte Linie am C-Atom 6 zeigt die a- oderss-Konfiguration für den Substituenten in dieser Stellung an.
Die Acyl- und Acyloxygruppen sind von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet, die gesättigt oder ungesättigt, geradkettig, verzweigtkettig, cyclisch, cyclisch-aliphatisch oder aromatisch sein können und durch funktionelle Gruppen, wie z. B. Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino oder Halogen, substituiert sein können. Typische Estergruppen sind das Acetat, Propionat, Oenanthat, B enzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat und ss -Chlorpropionat.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird als Ausgangsmaterial, wie gesagt, ein d 5(10)-19-nor-Androsten der Formel, das am C-Atom 3 durch eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, am C-Atom 6 durch einen Acyloxyrest mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch die Acetoxygruppe, oder durch ein Chlor- oder Bromatom und am C-Atom 17 durch eine Oxogruppe oder die Äthylendioxygruppierung substituiert ist, verwendet. Bei der Hydrogenolyse dieser Verbindungen wird der Substituent am C-Atom 6 eliminiert, wodurch sich die entsprechenden d 5(10)-19-nor- Androstene (II) bilden. Die Hydrogenolyse wird vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Palladium auf Kohle oder eines anderen Katalysators, der von Schwermetallen abgeleitet ist, wie z. B.
Platinoxyd, Rutheniumoxyd usw., bis zur Absorption von einem molaren Äquivalent Wasserstoff bewirkt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind die niederen aliphati schen Alkohole, wie z. B. Methanol oder Äthanol. Diese
Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und At mosphärendruck ausgeführt, obgleich diese Bedingungen ohne Beeinflussung des Verlaufes variiert werden können.
Beispiele von Ausgangsmaterialien für diese Reaktion sind: 6-Acetoxy-Z15 5 (10) -19 -nor-androsten-3ss -ol-1 7 -on, 3,6-Diacetoxy-A 5(wo) -1 9-nor-androsten-17-on, 17 -Äthylen- dioxy-6-acetoxy-A 5(10) -19-nor-androsten-3ss -ol, 17 -Äthy lendioxy-6-chlor-A 5(10) -19 -nor-androsten-3ss -olacetat,
17 -Äthylendioxy-6-brom-A 5(10) -1 9-not-androsten-3ss - olacetat und 17 -Äthylendioxy-zl 5 (10) -19-nor-androsten-
3ss,6-diolacetat.
Wenn 6-Acetoxy-1 7-äthylendioxy- 5(10) - 19 -nor-an- drosten-3ss-ol (I, R = Äthylendioxy, Rot = H, X = Acetoxy) als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Hydrogen olyse auch durch Umsetzung mit Calcium in flüssigem Ammo niak oder Lithium in Äthylamin bei einer Temperatur zwi schen 0 und -40" C oder mit Zink in Essigsäure bei einer
Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 100" C während eines Zeitraumes zwischen 30 Minuten und 3 Stun den ausgeführt werden.
In jedem der Fälle, in denen das für die Hydrogenolyse verwendete Ausgangsmaterial eine Oxogruppe am C-Atom
17 besitzt, die in Form des Äthylendioxyderivates geschützt ist, folgt der genannten Umsetzung eine Behandlung mit einer starken Säure, wie beispielsweise eine Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in Aceton oder Perchlorsäure in
Methanol, wodurch die 17-Oxogruppe regeneriert wird.
Durch anschliessende Behandlung von vonzlS(9 )-19-nor- 5(10) -19 -nor-
Androsten-3ss-ol-17-on (II, R = Oxo) oder eines Esters des selben mit Natrium- oder Kaliumacetylid in tert.-Amylalko hol- oder tert.-Butanollösung bei Zimmertemperatur und während eines Zeitraumes von annähernd 40 Stunden oder durch Umsetzung mit Diäthinylmagnesiumbromid, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, wird 17a-Äthinyl-ls(l )- 1 9-nor-androsten-3ss, 17ss -diol (III) erhalten.
