DE1223371B - Verfahren zur Herstellung von 5'-niedrig-Alkylthieno[4', 3', 2'-4, 5, 6]-5-en-3-onen der Androstan-, OEstran-, Pregnan- oder Cholestanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

Nummer: 1 223 371

Aktenzeichen: S 84522 IV b/12 ο

Anmeldetag: 2. April 1963

Auslegetag: 25. August 1966

I.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S'-niedrig-Alkylthieno^'^'^'-^S.oJ-S-en-3-onen der Androstan-, östran-, Pregnan- oder Cholestanreihe der allgemeinen Formel

R₄

R₃

worin Ri eine niedrige Alkylgruppe ist, Ra für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, R3, H2, (a-OH, /J-H), (a-niedrig-Alkanoyloxy, /J-H), (/J-OH, u-H), (/J-niedrig-Alkanoyloxy, a-H) oder Oxosauerstoff bedeutet; R4 ist eine niedrige Alkanoyloxy- oder die Oxygruppe oder eine 17/J-ständige-Steroidseitenkette, wie sie für die Pregnan- oder die Cholestanreihe typisch ist; R5 ist Wasserstoff, eine niedrige Alkanoyloxy-, Oxy- oder die Äthinylgruppe, und falls R4 und R5 vereinigt sind, stellen sie eine Oxogruppe oder gemeinsam mit dem 17-ständigen Kohlenstoffatom eine Gruppe der Struktur

OCH₂ O

'7

C

■C-

CH₂

21

OCH₂ O

dar, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6-niedrig-Alkanoylthio-4-en-3-on der allgemeinen Formel

R₄

in der Ri, Ra, R3, R₄ und R5 die vorstehende Bedeutung haben, mit Tonerde, einem Alkalimetallalkoholat oder einem Alkalimetallhydrid in einem Verfahren zur Herstellung von
5'-niedrig-Alkylthieno[4',3',2^/-4,5,6]-5-en-3-onen der Androstan-, östran-,
Pregnan- oder Cholestanreihe

Anmelder:

Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreten

Dr.-Ing. R. Poschenrieder

und Dr.-Ing. E. Boettner, Patentanwälte,

München 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Als Erfinder benannt:

Taichiro Komeno, Osaka (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 3. April 1962 (13 418)

nichtwäßrigen Medium umsetzt, d. h. einer dehydrativen Ringschlußreaktion unterzieht. Gegebenenfalls werden erhaltene 17a- oder 21-Hydroxyverbindungen acetyliert, erhaltene 17/J-Acyloxyverbindungen verseift oder erhaltene 17a,20;20,21-Bismethylendioxyverbindungen sauer gespalten. Diese Stufen werden nach bekannten Methoden durchgeführt.

Neue Verbesserungen in der Steroidchemie hatten zu mehreren Steroidhormonen mit Schwefel enthaltenden Resten geführt, die wichtige physiologische Wirksamkeiten aufwiesen.

So wurden Herstellungsweisen z. B. für 6£-niedrig-Alkanoylthio-4-en-3-on-steroide gefunden, von welchen ausgehend die verfahrensgemäß erhältlichen 5' - niedrig - Alkylthieno[4',3',2' - 4,5,6] - 5 - en - 3 - onsteroide hergestellt werden, welche spezifische antigestagene und antidecidomatogene Wirksamkeiten zeigen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 6f-niedrig-Alkanoylthio-4-en-3-on-steroide werden aus den entsprechenden 4-En-3-on-steroiden durch Ketalisierung der 3-Oxogruppe, Epoxydation der 5-ständigen Doppelbindung, Behandlung mit einer Niederalkanthiolsäure und anschließend mit einem anorganischen Oxysäurehalogenid oder einer Säure oder einer Kombination derselben hergestellt. Man kann sie auch aus den genannten 4-En-3-on-steroiden

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über die 6-Halo-4-en-3-on-steroide nacheinander durch eine Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und eine Behandlung mit einem Alkanthiolsäuremetallsalz erhalten.

Für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Es wurde festgestellt, daß bei der Behandlung eines 6f-niedrig-Alkanoylthio-4-en-3-on-steroids mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd in einem wäßrigen Medium, eine Hydrolyse immer auch bei milden Bedingungen stattfindet. Falls man dagegen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eine schwache Base, wie Tonerde, ein Alkalimetallalkoholat oder ein Alkalimetallhydrid in einem nichtwäßrigen Medium, verwendet, findet eine Ringschlußreaktion statt, die zu einer Verbindung mit einem geschlossenen Thiophenring in Konjugation zur 3-Oxogruppe führt. Es hat sich erwiesen, daß der Thiophen-Ringschluß in der 4,5,6-Stellung des Steroidkernes mit den Seitenstellungen 4',3',2' desselben vor sich gegangen ist.

