DE1218441B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyan-delta 2-androstenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyan-delta 2-androstenverbindungen

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DE1218441B
DE1218441B DES82199A DES0082199A DE1218441B DE 1218441 B DE1218441 B DE 1218441B DE S82199 A DES82199 A DE S82199A DE S0082199 A DES0082199 A DE S0082199A DE 1218441 B DE1218441 B DE 1218441B
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Germany
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androsten
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carbon atoms
acetate
cyano
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Application number
DES82199A
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English (en)
Inventor
Dr John Edwards
Dr James C Orr
Dr Albert Bowers
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Roche Palo Alto LLC
Original Assignee
Roche Palo Alto LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C 07 c
Deutsche EL: 12 ο-25/04
Nummer: 1218 441
Aktenzeichen: S 82199IV b/12 ο
Anmeldetäg: 26. Oktober 1962
Auslegetag: S. Juni 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyan-J2-3-desoxyandrostene der folgenden allgemeinen Formel:
OR
NC —
in der R Wasserstoff oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, die durch funktionelle Gruppen, insbesondere Hydroxygruppen, Alkoxygrüppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aeyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro- oder Aminogruppen oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet und R1 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht.
Die dem Acylrest R zugrunde liegende Kohlenwasserstoffcarbonsäure kann gesättigt oder ungesättigt, geradkettig, verzweigt, cyclisch oder aromatisch sein oder eine cycloaliphatische Kette besitzen. Typische Ester sind das Acetat, Propionat, Önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, Capronat, tert-Bütylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat oder /S-Chlorpropionat.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind anabolisch-androgene Mittel mit einem günstigen anabolisch-androgenen Verhältnis. Zusätzlich wirken sie appetitanregend und besitzen antigon-adotropische, den Cholesterinblutspiegel senkende und antifibrillatorische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem durch die folgende Gleichung veranschaulichten Verfahren durch Umsetzung eines entsprechenden 2-formyl-Zl2-androsten-17^-ols mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Pyridin und Dehydratisierung des erhaltenen Aldoxims mit Natriumacetat in Essigsäureanhydrid, wobei
a) für den Fall, daß die Ausgangsverbindung in 17-Stellung eine sekundäre Hydroxylgruppe enthielt, das entsprechende Acetat erhalten wird, das gegebenenfalls in üblicher Weise verseift und anschließend erneut verestert werden kann, bzw.
b) für den Fall, daß die Ausgangsverbindung in 17-Stellung eine tertiäre Hydroxylgruppe enthielt, die entsprechende freie Hydroxyverbindung erhalten wird, die gegebenenfalls in üblicher Weise verestert werden kann,
Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyan-J2-ändrostenverbindtingen
Anmelder:
Syntex Corporation^ Panama (Panama)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth, Dipl.-ing. G. E. M. Dannenberg und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str.
Als Erfinder benannt: Dr. Albert Bowers*
Dr. James C. Orr,
Dr. John Edwards, Panama (Panama)
ao hergestellt:
OHC-
R und R' haben die oben angegebene Bedeutung. Die verfahrensgemäß durchgeführten Maßnahmen sind für sich bekannt.
609 578/573
Zur Durchführung des vorstehend angegebenen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung, die ein 2-Formyl-J2-androsten- Ylß- öl -Derivat ist (vgl. J. C. O r r et al., Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry, 5, S. 409, 1962), in Gegenwart von Pyridin mit Hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt, wodurch das entsprechende Aldoxim(n) erhalten wird. Diese Verbindung wird mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat etwa 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wodurch das entsprechende 2-Cyan-/d2-androsten-17j5-ol-Derivat (ΙΙΓ) erhalten wird. Wenn die Hydroxylgruppe in 17/?-Stellung sekundär ist (d. h. R1 = Wasserstoff ist), wird das entsprechende 17-Acetat, d.h. das 2-Cyan-/4a-androsten-17|S-olacetat erhalten, welches bei üblicher Verseifung mit einem Alkalihydroxyd die freie Verbindung ergibt (III, R und R' = H), die in üblicher Weise in Pyridin mit einem Acylierungsmittel, wie dem Anhydrid oder Säurechlorid einer der oben beschriebenen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, acyliert werden kann, wodurch die entsprechenden 17-Acylate erhalten werden.
