DE930753C

DE930753C - Verfahren zur Herstellung von 12-Bromsteroidketonaddukten

Info

Publication number: DE930753C
Application number: DEU1684A
Authority: DE
Inventors: Robert Harold Levin; Paul Edwin Marlatt
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1951-09-15
Filing date: 1952-06-07
Publication date: 1955-07-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 12-Bromsteroidketonaddukten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer i2-Brom-5, 7-pregnadien-3, 11, 2o-trion-5, 8-malein.säure- bzw. -maleinsäurederivataddukte der Formel in der A den Rest von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid oder deren niedermolekularen Alkyldiestern, besonders mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen in den Estergruppen, bedeutet. Die neuen Verbindungen sind für die Darstellung physiologisch aktiver Steroide, die ein Sauerstoffatom in z i-Stellung enthalten, von Bedeutung. Sie sind von besonderem Interesse im Hinblick auf die biologische Aktivität der Nebennierenrindenhormone (Corticohormone) und deren Derivate, nachdem bekanntlich oxydierte Steroide biologische Wirkungen besitzen, die sich von jenen der nicht oxydierten Steroide merklich unterscheiden.
In diesen neuen Verbindungen kann die Brücke (-A-) wie'folgt dargestellt werden: Darin bedeutet R Wasserstoff -oder den Rest eines Alkohols, besonders mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen, z. B. des Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Lauryl-, Heptyl-, Octyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Benzylalkohols. Das Addukt kann auch durch folgende Formel wiedergegeben werden: die das eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bildende Maleinsäureanhydridäddukt darstellt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind gewöhnlich leicht gefärbte,. feste Substanzen, die durch Enthalogenierung mit Zink oder Raneynickel in 5, 7-Pregnadien-3, i i, 2o-trion-5, 8-maleinsäure- bzw. -maleinsäurederivataddulkte übergeführt werden können, Das i2-Brom-5, 7-pregnadien-3, i i, 2o-trion-5, 8-maleinsäureanhydridaddukt kann durch Hydrolyse leicht in das freie, zweibasische Säureaddukt verwandelt und dieses durch Erhitzen im Vakuum in das Anhydrid zurückverwandelt werden. DasAnhydrid oder die"Säure.kann aber auch durch Behandlung mit Diavomethan, Diazoäthan oder einem ähnlichen Diazoalkan oder durch andere gebräuchliche Verfahren verestert werden.
Die 7-pregnadien-3, ii, 2o-erion-5, 8-maleinsäure- bzw. -maleinsäurederivataddukte entsprechend der Erfindung- werden durch Einwirkung-vQn Bromwasserstoff auf ein als Ausgangsmaterial dienendes 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, 1i, 2o-trion-5, 8-maleinsäuremonoalkylesteraddukt-9-oxylacton entsprechend der Formel in der R einen APkylrest, besonders mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bedeutet, hergestellt. Der trockene Bromwasserstoff bewirkt ein Aufbrechen sowohl der Lactonbindung am Kohlenstoffatom 9 als auch der Esterbindung, so daß vorübergehend die Anwesenheit eines unbeständigen Carboniumions mit dem Sitz der positiven Ladung am Kohlenstoffatom 9 entsprechend dem nachstehenden Formelbild angenommen werden kann.
Dieses Ion verbindet sich entweder mit Brom zu dem entsprechenden 9-Bromid, welches sich anschließend in das i2-Bromid umlagert, oder es lagert sich das Ion mit der positiven 'Ladung am Kohlenstoffatom 9 in ein solches mit dem Sitz der positiven Ladung am Kohlenstoffatom 12 um, welches nunmehr Brom addiert. Der zuletzt genannte. Reaktionsverlauf ist wahrscheinlicher, da das @ 9-Cärboniumion wegen der Brückenstellung des Kuhlenstoffatoms 9 möglicherweise nicht die ebene spannungsfreie Struktur eines Carboniumions besitzt. Während der Umsetzung wird ferner Wasser aus den beiden Carboxylgruppen des Maleinsäurerestes abgespalten, so daß sich ein i2-Brom-5, 7-pregnadien-3, i i, 2o-erion-5, 8-maleinsäureanhydridaddukt der nachstehenden Formel ergibt, welches abgetrennt wird. Zweckmäßigwird dieseReaktion beiRaumtemperatur oder darunter durchgeführt.
Der Reaktionsablauf und die möglicherweise entstehenden Zwischenverbindungen sind im einzelnen noch nicht geklärt und voll verständlich. Der gegebene Erklärungsversuch soll lediglich das Verständnis des Erfindungsgegenstandes erleichtern, ohne ihn einzuschränken.