Als Alkalimetallalkoholate können die Alkoholate von Natrium, Kalium oder Lithium mit einem niederen Alkanol verwendet werden. Als Alkalimetallhydrid kann ein Hydrid eines Alkalimetalls oder ein komplexes Hydrid eines Alkalimetalls mit Aluminium oder Bor, worin das Alkalimetall Lithium, Natrium oder Kalium ist, verwendet werden. Typische Beispiele solcher Reaktionsmittel sind: Tonerde, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumtert.-butylat, Natriumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Kaliumborhydrid. Das in dieser Reaktion verwendete Medium ist ein nichtwäßriges organisches Lösungsmittel und wird unter Berücksichtigung der Reaktivität zu den Reaktionsteilnehmern, der Löslichkeit des Ausgangsmaterials und des herzustellenden Materials gewählt, wobei folgende Lösungsmittel in Betracht kommen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Petroläther, Benzine,

Hexan, Diisopropyläther, Diphenyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, ferner Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, tert.-Butanol, Isopentanol, Octanol oder Phenol, ferner Äthylenglykol-dimethyläther oder Monomethyläther; diese können jedoch nicht mit einem Alkalimetallhydrid verwendet werden.

Die Reaktion wird bei einer niedrigen Temperatur, wie Zimmertemperatur, bis zur erhöhten Temperatur, wie Siedepunkt des Mediums, durchgeführt. Vorteilhafterweise werden die Reaktionen mit Tonerde wegen der Verwendung einer niederen Reaktionstemperatur, wie Zimmertemperatur, und wegen der Leichtigkeit der Reinigung der Produkte durchgeführt. Auch sind Reaktionen mit Alkalimetallhydriden vorteilhaft, nachdem mit ihnen hohe Erträge erhalten werden. Reaktionen mit Alkalimetallalkoholaten haben den Vorteil, daß man die entsprechenden Hydrolysate der Produkte erhält, falls eine Esterfunktion in den Ausgangsmaterialien enthalten ist. Die Reaktionsdauer des Verfahrens hängt von den Reaktionsteilnehmern ab und beträgt 1 bis 2 Tage bei Zimmertemperatur oder vorteilhafterweise mehrere Stunden bei Durchführung des Verfahrens beim Siedepunkt des Mediums.

Der Reaktionsmechanismus wird versuchsweise auf folgende Art erklärt: In Gegenwart eines Hydroxydions wird die als Zwischenprodukt auftretende C4-Carbanionverbindung II (des unten angeführten Schemas) im Carbonyl-Kohlenstoff der Acylthiogruppe durch das Hydroxydion angegriffen, indessen das C4-Carbanion intakt bleibt, wobei sich ein Hydrolysezwischenprodukt (III) bildet. In Abwesenheit des Hydroxydions und in Gegenwart einer schwachen Base, welche als ein Proton-Akzeptor, in einem nichtwäßrigen Medium, wirkt, wird der Carbonyl-Kohlenstoff der Acylthiogruppe beim d-Carbanion angegriffen, und bildet einen Ringschluß, wie dies in der Formel IV gezeigt wird, wonach die Base auf das Ci-Carbanion einwirkt und das gewünschte Thienosteroid V bildet.

Beispiel 1

5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-androsten-■ 3,17-dion

551 mg 6a-Acetylthio-4-androsten-3,17-dion werden auf 10 g Tonerde chromatographiert, wobei aus den Eluaten von Petroläther—Benzol (1 : 1) und Benzol nach Umkristallisieren mit Äther oder Aceton 192 mg 5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-androsten-3,17-dion in Form von Nadeln mit F. = 234 bis 235°C erhalten werden; [a]f = +38,9±2° (c = 1,027, Chloroform); UV-Spektrum:

= 221 ΐημ (ε = 13 730), 268,5 ηΐμ (ε = 12 240). 304 ηΐμ (Schulter; ε = 2710); IR-Spektrum: ι- ™°^ΓθΓοπη = 1735, 1664, 1573, 1493 cm"¹.

Analyse für C21H26O2S:

Berechnet ... C 73,64, H 7,65, S 9,36;
gefunden ... C 73,75, H 7,68, S 9,35.

