CH291190A

CH291190A - Verfahren zur Herstellung eines 22-Acyloxy-bisnor-5,7,9,20-cholatetraen-Additionsproduktes.

Info

Publication number: CH291190A
Authority: CH
Inventors: Company The Upjohn
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1949-08-23
Filing date: 1950-08-22
Publication date: 1953-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines 22-Acyloxy-bisnor-5,7,9,20-cholatetraen-Additionsproduktes. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Addi tionsprodukten von 3,22-Diacyloxy-bisnor-5,7, A,20-eholatetraenen, welche durch die folgende Formel wiedergegeben werden können:

EMI0001.0006
worin B eine Acyloxygruppe, die sich ebenso -wie der Rest Acyloxy - von einer organischen Carbonsäure ableitet, welche 1 bis 7 0 Kohlenstoffatome enthält, und A einen o Additionsrest bedeutet, welcher sich von Ma leinsäure, Maleinsäureanhydrid oder einem Di- ester der Maleinsäure mit einem 1 bis 8 Koh- lenstoffatome aufweisenden Alkohol ableitet.

Diese neuen Verbindungen sind für die s Herstellung von Steroidverbindungen, die am Kohlenstoffatom 11 ein Sauerstoffatom ent halten, wertvoll.

Solche Verbindungen sind von besonderem Interesse auf dem Gebiete der Steroidfor- o schung, und dies wegen ihrer biologischen Wirksamkeit (Corticalhormone und gewisse Derivate davon); die am C-Atom 11 Sauer stoff enthaltenden Steroide zeigen bekanntlich weitgehend andere biologische Wirkungen als die andern.

Unter den Verbindungen der obigen For mel sind jene von besonderem Interesse, bei denen sich die Acyloxygruppe B von einer bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthaltenden Carbon- säure ableitet, z.

B. von Ameisensäure, Essig säure, Propionsäure, Buttersäure, Valerian- säure, Capronsäure, Bernsteinsäure, Glutar- säure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Cyclopen- tansäure, Benzoesäure, Toluolsäure, ferner auch von Naphthoesäure und dergleichen. Spe ziell kommen niedrige aliphatische Säuren in Betracht.

Die Säuren können auch Substituen- ten, wie Halogen, Alkyl und Methoxy, welche -unter den bei der Bildung der Verbindung herrschenden Bedingungen nicht reaktions fähig sind, enthalten. Die Additionsbrücke A kann zum Beispiel folgender Formel ent sprechen:
EMI0001.0050
worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest, z.

B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Lauryl-, Octyl-, Cyclohexyl-, Benzylrest, bedeutet. Der Rest R kann auch nichtreaktionsfähige Substituenten, wie Halo gen, Methoxy oder Hydroxy enthalten.

Im Fall der Maleinsäiureanhydrid-Additionspro- dukte entspricht A folgender Formel:
EMI0002.0001
Die neuen Verbindungen sind gewöhnlich farblose, kristalline Produkte, die in Wasser unlöslich, in Äther und halogenierten Kohlen wasserstoffen löslich und in Aceton, Äthyl- acetat und Benzol mässig löslich sind. Die An hydrid-Additionsprodukte lassen sich leicht durch Hydrolyse in die Säure-Additionspro- dukte überführen.

Diese sauren Additions produkte lassen sich ihrerseits leicht. in Ester- Additionsprodukte überführen, und zwar durch Veresterung mit üblichen Mitteln, z. B. mit Diazoalkanen [Wilds et a1., J. Org. Chem. 13, 763 (1948) ].

Die Ester lassen sieh zu den dibasischen Säuren hydrolysieren, welche ihrer seits in die entprechenden Anhydride über geführt werden können, und zwar durch blo sses Erhitzen oder vorzugsweise durch Erhit zen mit einem milden Dehydratisierungsmit- tel, wie z. B. Essigsäureanhydrid oder der gleichen.

Die Additionsprodukte der 3,22-Diae,#-loxy- bisnor-5,7,9,20-eholatetraene [22-Enolester von 3-Acyloxy-bisnor-5,7,9-cholatrien-22-all wer den vorzugsweise dadurch erhalten, dass ein Additionsprodukt eines 3-Acyloxy-bisnor-5,7,9- cholatrien-22-al der Formel:
EMI0002.0028
worin A und B die oben erwähnte Bedeutung besitzen, der Einwirkung eines Säureanhy- drids oder eines Säurehalogenids, allenfalls in Gegenwart eines Alkalisalzes der betreffen den Säure, unterworfen wird.

Die 3-Ester von Dehydroergosterol, aus wel chen die 3-Aeyiox.#--bisnor-5,7,9-eholati-ien-2?- a.l-Addit.ionsprodukte hergestellt werden kön nen, lassen sieh in verschiedener Weise, aus gehend von Ergosterol, herstellen. So kann man beispielsweise Ergosterol mittels Mercuri- acetat gemäss bekannten Methoden [Windaus et a1., Ann. 465, 157 (1.928)

in Dehydroergosterol überführen und die 3-IIydroxylgruppe des De- liydroergost.erols acylieren. Anderseits kann die 3-IIydroxylgi-uppe von Ergosterol auch vor der Herstellung des Dehydroderivates aeyliert werden, was insbesondere bei der Herstellung des 3-Aeetoxyderivates zweckmässig ist.