Zur Herstellung des i2-Brom-5, 7-pregnadien-3, 11, 2o-trion-5, 8-maleinsäureanhydridaddukts kann das als Ausgangsvezbindung verwendete 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, i i, 2o-trion-5, 8-maleinsäuremonoalkylesteraddukt-g-oxylacton in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Chloroform, gelöst werden. Die Lösung wird nach dem Verdünnen mit Essigsäureanhydrid im Druckrohr auf unter o°, z. B. auf -8o°, vorzugsweise auf -2o bis -8o°, gekühlt. Nach Einleiten eines Überschusses von Bromwasserstoff wird das Rohr dicht verschlossen und mit einem eisernen Schutzmantel umgeben. Man läßt dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Das Rohr wird einige Minuten bis 24 Stunden auf oder etwa auf Raumtemperatur gehalten, dann wieder auf unter o° abgekühlt und geöffnet. Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise aufgearbeitet, z. B. durch Gießen auf Eis, Ausziehen des Produktes aus der wäßrigen Lösung mit Chloroform und Entfernen des Chloroforms im Vakuum. Wenn die wäßrige Lösung an Stelle der Chloroformextraktion leicht angesäuert wird, fällt aus dieser beim Abkühlen das Maleinsäureaddukt aus.
Wenn das als Ausgangsverbindung verwendete 5, 7-Pregnadien-3, ii, 2o-trion-5, 8-mal-einsäuremonoallcylesteraddulct-g-oxylacton mitChlorwasserstoff oder Jodwasserstoff in der beschriebenen Weise behandelt wird, so bildet sich die entsprechende i2-Chlor- bzw. i2-Jodverbindung.
Die als Ausgangsverbindungen in Betracht kommenden 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, i i,.2o-trion-5, 8-maleinsäure- bzw. -maleinsäurederivataddukt-9-oxylactone werden durch Oxydation eines 3, 9, i i-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddukt-g-oxylactons oder eines -5, 8-maleinsäuremonoalkylesteraddtdct-9-oxylactons hergestellt, wobei die Oxygruppen , an den Kohdenstoffatomen 3 und i i mit Chromsäure zu Ketogruppen oxydiert werden.
Die 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäure- bzw. -maleinsäurederivataddukt-9-oxylactone werden durch Lactonisierung eines 1 9. i i-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäure-bzw.-maleinsäurederivat-5, 8-a-ddukts entsprechend der Formel durch Dehydratisierung zweckmäßig unter Erhitzen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel oder. auf andere bekannte Weise hergestellt.
Das 3,g,1 i-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäure-5, 8-addukt wird aus dem 3, 9, 1 i-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydridaddukt durch VeTseifung, die 3, 9, 1 i-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-on-addukte durch Acylierung eines 3-Oxy- oder 3-Acyloxy-9, i i-oxido-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäure- bzw. -maleinsäured,erivataddukts erhalten.
Die 3-substituierten 9, 1 i-Oxido-5, 7-pregnadien-2o-on-addukte gewinnt man durch Epoxydation der g (ii)-ständigen Doppelbindung eines 3-substituierten 5, 7, 9 (11) -Pregnatrien-2o-on-addukts und. dieses durch selektive Oxydation eines 22-Enolesters eines Add'ukts des 3 -Acyloxyb,isnor-5, 7, 9 (11)-ch,olatrien-22-als. Addukte der 3, 22-Diacyloxybfsnor - 5, 7, 9 (11), 20 (22) - ch.olatetraene (22-Enolester der 3-Acyloxybisnor-5, 7, 9 (11)-cholatrien-22-ale) werden aus einem Addukt eines 3-Acyloxybis,nor-5, 7, 9 (11)-cholatrien-22-a@l.s erhalten, und die Ausgangsaddukte der 3-Acyloxybis.nor-5, 7, 9 (11)-(fholatrien-22-ale'können aus den Addukten der 3-Ester des Dehydroergosteri.nis durch selektive Oxydation hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens gemäß der Erfindung. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel i a) Ma:leinsäureanhydrid addukt von 3 ß-Aretoxy-9, ii-oxido-5, 7-pregnadien-2o-on 5 g (o,oi i Mol) des Maleinsäur-eanh@ydri@daddukts von 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (11) -pregnatrien-2o-on werden in i20 ccm heißem Eisessig gelöst und nach dem.Abkühlen auf Raumtemperatur mit einer Lösung aus 5 ccm 30%igem Wasserstoffsuperoxyd (4 Moläquivalente) in 3o ccm Eisessig tropfenweise unter Schwenken versetzt. Die Reaktionsmischung wird 31/2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man läßt die farblose Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, gießt sie dann in 1 1 Wasser, filtriert den entstehenden Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuumexsikkator. Die Ausbeute beträgt 4,88 g (94,8 0/0) mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 246°. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton werden Kristalle des Maleinsäureanhydridaddukts von 3 ß-Acetoxy-9,1 i-oxido-5, 7-pregnadien-2o-on erhalten; F.= 24o bis 246°.

