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Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on 6-Hydroxy-3:5-cyclosteroide
sind als Mittel gegen geistige Störungen bekannt. Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, besonders wirksamen Steroids, nämlich
des 6-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-ons der nachstehenden Formel I:
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhitzt man ein Pregnenolonarylsulfonat oder
Methylpregnenolonsulfat mit einem Alkalimetallsalz einer schwachen Säure, Wasser
und einer wasserlöslichen, organischen Flüssigkeit. Zweckmäßig geht man von Pregnenolon-p-toluol-sulfonat
und Kaliumacetatlösung aus. Darüber hinaus kann auch das Pregnenolonbenzolsulfonat
ein bevorzugtes Ausgangsmaterial sein. Als wasserlösliche organische Flüssigkeiten
kommen Aceton, Methyläthylketon und Dioxan in Frage. Das Erwärmen wird unter Rückfluß
durchgeführt.
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Das Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man
Pregnenolonsulfat, Pregnenolonmethylsulfat oder ein Alkalimetallsalz des Pregnenolonsulfates
mit einer neutralen, leicht sauren oder leicht alkalischen, wäßrigen Pufferlösung
erhitzt. Die wäßrige Lösung trägt zweckmäßig eine Schicht aus mit Wasser nicht mischbarer
organischer Flüssigkeit, wie Benzol oder Toluol. Die Reaktion wird ebenfalls am
Rückfluß durchgeführt, und zwar zweckmäßig unter Rühren. Die Umsetzungsdauer beträgt
etwa 5 Stunden. Zweckmäßig geht man von Pregnenolonsulfat aus.
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Man kann auch ein Pregnenolonarylsulfonat oder Pregnenolonmethylsulfat
mit einem Gemisch des Anhydrides einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen und dem Alkalimetallsalz der entsprechenden Säure in der
Wärme umsetzen. Das auf diese Weise gewonnene 6-Acyloxy-3 : 5-cyclopregnan-20-on
wird hydrolysiert. Zweckmäßig geht man dabei vom Pregnenolonbenzolsulfonat und bzw.
oder Pregnenolonp-toluol-sulfonat aus. In der ersten Stufe der Reaktion entsteht
als Nebenprodukt das entsprechende Pregnenolonacylat. Bei der Herstellung der neuen
Cyclosteroide entstehen Zwischenprodukte der nachstehenden Formel 11:
In dieser Formel bedeutet R z. B. Phenol, p-C H3 - C, H4,
- C H3,
OH, 0 X (X ist ein Alkalimetallrest).
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Es ist zwar bereits bekannt, daß in 5-Stellung ungesättigte 3-Hydroxysteroide
cyclisiert werden können. Aus diesem Umstand konnte jedoch nicht der Schluß gezogen
werden, daß auch im Falle der Erfindung eine Cyclisierung eintritt, denn es läßt
sich z. B. das Tosylat des 17ß-Benzoyloxy-androst-5-en-3ß-ols nicht in das entsprechende
Cyclosteroid überführen. Beispiel 1 Pregnenolon-p-toluol-sulfonat der Formel Il
(R = C H3 - C, H,) 7,8 g von in 100 ml Pyridin gelöstem Pregnadienolon läßt
man mit 7,8 g Toluol-p-sulfonylchlorid über Nacht
stehen. Es wird
Wasser zugesetzt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Bei Kristallisation aus Aceton erhält man 16-Dehydropregnenolon-p-toluol-sulfonat
vom Schmelzpunkt 158'C.
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5 g Pregnenolon-p-toluol-sulfonat werden mit 5,5 g Kaliumacetat in
70 ml Aceton und mit 70 ml Wasser 8 bis 18 Stunden am Rückfluß behandelt. Die Mischung
wird sodann in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit chloroformhaltigem Äther extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das Rohprodukt
wird aus Aceton umkristallisiert und liefert 6-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on in
Form von Nadeln; Schmelzpunkt 181'C; [a]o = --r-123' C (c = 0.663;
in Chloroform). Eine kleine Menge des Produktes wird aus der Mutterlauge durch fraktionierte
Kristallisation und bzw. oder Chromatographie auf Alaunerde gewonnen.