Durch Oxydation des so erhaltenen Diols der Formel III mit einem Aluminiumalkylat in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors (Oppenaueroxydation), wobei man vorzugsweise Aluminiumisopropylat in Toluollösung und in Gegenwart von Cyclohexanon verwendet, wird direkt 17a-Äthinyl-19-nortestosteron (V, R2 = H) erhalten.
Die bekannte Veresterung dieser Verbindung unter Verwendung vpn vorzugsweise Carbonsäureanhydriden mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen in Benzollösung und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ergibt die entsprechenden Acylate (V, R2 = Acyl).
Herstellung 1
Ein Gemisch von 5 gd5-Androsten-3ss,19-diol-17-on, 125 cm3 trockenem Benzol, 25 cm3 Äthylenglycol und 250 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 8 Stunden lang unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, bis es neutral war, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wodurch 17-Äthylendioxy zlS-androsten-3ss,19-diol erzeugt wurde.
In gleicher Weise wurde ausgehend vom 3-Monoacetat des d 5-Androsten-3ss, 19 -diol- 17 -ons das 3 -Acetoxy-17 -äthy lendioxy-J5 -androsten-1 9-ol erhalten.
Herstellung 2
Zu einer Lösung von 10 g d 5-Androsten-3P, 19-diol- 17-on in 150 cm3 thiophenfreiem Benzol wurden 21,6 g Bleitetraacetat (1,5 Äquivalente) und 20 g Calciumcarbonat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt; das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Chromatographie des Rückstandes auf 500 g gewaschenem Aluminiumoxyd ergab 6-Acetoxy j 5(10) -19-nor-androsten-3ss-ol-17-on (Gemisch von 6aund 6ss-Isomeren).
Herstellung 3
Eine Lösung von 5 g 3-Acetoxy-17-äthylendioxyd 5- androsten-19-ol in 100 cm3 Pyridin wurde zu einem Gemisch von 5 g Chromtrioxyd in 100 cm3 Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Woche lang bei Zimmertemperatur gehalten. Es wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, durch Celite filtriert und das Filtrat gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Kristallisation aus Aceton-Hexan lieferte 17 -Äthylendioxy- 5(10) -1 9-nor- androsten-3ss -ol-6 -onacetat.
Zu einer Lösung von 2 g der vorstehenden Verbindung in 40 cm3 Dioxan wurden 2 g Natriumborhydrid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rühren auf Zimmertemperatur gehalten; der Überschuss an Reagenz wurde durch Zugabe von Essigsäure zersetzt, die resultierende Lösung wurde unter Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des festen Rückstandes aus Aceton-Hexan ergab das 3-Acetat von 17 -Äthylendioxy-zX 5(t0) -19-nor-androsten-3ss ,6 -diol (Gemisch von 6a- und 6ss-Isomeren).
Eine Lösung von 1 g der vorstehenden Verbindung in 50 cm3 wasserfreiem Äther wurde bei 0 C mit 1,5 cm3 gereinigtem Thionylchlorid behandelt. Das Reaktionsge misch wurde 6 Minuten lang bei der gleichen Temperatur ge halten und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisa tion des festen Rückstandes aus Äther-Hexan ergab das
Acetat von 3 -Äthylendioxy-6-chlor-#5(10)-19-nor-andro- sten-3ss-ol (Gemisch von 6a- und 6ss-Isomeren).
Herstellung 4
Beim Verfahren der vorhergehenden Herstellung wurde Thionylchlorid durch Thionylbromid ersetzt, wobei als Endprodukt das Acetat von 17 -Äthylendioxy-6 -brom-zl 5(10) - 1 9-nor-androsten-3ss-ol erzeugt wurde.
Herstellung 5
Ein Gemisch von 1 g des 3-Acetates von 17-Äthylen dioxy-#5(10)-19-nor-androsten-3ss,6-diol, 4 4 cm3 Pyridin und 2 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gehalten, in Eiswasser gegossen, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurde das Diacetat von 17-Äthylendioxy-Z15(1O) -19-nor-androsten-3ss ,6 -diol erhalten.