Das 2-Cyan-17«-methyl-zl2-androsten-17/?-ol wird in seine Ester umgewandelt, indem es in benzolischer Lösung und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit Carbonsäureanhydriden mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurde eine Mischung aus 5 g 2 - Formyl-/d2-androsten-17j5-ol, 6 ecm Pyridin, 40 ecm 95%igem Äthanol und 1,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und danach in Eis gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch das Oxim des 2-FormyM2-androsten-17/S-ols erhalten wurde.
Es wurde dann eine Mischung aus 4 g des Oxims von 2-Formyl-Zl2-androsten-17/S-ol, 300 ecm Essigsäureanhydrid und 8 g Natriumacetat 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann Eis zugesetzt und die gekühlte Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Danach wurden 200 ecm Äthanol zugegeben und die Lösung wieder zur Trockne eingedampft. Das gesamte Produkt wurde nun auf Aluminiumoxyd chromatographiert, wodurch das 2-Cyan-Zl2-androsten-17/3-ol-acetat mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Fp. 181 bis 182°C; [οψ> = +60° (CHCl3); kmax (Cyclohexan) = 208 bis 209 ηιμ; log ε = 3,99.
Beispiel 2
Es wurde eine Lösung von 2 g l-Cy&n-A 2-androsten-17/S-ol-acetat in 50 ecm Methanol mit '5 ecm einer 4 °/oigen wäßrigen Kalilauge versetzt und die Reaktionsmischung 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 00C gerührt. Sie wurde dann mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol bei verminderten! Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser angerieben und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat—Methanol umkristallisiert, wodurch 2-Cyan- Δ 2-androsten-17/?-ol mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Fp. 150 bis 152°C; [α]ΰ = +78° (CHCl3); Xmax (Alkohol) = 210 ηιμ; log ε = 3,95.
Beispiel 3
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 1 wurden 5 g 2-Formyl-17a-methyl-Zl2-androsten-17j5-ol in das 2-Cyan-17«-methyl-42-androsten-17iö-ol umgewandelt, das folgende physikalische Daten besaß: Fp. 158 bis 1600C; [<x]D = +49° (CHCl3); Xmax (Äthylalkohol) = 210 ΐημ; log e = 3,97.
Beispiel4
Eine Mischung aus Ig 2-Cyan-^I2-androsten- 17ß-dl, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Capronsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, danach in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan wurde 2-Cyan-/l2-androsten-17/3-ol-capronat mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
ao Fp. 95 bis 97°C; [<x]d = +56° (CHCl3); ληα*(Hexan) = 208 ηιμ; log ε = 4,00.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 5 g 2-Cyan-17öc-methylzl2-androsten-17/?-ol in 100 ecm wasserfreiem Benzol wurden 1 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ecm Essigsäureanhydrid gegeben, die Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung zur Hydrolyse des überschüssigen Anhydrids gerührt. Die Benzolphase wurde abgetrennt und mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Durch Trocknen, Abdampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther—Hexan wurde 2-Cyan-17«-methylzJ2-androsten-17jö-ol-acetat mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
Fp. 125 bis 126°C; [tx-fo = +62° (CHCl3); Xmax (Cyclohexan) = 208 bis 209 πιμ; log ε = 3,99. In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von Propion-, Capron- und Cyclopentylpropionsäureanhydriden als Veresterungsmittel wurden das Propionat, Capronat bzw. Cyclopentylpropionat des 2-Formyl-17a-methyl-J 2-androsten-17j5-ols erhalten.
45

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-Zl2-androstenverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    OR
    Rl
    in der R für Wasserstoff oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, die durch funktioneile Gruppen, insbesondere Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro- oder Aminogruppen oder Halogen substituiert
    sein kann, und R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 2-Formyl-Zl2-androsten-17^-ol durch Behandlung mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt und das erhaltene Aldoxim mit Natriumacetat in Essigsäureanhydrid dehydratisiert, wobei
    a) für den Fall, daß die Ausgangsverbindung in 17-Stellung eine sekundäre Hydroxylgruppe enthielt, das entsprechende Acetat erhalten wird, das gegebenenfalls in üblicher Weise
    verseift und anschließend erneut verestert werden kann, bzw.
    b) für den Fall, daß die Ausgangsverbindung in 17-Stellung eine tertiäre Hydroxylgruppe enthielt, die entsprechende freie Hydroxyverbindung erhalten wird, die gegebenenfalls in üblicher Weise verestert werden kann.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Karr er, Lehrbuch der organischen Chemie, 1954, S. 190;
    Journ. Am. Chem. Soc, 82, S. 2640 ff. (1960).
    609 078/573 5.66 © Bundesdruckerei Berlin
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