Beispiel 2
5'-Methylthieno[4',3',2^/-4,5,6]-5-androsten-3,17-dion

1.00 g 6/i-Acetylthio-4-androsten-3,17-dion mit F. = 163 bis 165 ⁰C wird auf 20 g Tonerde chromatographiert. wobei nach Behandlung gemäß Beispiel 1 535 mg 5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-androsten-3,17-dion mit F. = 234 bis 235°C erhalten werden.

Beispiel 3

17ß-Acetyloxy-5'-methylthieno[4\3',2'-4.5.6]-5-androsten-3-on

1.001 g oa-Acetylthio-lVjS-acetyloxy-^-androsten-3-on wurden auf 30 g Tonerde chromatographiert. wobei nach Konzentration der Eluate 599 mg an kristallinem 17/?-Acetyloxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-androsten-3-on erhalten wurden. Durch Umkristallisieren derselben aus Aceton—Hexan ergab sich eine reine Substanz in Form von prismatischen Kristallen mit F. = 147 bis 148°C; [α]!' = 33,0±2° (c = 1,047, Chloroform); UV-Spektrum: /.*L*^ano1 = 221 πΐμ (ε = 12 900), 268,5 πΐμ (ε = 12 740), 304 πΐμ (f = 2440).

Analyse für C23H30O3S:

Berechnet ... C 71,46, H 7,82, S 8,30;
gefunden ... C 71,26, H 7,97, S 8,59.

Beispiel 5 Beispiel 4

17/f-Acetyloxy- und 17/S-Oxy-5'-methylthieno[4',3',2 -4,5,6]-5-androsten-3-one

523 mg o/i-Acetylthio-n/S-acetyloxy-^androsten-3-on wurden chromatographiert und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei aus Aceton—Hexan 228 mg n/f-Acetyloxy-S'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-androsten-3-on mit F. = 147 bis 148° C dargestellt wurden.

222 mg der oben erhaltenen Thienoandrostenverbindung wurden bei Rückfluß mit 25 ml 80%igem wäßrigem Methanol in Gegenwart von 300 mg Kaliumcarbonat während 2 Stunden bei Rückfluß verseift. Das Reaktionsgemisch wurde in üblicher Weise behandelt und dann aus einem Aceton-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei 125 mg der entsprechenden Πβ-OxyVerbindung, des 17/J-Oxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-androsten-3-ons, mit F. = 208 bis 210⁰C erhalten wurden; [a]² _D ⁴ = -27,4° (c = 1,067,Äthanol). UV-Spektrum: λ**?« = 221 πΐμ (ε = 12 550), 268,5 πΐμ (ε = 11740), 304 πΐμ (ε = 2360). IR-Spektrum: ν ™Γ^ί0™ = 3620, 3354, 1665, 1573, 1494, 1051 cm"¹.

Analyse für C21H28O2S:

Berechnet ... C 73,21, H 8,19, S 9,31;
gefunden ... C 73,30, H 8,15, S 9,35.

5-androsten-3-on

494 mg oß-Acetylthio-n/S-acetyloxy-^androsten-3-on wurden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 20 ml äthanolischem Natriumäthylat, hergestellt aus 1,0 g Natrium, versetzt. Nach erfolgter Reaktion über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer größeren Menge Wasser vermengt, mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Das dabei erhaltene rohe Produkt von 410 mg wurde auf 10 g synthetisches Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisil«) chromatographiert, wobei in Form von Kristallen 213 mg 17jff-Oxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-androsten-3-on mit F. = 208 bis 210⁰C erhalten wurden.

Beispiel 6
5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-cholesten-3-on

Das rohe ölige 6a-Acetylthio-4-cholesten-3-on, welches durch Reaktion von 2,98 g 6/S-Acetylthio-4-cholesten-3-on und 310 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 30 ml Eisessigsäure während 2 Tagen erhalten wurde, wurde auf 90 g Tonerde chromatographiert; aus dem Eluat von Petroläther—Benzol (4 : 1) und nach Kristallisieren mit Methanol erhielt man 1,516 g an Kristallen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther—Methanol lieferten diese 1,448 g 5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-cholesten-3-on mit F. = 131 bis 132°C; [atf = -11±3° (c = 0,866, Chloroform); UV-Spektrum: λ%2Γ* = 221 πΐμ (ε = 12 630), 269 πΐμ (ε = 11470), 305 πΐμ (ε = 2280). IR-Spektrum: ν ™^{ΟΓθΓοηη} = 1658, 1574, 1493 cm¹.

Analyse für C29H44OS:

Berechnet ... C 79,04, H 10,07, S 7,28;
gefunden ... C 79,81, H 10,03, S 7,40.
45

Semicarbazon: F. = 283 bis 285 ⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₃₀H₄₇ON₃S:

Berechnet ... C 72,38, H 9,52, N 8,44, S 6,44;
gefunden ... C 72,52, H 9,65, N 8,51, S 6,47.