Die Maleinsäureanhy drid-Additionsprodukte von Dehydroergosterol können durch Zugabe von Maleinsäureanhydricl zum Deliydroergosterol oder einem 3-Ester davon nach .bekannten Methoden hergestellt werden [Honigmann, Ann. 508, 89 (1934) ] . Die Anliy drille können dann in die entsprechenden Säuren und Ester übergeführt werden.

Die Estergruppe in der ')-Stellung des De- hydroergosterols bezweckt den Schutz der 3- Hydroxyigruppe in den sieh anschliessenden chemischen Reaktionen. Für diesen Zweck eig net sich jeder beliebige Ester einer organischen Carbonsäure, welcher unter den Reaktions bedingungen nicht reaktionsfähig ist. Insbe sondere kommen die Ester der Fettsäuren in Betracht, so z. B. der Ameisensäure.

Essig säure, Propionsä.ure, Buttersäure, Valeria.n- sä.ure, Hexansäure, Octansäure, dann von di- basischen Säuren, wie von Malonsäure, Bern steinsäure, Phthalsäure, von eyel.oalipliati- schen Säuren, wie z. B. von Cyelopentansäure und Cyclohexansäure, sowie von aromatischen Säuren, wie z.

B. von Benzoesäure, Toluol- säure, Naphthoesäure usw. Die Säurereste kön nen ebenfalls Substituenten enthalten, wie z. B.

Halogen, Alkyl, den Methoxprest und dergleichen, wobei diese Substituenten durch die ganze Synthese hindurch verbleiben und im Cholatetra.en-Endprodukt noch zugegen sind. Gewünsehtenfalls kann die Aeylgruppe in eine andere Acylgruppe übergeführt wer den, indem der Ester zur 3-Hydroxy v erbin- dun,- verseift und diese hierauf in der soeben beschriebenen Weise erneut verestert wird.

Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Dehydroergosteryl-Additionsprodukte be steht in der Verseifung eines Additionspro duktes von 3-Acyloxy-dehydroergosterol mit verdünntem Alkali und anschliessendem An säuern. Die so gebildete 3-Oxy-dicarbonsäure kann durch Hitze in das entsprechende An hydrid übergeführt werden oder sie kann durch Erhitzen unter Rückfluss mit einem Säureanhydrid oder -ehlorid in Pyridinlösung in das entsprechende 3-Acyloxyanhydrid über geführt werden.

Die Dialkylester der Dicar- bonsäure-Additionsprodukte können dadurch erhalten werden, dass die Säure der Einwir kung eines Veresterungsmittels, wie z. B. eines Diazoalkans [Wilds et a1., J. Org. Chem. 13, 763 (1948) ], z. B. Diazomethan, Diazoäthan, Diazobutan und dergleichen, unterworfen wird.

Durch Ozonisierung und anschliessende Zersetzung lassen sich die Additionsprodukte von Dehydroergosterol bzw. seiner 3-Ester in die entsprechenden Additionsprodukte von 3-1lydroxy- bzw. 3-Acyloxy-bisnor-5,7,9-chola- trien-22-al überführen, und zwar zweckmässig wie folgt:

Das Dehydroergosteryl-Additions- produkt wird in einem Lösungsmittel gelöst, die Lösung auf etwa -80 bis + 30 C gekühlt und Ozon in die Lösung eingeleitet, bis etwa 1,0 bis 1,25 Mol Ozon pro Mol Additionspro dukt absorbiert worden sind. Die Temperatur der Lösung sollte während der Ozonzugabe zwischen + 30 und -80 C, vorzugsweise zwi- sehen -30 und -70 C, gehalten werden. Es lassen sich manche der für Ozonisierungen ge- bränehlichen Lösungsmittel verwenden, so z. B.

Chloroform, Essigsäure, Tetrachlorkoh- lenstoff, Äthylenchlorid, Methylenchlorid usw. Die reduktive Zersetzung der Ozonide erfolgt zweckmässig in Eisessig durch Zugabe von feingepulvertem Zink.

Nach der Zersetzung des Ozonids und Ent fernen des Zinks kann der Aldehyd durch Verdünnen der Lösung mit Wasser oder in anderer geeigneter Weise, so zum Beispiel durch Bildung eines Aldehydderivates, wie des Dinitrophenylhydrazons, isoliert werden.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung des Maleinsäureanhydrid-Additionsproduktes von 3ss,22 - Diacetoxy - bisnor - 5,7, 9,20 - cholatetraen der Formel
EMI0003.0050
worin A den Rest bedeutet,
EMI0003.0051
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass das Maleinsäureanhydrid-Additionsprodukt von 3 ss-Acetoxy-bisnor-5,7,9-cholatrien-22-al mit einem überschuss an Essigsäureanhydrid er hitzt wird.