Analyse

Berechnet: C = 69,21 b/o H = 6,89 0/0

Gefunden: C = 69,43 % H = 6,94 0/0

69,300/0 6,970/0

b) Maleinsäureaddükt von .3 ß-OxY-9, i i-oxido-5, 7-pregnadien-2o-on In einem 1 1 fassenden Erlenmeyerkolben werden etwa 445 ,ccm einer 5%igen Natrium'hyd-roxydlösung zu 22,26 g 3 ß-Acetoxy-9, i i-oxido-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydridaddukt zugegeben. Die Mischung wird bis zur vollständigen Lösung der festen Substanz gerührt und dann mit 185 ccm io°/oiger Salzsäure bei Raumtemperatur oder darunter bis zur kongosauren Reaktion versetzt, wobei das 3ß-Oxy-9, ii-oxido-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureaddukt auszufallen beginnt. Nach Kühlung des Reaktionsgemisches über Nacht wird filtriert-und das Produkt bei Raumtemperatur luftgetrocknet. Ausbeute: 19,49 3 ß-OxY-9, r i-oxido-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureaddukt, welches bei 229 bis 233° unter .Zersetzung schmilzt. Durch Einengen der Mutterlauge kann eine weitere Menge Kristalle. erhalten werden.
c) 3, 9# ii-Triacetoxy-5, 7-pregnad.ien-2o-on-ma-' leirnsäureadhydrida.ddukt In einem 1 1 fass,endenRun@dkölben mit drei Halsansätzen, der mit Rührer und Thermometer ausgestattet ist und in ein Eis-Salzbad taucht, werden 8 g 3ß-Acetoxy-9, i i-oxido-5, 7-pregnadien-2o-onmaleinsäureanhydridaddukt und 40o ccm Essigsäureanhydrid (proAnalyse M e r ck) gegeben. Nach vollständiger Lösung und nachdem die Innentemperatur auf o bis 4° gesunken ist, werden 16 Tropfen wasserfreies Stannichlorid zugesetzt. Die Mischung wird 45 Minuten gerührt, dann in 3 1 Eiswasser gegossen und gerührt, bis das ganze Essigsäureanhydrid hydrolysiert, ist und weiße Plättchen ausfallen. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Es werden so 9,4o g mit einem Schmelzpunkt von 2o5 bis 2i5° erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton-I@sopropylät'her ergibt 4,2 g mit einem Schmelzpunkt vön 228 bis 234° (Röhrchen) bzw. 265 bis 270°, mit Erweichung bei 235° (Block) : [a] ö = -84,7° (Chloroform). Die Ausbeute betrug 43 0/0.