Beispiel 7
5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-cholesten-3-on

35 Zu einer Lösung von 257 mg 6^-Acetylthio-4-cholesten-3-on in 20 ml Äthanol wurde eine äthanolische Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 500 mg metallischem Natrium und 10 ml wasserfreiem Äthanol, bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei derselben Temperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet, mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die Extraktlösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und hernach mit Wasser gewaschen, getrocknet und, zwecks Entfernung des Lösungsmittels, destilliert. Das erhaltene rohe Produkt vom Gewicht von 201 mg wurde auf »Florisil«

chromatographiert, wobei aus dem Eluat von Benzol und durch Umkristallisieren mit Äther—Methanol 134 mg an Kristallen mit F. = 130 bis 132°C an 5'-Methylthieno[4^3^2'-4^6]-5-cholesten-3-on erhalten wurden.

Beispiel 8

5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion

235 mg 6a-Acetylthio-4-pregnen-3,20-dion wurden auf 7 g Tonerde chromatographiert, wobei aus dem Benzollösungsmitteleluat und nach Umkristallisieren aus Methanol 100 mg 5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion in Form von Kristallen mit F. = 163 bis 164°C erhalten wurden. [a]f = +38,1 ±3° (c = 0,862, Chloroform). UV-Spektrum: χ Äthanol ₌ 221 πΐμ (ε = 13 480), 268 πΐμ (ε = 12 370), 302 πΐμ (ε = 2670). IR-Spektrum: ν ^¹ _x ^orororm = 1696, 1663, 1570, 1491 cm-*.

Analyse für C23H30O2S:

Berechnet ... C 74,55, H 8,16, S 8,65;
gefunden ... C 74,81, H 8,11, S 8,99.

Beispiel 9

500 mg 6/S-Acetylthio-4-pregnen-3,20-dion wurden in einem Gemisch von 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 10 ml Eisessig gelöst und dann bei Zimmertemperatur über Nacht reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vermengt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde zunächst mit Wasser, dann mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen und hernach getrocknet und abgedampft. Das erhaltene rohe Produkt wurde aus Methanol kristallisiert, wobei 170 mg des unveränderten Ausgangsmaterials mit F. = 165 bis 175°C gewonnen wurden. Die Kristallisationsmutterlauge, die 318 mg an festem Stoff enthielt, wurde auf Tonerde chromatographiert, und man erhielt 190 mg derselben Thienopregnenverbindung wie oben im Beispiel 7 mit F. = 163 bis 164°C.

Beispiel 10
5'-Methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion

200 mg 6jS-Acetylthio-4-pregnen-3,20-dion wurden in 10 ml Äthanol gelöst und dann mit einer äthanolischen Natriumäthylatlösung, bei welcher die Konzentration des Natriumäthylats im Reaktionsgemisch auf etwa 7% eingestellt wurde, versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, auf ein pH durch Zugabe 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung eingestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und hernach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann, zwecks Entfernung des Lösungsmittels, destilliert. Das erhaltene rohe Produkt wurde auf 8 g »Florisil« chromatographiert wobei 65 mg an Kristallen aus den Eluaten von Benzol— Äther (9 : 1 bis 8 : 2) und nach Umkristallisieren aus Methanol mit F. = 160°C erhalten wurden. Diese Kristalle ergaben durch weiteres Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel 43 mg an reinem 5'-Methylthieno[4',3',2^/-4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion mit F. = 163 bis 164°C.

Beispiel 11

17a-Oxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion

808 mg 6a-Acetylthio-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion wurden in 40 ml trockenem Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung nach Zugabe von 1,1 ml von 0,647-molarer Natriumäthylatlösung bei Zimmertemperatur über Nacht gehalten. Danach wurde die rotgefärbte Reaktionslösung mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann abgedampft; man erhielt 633 mg an fester Substanz. Diese ergab nach Chromatographieren auf »Florisil« und nach Kristallisieren aus Methanol 355 mg 17a - Oxy - 5' -methylthieno[4',3',2'-4,5,6] - 5 -pregnen-3,20-dion in flachen Nadeln mit F. = 240 bis 242°C; [et]!,' = -47,8±2° (Chloroformlösung); UV-Spektrum: λ äa^hx^ano' = 221 ηΐμ (ε = 13 050), 268,5 πΐμ (ρ = 11860), 304 πΐμ (ε = 2430). IR-Spektrum: _ν Nujoi ₌ 3494, 1702, 1658, 1571, 1488 αη-ΐ; ν ™^{ΟΓθΓθΓΠ1} = 3496, 1694, 1660, 1573, 1490 cm-*. NMR-Spektrum: 7,71 τ (21-Methyl).