Man führt die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur, welche 90 C nicht unter schreitet, anderseits aber 200 C nicht über steigt, und in Gegenwart einer kleinen Menge eines Alkaliacetats und allenfalls eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, durch. Die Reaktion lässt sich in bequemer Weise. steuern, indem der Farb- umschlag im Reaktionsgemisch beobachtet wird, wobei man die besten Ausbeuten dann erhält, wenn die Anwendung von Hitze unter brochen wird, sobald die Farbe der Lösung nach gelb bis braun umschlägt.

Gewöhnlich wird bei der Umsetzung auf etwa 140 C, und zwar während etwa 4 bis 6 Stunden, erhitzt, doch kann man allgemein bei Temperaturen zwischen 100 und 180 C mit gutem Erfolg arbeiten. Das Enolacetat kann durch Beseiti gen des überschüssigen Anhydrids unter ver mindertem Druck oder auf andere Weise iso liert werden und ist für die meisten Zwecke hinreichend rein, doch kann man es gewünsch- tenfalls durch Umkristallisieren aus AC tp71- Wasser, Aceton-Pentan oder einem ähnlichen Lösungsmittelpaar reinigen.

Beispiel: Ein Gemisch von 20 g Maleinsäureanhy- drid-Additionsprodukt von 3-ss-Acetoxy-bis- nor-5,7,9-cholatrien-22-al, 6 g wasserfreiem Na triumacetat und 600 cm3 Essigsäureanhydrid wird während 6 Stunden unter Rüekfluss er hitzt, worauf man die flüchtigen Komponen ten unter vermindertem Druck entfernt. Das erzielte feste Material wird mit 15-em3-Por- tionen siedenden Acetons während je 5 Minu ten digeriert und die gesammelten Extrakte mit 130 cms Wasser verdünnt.

Auf diese Weise erhält. man 16 g lIaleinsäureanhydrid- Additionsprodukt von 3-ss-Acetoxy-22-acetoxy- bisnor-5,7,9,20-cholatetraen, welches bei 186 bis 193 C schmilzt. Durch Umkristallisieren des rohen Produktes aus einem Gemisch von Aceton und Pentan wird der Schmelzpunkt auf 200,5 bis 202 C erhöht.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Ma- leinsäureanhy drid-Additionsprodukt von 3-ss Acetoxy-bisnor-5,7,9-cholatrien-22-al kann wie folgt erhalten werden Ein 2-Liter-Rundkolben wird mit 50 g (0,93 Mol) Dehydro-ergosteiylacetat-Malein- säureanhydrid-Additionsprodukt und 1 Liter Methylenehlorid beschickt.

Die Lösung wird mittels eines Trichloräthylenbades auf Trok- keneistemperatur gekühlt und ozonisierter Sauerstoff in einem Strom von 1200 cms Sauerstoff (36 cm3 Ozon) in der Minute ein geleitet. Der ozonisierte Sauerstoffstrom wird während 128 Minuten aufrechterhalten, wobei insgesamt 4608 mg (105%) Ozon in die Lö- sung geleitet werden.

Das Reaktionsgemiseli wird in einen 2-Liter-Rundkolben, welcher mit einer Kapillare und einem Kondensator für Abwärtsdestillation versehen ist, eingetragen, mit 300 em3 Essigsäure versetzt und das Me- thylenchlorid im Vakuum bei 40 C oder weni ger destilliert. Dann wird der Kolben in ein Wasserbad gestellt und mit einem Rührer ver sehen. Hierauf werden 200 cm3 Essigsäure eingetragen und das Ozonid durch Zugabe von 50 g Zinkstaub zersetzt.

Der Zinkstaub wird portionenweise innerhalb von 20 bis 30 Minu ten unter Rühren der Lösung und bei einer Temperatur von 17 bis 20 C zugefügt. Nach her wird das Gemisch während weiteren 20 Minuten gerührt und hierauf filtriert. Der ausgefällte Zinkstaub wird durch Filtrieren von 100 cm3 Essigsäure durch das Gemiseh gewaschen und das Filtrat allmählich mit Wasser (1100 bis 1200 cm3) verdünnt, bis das Produkt vollkommen ausgewasehen ist. Dann wird es im Eisschrank über Nacht gekühlt und filtriert.

Die Ausbeute an kristallinem Pro dukt beträgt 42 g, entsprechend 89 bis 95 % des gewünschten Aldehyds. PATENTANSPRITCH Verfahren für die Herstellung des Malein- säureanhydrid-Additionsproduktes von 3ss,22 Diacetoxy - bisnor - 5, 7,9,20 - eholatetraen der Formel
EMI0004.0069
dadurch gekennzeichnet. dass das Maleinsäure- anhydrid-Additionsprodukt von 3-ss-Acetoxy- bisnor-5,7,9-cholatrien-22-al mit.

einem LTber- schuss an Essigsäureanhydrid erhitzt wird.

Die neue Verbindung schmilzt nach Um kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Pentan bei 200,5 bis 202 C.

Claims

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer 90 C nicht unterschreitenden und 200 C nieht übersteigenden Temperatur erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines saurer. Katalysators und eines Alkaliacetats durch geführt wird.