Analyse

Berechnet: C = 65,24 % H = 6,71 0/0

Gefunden: C = 65,26 % H = 6,72 0/0

65,2,6% 6,72 0/0

d) 3, 11-Diacetoxy-9-oxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddukt-9-oxylacton 100 mg 3, 9, i i -Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddulkt werden in 2o ccm Essigsäureanhydrid gelöst, i Tropfen trockenes Pyridin als Katalysator zugesetzt und bei Raumtemperatur 15 Stunden stehen gelassen. Zur Abtrennung des Produktes wird im Vakuum bei Wasserbadtemperatur (8o°) eingedampft und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel wieder gelöst, aus dem eine weiße feste Substanz erhalten wird. Die Infrarotuntersuchung dieses Materials ergab, daß seine Strukturdem3,1 i-Diacetoxy-9-oxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddukt-9-oxylacton entspricht (Lactoncarbonylgruppe 1783 cm-'; Ester-und Säurecarbonylgruppe 1738 cm-'; Ketocarbonylgruppe 1704 cm-', gemessen in einer Petroleumfraktion vom -spezifischen Gewicht o,86o-bis 0,9o5, bekannt unter dem Handelsnamen »Nujol«). Die genannte Verbindung war nicht rein genug erhalten worden, um eine einwandfreie Scllmelzpunktbestimmung zu gestatten. e) 3, 9, i i-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureadddkt-g-oxylacton 200 mg 3, 9, i i - Trioxy - 5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddukt werden in 2o ccm wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung etwa 2 Stundenunter Rückfluß erwärmt. Nach. Entfernung des Lösungsmittels, zuletzt im Vakuum, bleibt eine weiße Substanz zurück, welche nach ihrem Infrarotspektrum als 3, 9, i i-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddukt-9-oxylacton identifiziert werden konnte. Die Struktur dieser Substanz wurde durch Acylierung mit Acetylchlorid untersucht. Es wurde dabei das 3, i i-Diacetoxy-9-oxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddukt-9-oxylacton erhalten, dessen Infrarotspektrum sich als identisch mit demjenigen erwies, das mit der nach i d) hergestellten gleichen Verbindung erhalten wurde.

Das 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddukt-9-oxylacton, F. = 264 bis 267°, kann in üblicher Weise mit Diazoalkanen, z. B. Diazomethan, -äthan, -propan, -butan, oder in anderer herkömmlicher Weise, z. B. mit einem Alkohol, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Benzylalkohol, verestert werden. Bei der Infrarotanalyse ergaben sich für die genannte Trioxyverbindung in Petroleum vom spezifischenGewich-to,86obiso,905, bekannt unter dem Handelsnamen »Nujol«, die folgenden Werte: 3ständige Hydroxylgruppe.. . . 3575 cm-' i iständige Hydroxylgruppe . . 360o cm-' Lactoncarbonylgruppe ....... 1787 cm-' Säurecarbonylgruppe . . . . . . . . 1728 cm-' 2o-Keto-carbonylgruppe ...... 1698 cm-' Die Stärke der Carbonylbindungen in der 2o-Keto-, der Säure- und der Lactoncarbonylgruppe entspricht einem Verhältnis von i : i : i. f) 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, i i, 2o-trion-5, 8-maleinsäureaddukt-9-oxylacton und dessen Monomethylester Die Lösung aus. Soo Mg (0,00i MOI) 3, 9, 11 -Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-maleinsäureaddukt in 2o ccm Eisessig wird mit 22o mg (0,0022 MOI) Chromsäure, in 5 Tropfen Wasser gelöst, versetzt, mit 2o ccm Eisessig verdünnt, bei .Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen und der Chromsäureüberschutß dann mit 15 ccm Äthanol zerstört. Das Gemisch wird dann in Eiswasser gegossen, die wäßrige Lösung dreimal mit je Zoo ccm Methylenchlorid-extrahiert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der feste Rückstand im Vakuum bei Wasserbadtemperatur (8o°) getrocknet. Das Produkt wird in 1/z n-Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure unter Benutzung von Kongorotpapier als Indikator angesäuert. Die erhaltenen gelben Nadeln wurden durch Infrarotuntersuchung als eine Mischung aus 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, i i, 2o-trion-5, 8-maleinsäureaddukt und 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, 1i, 2o-trion-5, 8-maleinsäureaddukt-9-oxylacton, wobei das letzte überwiegt, identifiziert. Gemessen in Petroleum (spezifisches Gewicht o,860 bis 0,9o5; bekannt unter dem Handelsnamen »Nujol«) bzw. in Chloroform ergaben sich die folgenden Werte:

in »Nujola in Chloroform

Lactoncarbonylgruppe 1774 cm-' 1776 cm-'

Ketocarbonylgruppe . 1718 cm-' 1 7 i 8 cm-1

11- und 2o-ständige

Ketocarbonylgruppe. 17o0 cm-1 I704 crn-1

Säurecarbonylgruppe. 1751 cm-' -

Die Methylierung dieser Mischung mit Diazomethary und anschließende Chromatographie führt zum reinen 1Vlethylester des Lactons. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 29o° (Block) erhalten.