Analyse für C23H30O3S:

Berechnet ... C 71,46, H 7,82, S 8,30;
gefunden ... C 71,49, H 7,82, S 8,35.

1,18 g des oben erhaltenen 17a-Oxythienopregnendions wurden in einem Gemisch von 10 ml Eisessig und 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst und nach Zugabe von 120 mg p-Toluolsulfonsäure während 2 Tagen bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und der erhaltene Niederschlag filtriert. Dieser lieferte nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Umkristallisieren aus Aceton—Methanol 1,057 g des entsprechenden 17-Acetats von 17a-Acetyloxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion in Form von Prismen mit F. = 267 bis 269°C; [oft⁴-⁵ = -39,0 ±2° (Chloroformlösung). UV-Spektrum: λΙΤ⁰¹ = 221 πΐμ (ε = 12 390), 268,5 ΐημ (_f = 11320), 302 mix (ε = 2380); IR-Spektrum: υ J™⁰™¹"⁰™¹ = 1729. 1718 (Schulter), 1664, 1574, 1493 cm-¹.

Analyse für C₂₅H₃₂O₄S:

Berechnet ... C 70,06, H 7,53, S 7,48;
gefunden ... C 70,08, H 7,55, S 7,74.

Beispiel 12

17a-Oxy- und 17a-Acetyloxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion

Das 6a-Acetylthio-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 in das entsprechende 17a-Acetat übergeführt und dann durch Chromatographie auf Tonerde oder durch Hydrolyse mit methanolischer Kaliumcarbonatlösung bei Zimmertemperatur behandelt, wobei fast gleichwertige Mengen 17a-Acetyloxy-5'-methylthieno[4',3', 2'-4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion mit F. = 267 bis 268°C und 17a - Oxy - 5' - methylthieno[4',3',2^/-4,5,6] - 5 - pre-

gnen-3,20-dion mit F. = 240 bis 242°C neben dem Ausgangsmaterial erhalten wurden.

Beispiel 13

5-androsten-3-on

100 mg 6a-Acetylthio-17)3-propionyloxy-4-androsten-3-on wurden chromatographiert und in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt, wobei nach Umkristallisieren des Eluates aus wäßrigem Methanol 41 mg an kristallinem 17/3-Propionyloxy-5^/-methylthieno[4',3',2^/-4,5,6]-5-androsten-3-on mit F. = 111 bis 113°C erhalten wurden; [α]??·⁵ = -30,9 ±2° (c = 1,067, Chloroform); UV-Spektrum: λ Sax^ano1 = 220,5 ηΐμ (ε = 12 520), 268,5 πΐμ (f = 11389), 304 ΐημ (ε = 2292), IR-Spektra:

·" max

1500 cm-¹: v

1665, 1572, 1493 cm ^]

Analyse für

Berechnet
gefunden

= 1725, 1186 (Propionyloxy),

C 71,96, H 8,05, S 8,01;
C 71,80, H 8,12, S 8,13.

Beispiel 14

17_iS-Acetyloxy-5'-methylthieno[4^/,3^/,2^/-4,5,6]-5-östren-3-on

Ein Gemisch, bestehend aus 215 mg 6a-Acetylthio-17/9-acetyloxy-4-östren-3-on und 80 mg in öl dispergiertem Natriumhydrid in 10 ml Toluol, wurde während 5 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Nach Abschrecken wurde das Reaktionsgemisch mit Äther vermengt und die organische Schicht abgetrennt. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne abgedampft, wobei 221 mg an rohem Produkt als Rückstand erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde auf 4 g »Florisil« chromatographiert, und es ergaben sich aus den Benzol-Äther-Gemischeluaten nach Umkristallisieren aus verdünntem wäßrigem Methanol 116 mg an 17^-Acetyloxy-5'-methylthien[4',3' 2'-4,5,6]-5-östren-3-on in Form von Plättchen mit F. = 171 bis 172°C; [a]r = -62,8±2° (c = 0,955, Chloroform); UV-Spektrum: λ ™Γ^ο1 = 221,5 ΐημ (ε = 12 333), 267,5 πΐμ (ε = 11138), 303 mμ (ε = 2197); IR-Spektrum: υ££, = 1741, 1247 (OAe); 1675, 1573, 1495 cm"¹; ν ™^oroform = 1728, 1256, 1041 (OAe); 1666, 1573. 1492 cm"¹.