Die Beispiele 1 bis 6 beschreiben die Eliminierung des Substituenten am C6-Atom; die Beispiele 7-9 betreffen die
17a-Äthinylierung und das Beispiel 10 bezieht sich auf die Oppenauer-Oxydation.
Beispiel 1
Eine Suspension von 0,5 g 5%igem Palladium-auf-Kohle Katalysator in 50 cm3 Äthanol wurde 30 Minuten lang hydriert. Eine Lösung von 2 g 6-Acetoxy-zl5(t )-19-nor- androsten-3ss-ol-17-on in 200 cm3 Äthanol wurde zu dem Katalysator gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren bis zur Absorption von 1molarem Äquivalent Wasserstoff hydriert. Nach Beseitigung des Katalysators durch Filtration wurde die Lösung eingedampft und der rohe Rückstand durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan gereinigt, wobei er d 5(10)1 9-nor-Androsten-3ss-ol-17-on ergab.
Beispiel 2
Durch Befolgen der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahrensweise wurden 2 g des Diacetates von 17 -Äthylendioxy-Z15(1O) -19-nor-androsten-3ss,6-diol in das Acetat von 17-Äthylendioxy-S 5(10) - 19 -nor-androsten-3ss -ol übergeführt.
Eine Lösung von 1,5 g der vorstehenden Verbindung in 25 cm3 Aceton wurde mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang stehengelassen, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch das Acetat von #5(10)-19-nor-Androsten-3ss-ol-17-on erzeugt wurde.
Beispiel 3
Das vorhergehende Beispiel wurde wiederholt, wobei aber als Ausgangsmaterialien 17-Äthylendioxy-6-chlor-Z15(1O) 1 9-nor-androsten-3ss-olacetat und -olacetat und 17 -Äthylendioxy-6-brom- d 5(10) -1 9-nor-androsten-3ss -olacetat verwendet wurden, um in beiden Fällen das Acetat von #5(10)-19-nor- androsten-3ss-ol-17-on zu erzeugen, das mit dem in dem genannten Beispiel erhaltenen identisch war.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g 6-Acetoxy-17-äthylendioxyd 5(10)1 9-nor-androsten-3ss -ol (Gemisch von 6a - und 6ss-Isomeren) in 30 cm3 eines Gemisches von Dioxan und Äther (1: 1) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 500 mg Calcium in 150 cm3 flüssigem Ammoniak gegeben. Als die blaue Farbe verschwand, wurden 350 mg Calcium, gefolgt von 5 cm3 Methanol, zugegeben, und die Lösung wurde 15 weitere Minuten lang gerührt. Es wurden dann 3 g Ammoniumchlorid in 20 cm3 Wasser zugegeben, und das Ammoniak wurde verdampft; der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, 10 cm3 Essigsäure wurden zugegeben, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert; der organische Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das so erhaltene ölige Produkt wurde mit p-Toluolsulfonsäure in Aceton gemäss Beispiel 2 behandelt, um #5(10)-19-nor-Androsten-3ss-ol-17-on zu erzeugen, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen identisch war.
Beispiel 5
Ein gerührtes Gemisch von 1 g 6-Acetoxy-17-äthylen dioxy-#5(10)-19-nor-androsten-3ss-ol, 30 cm3 Essigsäure und 500 mg aktiviertem Zink wurde auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt, das Zink wurde abfiltriert und mit heissem Äthylacetat gewaschen, das Filtrat wurde mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 cm3 Aceton gelöst und mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt, indem man die in Beispiel 2 beschriebene Technik befolgte, um 5(10) - 1 9-nor-Androsten-3ss-ol-17 -on zu erzeugen, das mit dem in vorstehenden Beispielen erhaltenen identisch war.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1 g 6-Acetoxy-17-äthylendioxy i,5(1 )-19-nor-androsten-3ss-ol in 30 cm3 Dioxan-Äther (1:1) wurde in einem kontinuierlichen Strom zu einer Lösung von 0,1 g Lithium in 100 cm3 wasserfreiem Äthylamin unter Rühren zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde die blaue Farbe zerstört, indem man 5 g Ammoniumchlorid zusetzte, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit p-Toluolsulfonsäure gemäss Beispiel 2 behandelt, um #5(10)-19-nor-Arsdrosten-3ss-ol-17-on zu erzeugen, das mit dem in den vorstehenden Beispielen erhaltenen identisch war.