Analyse:

Berechnet: C = 68,70"/o 6,6511/o C H30 = 6,82 0/0

Gefunden: C = 68,62"/o 6,519/o e H20 = 6,84%

68,720/0

IIIo (Chloroform). E 21= + a]D g) i2-Brom-5, 7-pregnadien-3, 11, 2o-trion-5, 8-maleinsäureanhyd:ridaddukt Zu einer Lösung aus 29 (0,0044M01) 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, 11, 2o-trion-5, 8-maleinsäuremonomethylesteraddukt-9-oxylacton in 2o ccm rriethanolfreiem Chloroform werden 20 ccm Essigsäureanhydrid gegeben. Diese Lösung wird in einem Druckrohr, das,in ein Aceton-Trockeneisbad taucht, auf -8o° abgekühlt. Dann wird mit einem bis einige Zentimeter über die Flüssigkeitsoberfläche reichenden Glasrohr wasserfreier Bromwasserstoff eingeleitet und das Gas an der Wand des Druckrohres bis zur Ansammlung eines Volumens von 7,2 ccm (2o g) kondensiert. Der Gasstrom .wird dann unterbrochen und das Druckrohr, solange es noch in die Kältemischung eintaucht, dicht verschlossen. Das Rohr wird dann in ein Eisenrohr geschoben und der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen, Der Temperaturausgleich ist in etwa 2o Stunden erreicht. Nach Ablauf dieser Zeit wird das Rohr wieder im Aceton-Trockeneisbad gekühlt, geöffnet -und sein Inhalt auf zerstoßenes Eis geschüttet. Das Rohr wird mit Chloroform und dann mit Wasser ausgespült. Die Waschflüssigkeiten werden zur Reaktionsmischung gegeben, die sich bildenden beiden Schichten geschüttelt und dann voneinander getrennt. Die Wasserschicht wird mit Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chlöroformfraktionen werden mit Wasser bis zur Neutralität gegenüber p,1-Papier gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des Chloroforms im Vakuum verbleiben 2,4 g einer leichtgelben, festen Substanz, die, äusAceton-Isopropylät'her umkristallisiert, gelbe Nadeln liefert, F. = 19o bis 192° (Block).

Analyse

Berechnet: C=.59,65 % H=5,410/0 Br=15,87 0/0

Gefunden: C=59,57 % H=5,66 % Br=16,o5 %

59,300/0 5,430/0 16,14 0/0

[a]2D4 = -I35° (Chloroform). Die Verwendung von Monoäthyl-, Monopropyl-. Monoisopropyl-, Monobutyl-, Monoamyl-, Monohexyl-, Monoheptyl-, Monooctyl-, Monobenzyl- oder ähnlichen Monoalkylestern an Stelle des Monomethylesters als Ausgangsmaterial führt bei der Darstellung des gewünschten i2-Brom-5, 7-pregnadien - 3, 11, 2o - trion - 5, 8 - maleinsäureanhydridaddukts zu den gleichen Ergebnissen.

Beispiel 2 12-Brom-5, 7-pregnadien-3,11, 2o-trion-5, 8-maleinsäureanhydridaddukt 500 mg 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, 11, 2o-trion-5, 8 - maleinsäuremonomethylesteraddukt - 9 - oxylacton, das wie beschrieben hergestellt wurde, werden unter Erwärmen .in 5 ccm Essigsäureanhydrid und 5 ccm Chloroform in einem Glasrohr gelöst. Dieses wird im Trockeneis-Acetonbad gekühlt. Im Rohr werden 5 ccm Bromwasserstoff kondensiert. Das Rohr wird dann verschlossen und 4o Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird es wieder im Trockeneis-Acetonbad gekühlt und geöffnet. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen, mit Chloroform versetzt, die Schichten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit frischem Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden fünfmal mit ioo ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Die Ausbeute beträgt 427 mg. Die gewonnene feste Substanz wird aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert.