Analyse für C₂₂H₂8O3S:

Berechnet ... C 70,93, H 7,58, S 8,61;
gefunden ... C 70,88, H 7,58, S 8,90.

Beispiel 15

HjS-Acetyloxy- und 17j8-Oxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-östren-3-on

Es wurde zunächst oa-Acetylthio-njS-acetyloxy-4-östren-3-ort aus 2,641" g 3,17^-Diacetyloxy-3,5-östradien über das Zwischenprodukt HjS-Acetyloxy-6/3-brom-4-östren-3-on durch aufeinanderfolgende Reaktionen mit N-Bromacetamid und mit Kaliumthiolacetat hergestellt. Diese Verbindung wurde mit 1,2 g Natriumhydrid in 130 ml Toluol umgesetzt und hernach auf der im Beispiel 14 beschriebenen Weise behandelt, wobei 1,807 g 17^-Acetyloxy-

55

60

65 5'-methylthien[4',3',2'-4,5,6]-5-östren-3-on erhalten wurden.

120 mg des oben erhaltenen Thienoöstrenons wurden in 20 ml wäßrigem Methanol gelöst und mit 200 mg Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß während 30 Minuten durchgeführt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde zum Gemisch Wasser zugesetzt und die dabei auftretenden Kristalle filtriert. Die rohen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 86 mg n^Oxy-S'-methylthieno^'^'-^S^-S-östren-S-on in Form von Prismen mit F. = 215 bis 217⁰C erhalten wurden; [a]f = -58,7±2° (c = 1,040, Chloroform). UV-Spektrum: λ ™!?^πο1 = 221,5 ηΐμ (ε = 13 107), 267,5 πΐμ (ε = 12 041), 303 πΐμ (ε = 2263); IR-Spektrum: ν Χ«*⁰™¹ = 3638, 3476, 1051 (OH), 1667, 1573, 1493 cmr¹.

Analyse für C₂OH₂₆O₂S:

Berechnet ... C 72,68, H 7,93, S 9,70;
gefunden ... C 72,62, H 7,92, S 9,74.

B e i s ρ i e 1 16
17^-Oxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-östren-3-on

416 mg 6a-Acetylthio-17/3-oxy-4-östren-3-on wurden in 20 ml tert.-Butanol gelöst und die Lösung mit einem Gemisch von 100 mg metallischem Kalium und 10 ml tert.-Butanol versetzt. Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur über Nacht durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ein wenig Wasser vermengt und dann mit Äther extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne abgedampft, wobei 177 mg an Rückstand erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde auf 4 g »Florisil« chromatographiert, und nach Umkristallisieren mit Äther und Methanol der aus den Eluaten der Benzol-Äther-Gemische erhaltenen Kristalle erhielt man 118 mg 17_J8-Oxy-5^/-me1hylthieno[4^/,3',2'-4,5,6]-5-östren-3-on mit F. = 215 bis 217°C.

Beispiel 17

nß-Acetyloxy-na-äthinyl-S'-methylthieno[4'.3',2'-4,5,6]-5-östren-3-on

Ein Gemisch, bestehend aus 197 mg 6a-Acetylthio-17_J8-acetyloxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on, 100 mg Natriumhydrid und 20 ml Toluol, wurde während 3 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gemäß Beispiel 16 behandelt und der erhaltene Abdampfrückstand auf 9 g Tonerde chromatographiert. Aus den Eluaten von Benzol— Petroläther (1 : 1 bis 2 : 1) und nach Umkristallisieren mit Methanol ergaben sich 80 mg 17/S-Acetyloxy - 17a - äthinyl - 5' - methylthieno[4',3',2' - 4,5,6]-5-östren-3-on mit F. = 200 bis 202⁰C (Zersetzung); [_a]» = _90,4±2° (c = 1,059, Chloroform); UV-Spektrum: λ™™°¹ = 221,5 ΐημ (ε = 14 378), 268 πΐμ (ε = 12 609), 303 ΐημ (ε = 2324); IR-Spektrum: _υ chloroform _{= 3}3O8 (C = CH), 1741,1256,1034 (OAc), 1667, 1575, 1492 cm-¹.
Analyse für

Berechnet
gefunden

609 657/422

C 72,69, H 7,12, S 8,09;
C 72,93, H 7,17, S 7,88.

