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Verfahren zur Herstellung von 21-Oxypregnan-3,20-dion-21-natriumhemisuccinat
Die Erfindung bezieht sich auf ein. Verfahren zur Herstellung von 21-Oxypregnan-3,20-dion-natriumhemisuccinat,
das ein sehr gutes Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem darstellt.
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Als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man
ein durch Umsetzung von Pregnan-3 a (oder 3 ß)-ol-20-on mit einem Oxalsäurediallcylester
und einem Natriumalkoholat erhältliches Pregnan-3a (oder 3ß)-ol-20-on-21-oxalsäureester
salz.
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Der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen vIehrstufenverfahrens,
das durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden kann, wird durch die Konfiguration
in 3-Stellung nicht beeinflußt.
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rn Stufe 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Pregnan-3 a (oder
3 ß)-ol-20-on-21-o@xalsäureeste,rsalz der Formel I zu 21-Jodpregnan-3-od-20-on,
Formel 1I, umgesetzt. Diese Reaktion verläuft eigentlich in zwei Stufen, da das
Natriumoxalylpregnanolon zuerst in ein Jodderivat der Formel
umgewandelt wird.
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Dieses Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern sofort zu einer
Verbindung der Formel II gespalten. Die Stufe 1 wird durch Behandlung einer in einem
niederen Alkohol. z. B. Methatial, gelösten Verbindung der Formel I mit einem niederen
Natriumalkoholat, wie Natriummethvlat und Jod, durchgeführt.
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Es sind bereits einige Verfahren bekannt, wonach in 21-Stellung mit
einem Oxalsäureester veresterte Pregnanderivate in die entsprechenden 21-Jodverbindungen
übergeführt werden können. Diese Verfahren erfordern jedoch eine vorherige Hydrolyse
des 21-ständigen Oxalsäurealkylesterrestes zum Oxalsäurerest und/oder die Durchführung
der jodierung bei 1riöglichst tiefer Temperatur, sind also mit verfahrenstechnischen
Nachteilen verbunden.
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Danach (Stufe 2) behandelt man die Verbindung der Formel II mit einem
Salz der Bernsteinsäure. z. B. einem Succinat oder Hemi succinat, wofür a1 1e l\Tatriuin-,
Kalium- und Aminsalze in Betracht kommen. Zur Erzielung optimaler Ergebnisse. wendet
man vorteilhaft einen etwa zwei- bis dreifachen Überschuß des Sticcinats an. Man
arbeitet zweckmäßig etwa bei Rückflußteniperatur und in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol oder vorzugsweise Aceton, gießt anschließend
das Gemisch in Wasser, säuert es an und fällt dadurch eine Verbindung der Formel
III aus. Die der Formel III entsprechenden Verbindungen, d. h. Pregnan-3 a, 21-diol-20-on-21-li,einisuccina,t
und Pregnaii-3 ß, 21-diol-20-on-21-hemisuccina.t, stellen nette Verbindungen dar.
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Als nächstes oxvdiert man die Verbindung der Formel III (Stufe 3):
Dies kann auf viele Arten geschehen. z. B. durch Behandlung mit N -Bromsucciiiimid,
N-Broniaceiarnid.,Aluininiuni-t-butylat, Chromylchlorid (Cr 02C12) oder vorzugsweise
mit Chromtrioxyd (Cr03). Dabei erhält man Verbindungen der Formel IV, die durch
Behandlung mit einer natriunihaltigen Base, z. B. Natriunicarbonatlösung (Stufe
4), in die gewünschte Verbindung der Formel VI überg ell t. Die Erfindung stellt
also ein für die technische Durchführung geeignetes Verfahren zur Herstellung einer
wertvollen Verbindung aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen bereit.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel In einen finit Tropftrichter. Rührwerk, Thermometer und Rückflußkühler
ausgestatteten 1-1-Vierhalskolben. der durch ein Calciuinchloridrolir gegen Feuchtigkeit
geschützt ist, wurden 500 cm3 trockener ti-Propyla.lkoliol und 6,5 g Natriummethylat
gegeben. Das Gemisch wurde sodann unter Rühren auf 60° erwärmt, worauf man der klaren
Lösung 3,1 g Pregnati-3ct-ol-20-on zugab und das Ganze weiter erwärmte, bis das
Steroid vollständig gelöst -war und die Temperatur 70--' erreicht hatte. Bei dieser
Temperatur setzte man 30 cm3 Diäthyloxalat unter weiterer Erwärmung rasch zti und
brachte das Rührwerk schnell auf Höchstgeschwindigkeit. Die Lösung wurde immer dunkler
und schließlich sehr trübe und verdickte sich durch Entstehung eines Niederschlages,
weshalb, um das Reaktionsgemisch in Bewegung zu halten, stark gerührt werden mußte.
lINTachdern die Temperatur auf 75° gestiegen war, nahm die Beweglichkeit des Reaktionsgemisches
wieder rasch zu, und das Rühren konnte etwas verlangsamt werden. Danach erwärmte
man weiter auf 90°. ließ dann die -Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zirnmerteniperatur
abkühlen und filtrierte sie anschließend durch eine Glasfritte von mittlerer Porosität.
Das Produkt wurde zweimal mit je 50 cm3 ii-Propylalkohol gewaschen, möglichst trocken
gesaugt und anschließend firn V akutem hei 60`= getrocknet, wobei nian ein Produkt
erhielt. das noch etwas Lösungsmittel enthielt. Der Feststoff wurde in:t Äther aufgeschlämmt,
filtriert, mit Äther gewaschen und unter Gewinnung eines weißlichen Pulver: erneut
im Vakutnn getrocknet.