Analyse: Berechnet: Brom 15,87 °/o,

Brom 15,84 0/0.

Im Infrarot zeigten sich folgende charakteristische Banden: Maleinsäurean,hydrid 1856.- 1782 cm-' Carbonyl@ . .. . . . . . . . . .. . . . '171o cm-' Die Gegenwart des i2ständigen Bromatoms wird durch eine Verschiebung der i i-Ketogruppenfrequenz um etwa 5 cm-1 angezeigt.
Eine Suspension des Maleinsäureaddukts in So ccm trockenem Äther wird in einem Eis-Salzbad gekühlt und dabei ein geringer Überschuß von Diazomethan in Methylenchlorid langsam unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung dieses Zusatzes wird die Lösung auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert und ergibt das gewünschte 12-Brom-5, 7-pregnadien-3, i i, 2o-trion-5, 8-maleinsäuredimethylesteraddukt. Die Infrarotanalyse steht im Einklang mit der angenommenen Struktur. Für eine Suspension der Verbindung in Petroläther wurden folgende Werte bestimmt: Estercarbonyl . . . . . . . . . . . . 1745 cm-' KetOn -. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1710 cm-1 In der gleichen Weise können andere Maleinsäuredialkylester, z. B. die Maleinsäurediäthyl-, -dipropyl-, -dii.sopropyl-, -dibutyl-, -diamyl-, -dioctyl-und -dibenzylester des i2-Brom-5, 7-pregnadien-3, 11, 2o-trions aus 12-Brom-5, 7-pregnadien-3, 11, 2o-trion-5, 8-maleinsäure- oder -5, 8-maleinsäureanhydridaddukten und dem entsprechenden Diazoalkan oder durch andere gleichwertige Veresterungsmethoden hergestellt werden.
Beispiel 3 i2-Brom-5, 7-pregna,dien-3, 11, 2o-triOn-5, 8-maleinsäureaddukt Das im Beispiel i g) beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abänderung, daß die Mischung der Reaktionsprodukte in zerkleinertes Eis enthaltendes Wasser gegossen wird. Die Mischung wird durch Zugabe verdünnter Salzsäure leicht angesäuert und über Nacht abgekühlt, wobei sich Kristalle des 12-Brom-5, 7-pregnadien-3, 11, 20-trion-g, 8-maleinsäureaddukts abscheiden.
Die gleiche Verbindung kann durch Lösen des Anhydridaddukts aus Beispiel i g) in Wasser, Ansäue=a mit verdünnter Salzsäure und Abkühlen bis zur Ausfällung des gewünschten Säureaddukts hergestellt werden.
Bei der Infrarotuntersuchung der Suspensionen dieser Verbindung in Petroläther wurden folgende Ergebnisse erhalten: Säurecarbonylgruppe ...... 1740 cm-' 2o-Ketocarboxylgruppe. .. . . 1708 cm-'

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von i2-Bromsteroidketonaddukten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, i i, 2o-trion-5,8-maleinsäuremonoalkylesteraddukt-9-oxylacton der Formel in der R einen Alkylrest, besonders mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bedeutet, mit einem Überschuß von Bromwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel unterhalb etwa Raumtemperatur zur Aufspaltung der Lactonbindung am Kohlenstoffatom 9 behandelt, die Reaktionsprodukte abtrennt und daraus in üblicher Weise ein 12-Brom-5, 7-pregnadien-3, 11, 2o-trion-5, 8-maleinsäure- bzw. -maleinsäurederivataddukt der Formel gewinnt, in der A den Rest der Maleinsäure, des Maleinsäur eanhydrids oder deren niedermolekularer Alkyldiester, besonders mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen in den E,stergruppen, bedeutet.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Eisessib Chloroform durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unter o°; vorteilhaft zwischen etwa -2o und -8o°, gemischt und in einem geschlossenen Rohr der Anwärmung auf Raumtemperatur überlassen werden.