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Beispiel II Das Verfahren nach Beispiel I wird wiederholt, und zwar
unter Ersatz des Acetons durch 70 ml Methyläthylketon. Es wird wiederum das gewünschte
Cyclosteroid gewonnen.
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Beispiel III Herstellung von Pregnenolonbenzolsulfonat der Formel
II (R = Phenol) 5 g Pregnenolon der nachstehenden Formel III
in 50 ml Pyridin werden mit 5 ml Benzolsulfonylchlorid (redestilliert) behandelt.
Die Lösung läßt man bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Sodann wird die Mischung
in Wasser gegossen, und die ausgefallenen Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Bei Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man Pregnenolonbenzolsulfonat
in Form von Prismen. Schmelzpunkt 144 bis 145'C; [a]D = +14'C (c = 0,537; in Chloroform).
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5,7 g Pregnenolonbenzolsulfonat in 80 ml Aceton und 80 ml Wasser werden
mit 6 g Kaliumacetat 8 Stunden am Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, und das
Lösungsmittel wird abdestilliert. Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert.
Es besteht aus 6-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on vom Schmelzpunkt 180 bis 181'C.
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Beispiel IV Kaliumpregnenolonsulfat der Formel II (R = O K) 5 g Pregnenolon,
60 ml trockenes Benzol, 6 ml Pyridin und 5 g Pyridinschwefeltrioxyd werden auf 60'C
erhitzt und unter Wasserausschluß und Rühren 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten.
Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und es werden 200 ml Hexan
zugegeben. Es wird auf O' C abgekühlt und mehrere Stunden auf dieser Temperatur
gehalten. Die ausgefällten Feststoffe werden gesammelt, mit Hexan-Benzol-Gemisch
(5: 1) gewaschen und getrocknet. 3 g eines rohen Pyridinpregnenolonsulfats,
suspendiert in 60 ml Wasser, werden unter Rühren einer Lösung von 6 g Kaliumchlorid
in 60 ml Wasser zugegeben. Nach Durchmischen wird das ausgefällte Kaliumsalz gesammelt
und mit etwas Chloroform gewaschen, um unverändertes Ausgangsmaterial zu entfernen,
sodann wird im Vakuum getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 226 bis 228'C.
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500 mg Kaliumpregnenolonsulfat in 450 ml Wasser werden mit einigen
Tropfen einer verdünnten Natriumcarbonatlösung (5 °/o) schwach alkalisch gemacht.
Es werden 150 ml Benzol zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren 5 Stunden
am Rückfluß erhitzt; sodann wird die Mischung abgekühlt. Die obere Schicht wird
abgetrennt, gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der
Rückstand ist, aus Aceton kristallisiert, 6-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on vom Schmelzpunkt
180 bis 181'C.
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Beispiel V 10 g geschmolzenes Kaliumacetat werden in 150 ml siedendem
Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird auf 50'C abgekühlt. 3,5 g Pregnenolon-p-toluol-sulfonat
werden zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren im Dampfbad 36 Stunden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, in Wasser eingegossen
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, mit Kohle behandelt
und abfiltriert. Schließlich wird der Äther abdestilliert. Die Kristallisation des
rohen Rückstandes aus Aceton/Hexan liefert eine kleine Menge Pregnenolonacetat,
welche entfernt wird. Die Mutterflüssigkeit wird auf Alaun chromatographiert. Es
wird 6-Acetoxy-3:5-cyclopregnan-20-on in Form von Prismen vom Schmelzpunkt 144 bis
145'C gewonnen; [a]D = ---111'C (c = 0,478; in Chloroform).
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Der gewonnene Stoff wird einer alkalischen Hydrolyse unterworfen.
Zu diesem Zweck werden 360 g des Stoffes in 18 ml Methanol und 4 ml Wasser mit 400
mg Kaliumhydroxyd 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der gewonnene Stoff wird mit Äther
extrahiert. Man läßt ihn durch eine niedere Säule von Alaun in Benzollösung rieseln.
Daraufhin wird isoliert und aus Aceton umkristallisiert. Das Endprodukt ist 6-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on
vom Schmelzpunkt 181'C.
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Als pharmazeutischer Stoff kommt das 6-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on
in Gemisch mit einem festen Träger oder einer Suspension oder in Form einer Lösung
in einem flüssigen Träger zur Verwendung.