Beispiel 7
Eine Lösung von 2 gAs(1 )-19-nor-Androsten-3ss-ol- 17-on in 60 cm3 wasserfreiem Benzol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung gegeben, die durch Auflösen von 2,8 g Kalium in 60 cm3 tert.-Amylalkohol hergestellt war. Ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen wurde 40 Stunden lang durch die Lösung geleitet, wonach die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden dann neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes auf 70 g alkalischem Aluminiumoxyd ergab in den Hexan-Benzol-(2 :3)-Fraktionen 17a-Äthinyl-25(10)¯ 19 -nor-androsten-3ss, 17ss -diol, das aus Aceton-Hexan kristallisiert wurde.
Beispiel 8
Ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen wurde während 3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen durch 10 cm3 einer 3n Lösung von Äthinylmagnesiumbromid in Äther, verdünnt mit 40 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, geleitet. Eine Lösung von 2 g d 5(10)-19-nor-Androsten- 3ss-ol-17-on in 20 cm3 Tetrahydrofuran wurde dann zugege ben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Bei Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan wurde. 17a-Äthi- nyl-d 5(10)-19-nor-androsten-3P,17P-diol erhalten, das mit dem in Beispiel 7 erhaltenen identisch war.
Beispiel 9
Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei aber als Ausgangsmaterial das acetat von zl 5(10) -1 9-nor-Androsten-3ss -ol17-on verwendet wurde, um ebenfalls 17a-Äthinyld5('0)- 19-nor-androsten-3ss,17ss-diol zu erzeugen, das mit dem in den vorhergehenden Beispielen erhaltenen identisch war.
Beispiel 10
Eine Lösung von 2 g 17a-Äthinyl-As(1 )-19-nor- androsten-3ss,17ss-diol in 80 cm3 wasserfreiem Toluol und 6 cm3 Cyclohexanon wurde durch Abdestillieren von 10 cm3 des Lösungsmittels getrocknet. Eine Lösung von 2 g Aluminiumisopropylat, gelöst in 15 cm3 wasserfreiem Toluol, wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde 45 Minuten lang am Rückfluss erhitzt; 4 cm3 Essigsäure wurden zugegeben und die Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das Produkt wurde mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte mit 5 O/oiger Salzsäurelösung, Wasser, 10%aber Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert, um 1,7 g 17a-Äthinyl-19nor-testosteron zu erzeugen, das mit einer authentischen Probe identisch war.
Beispiel 11
Veresterung von 17a -Äthinyl-19-nor-testosteron
Zu einer Lösung von 1 g 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron in 100 cm3 wasserfreiem Benzol wurden 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 2 cm3 Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, in Eis und Wasser gegossen und das resultierende Gemisch gerührt, um die Hydrolyse des überschüssigen Anhydrids zu bewirken. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit 10%aber Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Trocknen, Eindampfen und Kristallisation des Rückstandes aus Äther-Hexan lieferte das Acetat von
17a-Äthinyl-19-nor-testosteron, das mit einer authentischen Probe identisch war.
In einer ähnlichen Weise, wobei aber Propionsäureanhydrid, Capronsäureanhydrid als Veresterungsmittel verwendet wurden, wurden das Propionat, Caproat, Oenanthat bzw. Cyclopentylpropionat des 17a -Äthinyl- 19 -nor-testo- sterons erhalten.