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Stufe 1. In einen mit Tropftrichter, Thernionieter und Rühr-,verk
ausgestatteten 1-1-Dreilialskolben gab man 106 g mit Propa,nol befeuchtetes
Natrium-äthoxyoxalylpregn.tnolon und 525 cin3 Methylalkohol. Die Temperatur der
erhaltenen Suspension wurde auf 15 bis 20° gehalten. Nach dein Zusatz von -1,8 g
festem Natriumniethylat, wobei Wärine frei wurde, gab man bei dieser Temperatur
auf einmal 20,6 g festes Jod zu, hielt das Gemisch erst 30 Minuten unter Rühren
auf 15 bis 20°, erwärmte es dann auf 30 bis 35" und hielt es anschließend
1 Stunde auf dieser Temperatur. Danach kühlte man wieder auf 20 bis 25° und hielt
das Gemisch nach Zusatz von 20 ein3 Wasser, wobei etwas Wärme frei wurde. 20 Minuten
auf dieser Temperatur. Zur Ausfällung des Produktes fügte man innerhalb von 30 -Knuten
bei dieser Temperatur weitere 550 cm3 Wasser zu, rührte die Mischung 15 '-Minuten
hei derselben Temperatur, filtrierte durch eine Glasfritte von mittlerer Porositä
t und wusch zweimal mit je 100 cin3 @N'asser. Das gewaschene Produkt drückte inan
zu einem harten Kuchen zusammen und saugte über Nacht langsam Luft durch, so daß
inan ein teilweise trockenes Produkt erhielt, das unmittelbar für die Stufe 2 verwendet
wurde.
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Stufe 2. 20 g des oben beschriebenen, teilweise getrockneten Kuchens
aus Jodpregnanolon und 125 cm@' Aceton wurden miteinander vermischt, unter Rühren
auf 50° erwärmt und atischIießend wann in einen mit Rührwerk und Rückflußkühler
ausgestatteten 500-cm3-Dreilialskolben filtriert. Zum Ausspülen der Mischflasche
und des Filters dienten weitere 50 cm3 Aceton.
Der Mischung gab
man dann einen Überschuß von 2 1%10l Natriumsuccinat j e Mol jodpregnanolon zu und
kochte das erhaltene Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß. Danach unterbrach man die
Erwärmung, setzte innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 150 cm3 Wasser zu, stellte
die Temperatur dann auf 15 bis 20° ein und rührte die 'Mischung 30 Minuten bei dieser
Temperatur. Anschließend wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert,
worauf ein Niederschlag entstand, der durch eine Glasfritte mittlerer Porosität
filtriert wurde. Das erhaltene weiße kristalline Produkt wusch man zweimal mit je
50em3 Wasser und trocknete es dann im Vakuum bei 80°.
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Stufe 3. In eine mit Rührwerk, Thermometer und Tropftrichter ausgestattete
entfettete 250-cm3-Dreilialsflaschewurden 5,8 g Pregnanolon-21-heinisuccinat eingeführt.
Durch den Tropftrichter setzte man ein Gemisch aus 30 cm,' Eisessig und 3 cni3 Wasser
zu und stellte dann die Temperatur auf 15° ein. Nun begann man zu rühren und gab
gleichzeitig innerhalb von 15 bis 20 'Minuten eine durch Auflösen von 2,5 g wasserfreiem
Clirointrioxvd in 1,8 cni3 Wasser und Verdünnung dieser wäßrigen Lösung mit 3,0
cm3 Eisessig erhaltene oxydierende Lösung zti. Während der Zugabe hielt man die
Temperatur durch äußere Kühlung auf 15 bis 20', rührte dann das Reaktionsgemisch
4- Stunden bei 20 bis 25°, goß es in einen Scheidetrichter und extrahierte schließlich
das Steroidprodukt mit llethvlenchlo@rid. Die 1letlivlenchloridc@trakte wurden vereinigt,
mit Wassergewaschen, ül>c-r @@-asserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand "wurde durch Umkristallisation aus
Isopropanol weiter gereinigt.
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tuic4.. Das gereinigte Produkt der Stufe 3 wurde m,it Einer verdünnten
wäßrigen Lösung behandelt, die eine :iduivalente Menge Natriumcarbonat enthielt.
Das tceiße kristalline Produkt, 21-Oxypregnan-3,20-dion-21-liemisuccinat wurde sodann
durch Lvophilisierung gewonnen. Die beschriebene Reaktionsfolge kann auch unter
Verwendung des Natritimsalzes des Pregnan-3ß-oi-20-on-21-o@xalsäureesters als Ausgangsstoff
verwendet werden, wobei man das gleiche Endprodukt erhält.
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Die angegebene Reihenfolge der einzelnen Stufen kann auch geändert
werden. So kann man z. B. die Stufe 3 nach der Stufe 2 durchführen, d. h. zuerst
die Hy droxylgruppe in 3-Stellung zu einer 3-ständigen Ketogruppe oxydieren und
anschließend die Hemisuccinatgruppe in die 21 -Stellung einführen. Bei dieser Reihenfolge
ist es zweckmäßig, den jodsubstituenten in 21-Stellung vor der Oxydation in eine
Acetoxygruppe überzuführen, wobei die Acetoxygruppe nach der Oxydation zur Hydroxylgruppe
verseift wird, die man dann in eine Hemisuccinatgruppe überführt. Der 21-ständige
Jodsubstituent läßt sich durch Behandlung mit einer Acetationen liefernden Verbindung,
wie Na.triumacetat, Ka.liumacetat oder einem Aminacetat, leicht in eine Acetoxygruppe
umwandeln.