Beispiel 18

17/S-Oxy- und nß-Acetyloxy-na-äthinyl-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-östren-3-on

Zu einer Lösung von 1,435 g 6a-Acetylthio-17,ö-oxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on in 150 ml wasserfreiem Äthanol wurde eine äthanolische Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 530 mg metallischem Natrium und 50 ml Äthanol, zugemischt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, wobei das Gemisch eine dunkelrote Farbe erhielt. Nach Zugabe von Wasser und gewöhnlichem Salz zum Aussalzen wurde das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann abgedampft, wobei 3,57 g an rohem Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde auf 60 g »Florisil« chromatographiert. Aus den Eluaten mit Benzol— Chloroform (1:1 bis 1 : 2) erhielt man als öl 1,73 g 17^-Oxy-17a-äthinyl-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-östren-3-on; IR-Spektrum: ν ™^oror°^rm = 3618 (OH), 3274 (-C = CH), 1665, 1576. 1493 cm-¹.

1,7 g des oben erhaltenen öligen 17/3-Oxyproduktes wurden in 20 ml Eisessig gelöst und dann mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 180 ml p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und in üblicher Weise behandelt. Das erhaltene rohe Produkt wurde auf 40 g Tonerde chromatographiert, und man erhielt aus den Eluaten von Benzol—Petroläther (2 : 1) und Benzol nach Umkristallisieren aus Methanol 1,372 g 17^-Acetyloxy-17a-äthinyl-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-östren-3-on in Form von Prismen mit F. = 200 bis 202⁰C (Zersetzung).

Beispiel 19

17,20 ;20,21-Bismethylendioxy-5'-methyl-

thieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3-on und

17a,21-Dioxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-

5-pregnen-3,20-dion

Aus 3,33 g j

4-pregnen-3-on durch Einwirkung von 1,70 g Kaliumthiolacetat in Dimethylformamid wurde 6a-Acetylthio-17,20;20,21-bismethylendioxy-4-pregnen-3-on erzeugt; dieses Produkt wurde in 100 ml Toluol gelöst und die resultierende Lösung mit 700 mg 50%igem Natriumhydrid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde während 4 Stunden bei Rückfluß behandelt, abgeschreckt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde dann in Aceton gelöst und aus diesem kristallisiert, wobei 2,10 g an rohen Kristallen erhalten wurden. Zusätzliche Mengen derselben Kristalle ergaben sich aus dem Chromatographieren der Mutterlauge der obigen Kristallisation an »Florisil« und nach Eluieren mit Benzol—Chloroform (9 : 1 bis 1 : 1) und Umkristallisieren aus Aceton. Die vereinigten Kristalle wurden ferner aus Dichlormethan-Aceton-Gemischen umkristallisiert, wobei 2,202 g prismatischer Kristalle mit F. = 286 bis 287⁰C von ■ 17,20;20,21-Bismethylendioxy-5'-methylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3-on erhalten wurden;.[α]ψ = 107,5 ±2° (c = 0,962, Chloroform); UV-Spektrum: λ ä£^ano1 = 221 ΐημ (ε = 12 710), 268,5 πΐμ (ε = 11520), 304πΐμ (ε = 2310); IR-Spektrum: υ^_χ ^οί ■■= 1673.1569. 1494 cm-¹ (Thiophen), 1096, 1090, 949 cm"¹ (Bi*- methylendioxy).

Analyse für C25H32O5S:

Berechnet ... C 67,54, H 7,21, S 7,21;
gefunden ... C 67,70, H 7,31, S 7,72.

2,0 g des oben erhaltenen Produktes werden mit 110 ml 70%iger Ameisensäure und 20 ml Äthylenglykol bei 100⁰C während 2Stunden erhitzt, währenddessen die in der Lösung suspendierten Kristalle innerhalb etwa einer Stunde gelöst werden. Nach Wasserzugabe wird das Reaktionsgemisch mit ChIoroform extrahiert und die resultierende Extraktlösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 80 ml Methanol gelöst und dann mit 2,5 ml 10%iger Schwefelsäure versetzt. Nach Stehenlassen während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermengt, mit Chloroform extrahiert und die Extraktlösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol und dann aus Dichlormethan—Äthanol kristallisiert, wobei 431 mg 17o,21 - Dioxy - 5' - methylthieno[4',3',2' - 4,5,6]-5-pregnen-3,20-dion in Form von Plättchen mit F. = 230 bis 232°C erhalten werden; [a]% = —18,1 ±2° (c = 1,012, Chloroform); UV-Spektrum: Aä?/¹"" = 220,5 πΐμ (ε = 14 050), 268,5 πΐμ (_e = 12 410). 302 πΐμ (β = 2470); IR-Spektrum: ν J^" = 3454, 3431cm-¹ (OH); 1710cm-¹ (20 bis On); 1660, 1574, 1493 cm-¹ (Thiophen).

Analyse für C23H30O4S:

Berechnet ... C 68,62, H 7,51, S 7,97;
gefunden ... C 68,41, H 7,48, S 8,05.

100 mg des oben erhaltenen Dioxymethylthienopregnen-dions mit F. = 230 bis 232°C werden in 2 ml Pyridin und mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermengt und, die dabei sich bildenden Kristalle filtriert. Die Kristalle werden dann getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich das entsprechende 21-Acetat in Form von Nadelkristallen mit F. = 222 bis 224° C ergibt.

40

Beispiel 20

17,20 ;20,21-Bismethylendioxy-5'-methyl-

thieno[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,ll-dion und

17a,21-Dioj^-5'-methylthieno[^3',2'-4,5,6l·

5-pregnen-3,11,20-trion

2,301 g 6a - Acetylthio -17,20; 20,21 - bismethylendioxy-4-pregnen-3,ll-dion werden in 70 ml Toluol gelöst und dann mit 475 mg 50%igem Natriumhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Stunden bei Rückfluß behandelt, abgeschreckt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 1,696 g Kristalle mit F. = 260 bis 264°C erhalten werden.

Nach Chromatographieren über »Florisil« der Mutterlauge der obengenannten Kristallisation werden aus Eluaten mit Chloroform—Benzol (1 : 9 bis 1 : 1) 235 mg derselben Kristalle erlangt. Die vereinigten Kristalle werden aus Dichlormethan-Aceton-Gemischen umkristallisiert, wobei reine Kristalle in Form von Plättchen mit F. = 263 bis 264,5 ⁰C von 17,20;20,21 -Bismethylendioxy-S'-methylthieno-[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,ll-dion erzielt werden; [α]« =-47,7±2° (c= 1,005, Chloroform); IR-io Spektrum: νSf = 1698cm-¹ (11-Oxo), 1668, 1571, 1493 cm-¹ (Thiophen). 1099,1076 cm-¹ (Bjsmethylendioxy).

Analyse für C₂₅H3o06S:

Berechnet ... C 65,48, H 6,59, S 6,99; '⁵

gefunden ... C 65,32, H 6,65, S 7,03.

Das oben erhaltene Bismethylendioxy-methylthienopregnendion mit F. = 263 bis 264,5 ⁰C liefert nach Behandlung desselben gemäß Beispiel 19 die freie Verbindung, das 17a,21-Dioxy-5'-methylthieno-[4',3',2'-4,5,6]-5-pregnen-3,ll,20-trion.

Gemäß dem im Beispiel 19 beschriebenen Verfahren ergibt sich aus dem obengenannten 17a,21-Dioxy - 5' - methylthieno[4',3',2' - 4,5,6] - 5 - pregnen-3,11,20-trion das entsprechende 21-Acetat.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 5'-niedrig-Alkylthieno[4',3',2'-4,5,6]-5-en-3-on der Androstan-, östran-. Pregnan- oder Cholestanreihe der allgemeinen Formel

   R₄

   R₃

   35

   40

   worin Ri eine niedrige Alkylgruppe ist, R₂ für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, R3 = H2. (α-ΟΗ, β-Ή), (a-niedrig-Alkanoyloxy, ,S-H), (/S-OH, a-H), (,Ö-niedrig-Alkanoyloxy, a-H)- oder Oxosauerstoff bedeutet; R4 ist eine niedrige Alkanoyloxy- oder die Oxygruppe oder eine 17/3-ständige Steroidseitenkette, wie sie für die Pregnan- oder die Cholestanreihe typisch ist; R₅ ist Wasserstoff, eine niedrige Alkanoyloxy-, Oxy- oder die Äthinylgruppe, und falls R4 und R₅ vereinigt sind, stellen sie eine Oxogruppe oder gemeinsam mit dem 17-ständigen Kohlenstoffatom eine Gruppe der Struktur

   OCH₂ O

   17

   — C-

   CH₂

   OCH₂ O

   dar, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6-niedrig-Alkanoylthio-4-en-3-on der allgemeinen Formel

   in der Ri, R₂, R3, Rj und R₅ die vorstehende Bedeutung haben, mit Tonerde, einem Alkalimetallalkoholat oder einem Alkalimetallhydrid in einem nichtwäßrigen Medium umsetzt und gegebenenfalls erhaltene 17a- oder 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise acetyliert bzw. erhaltene 1 Iß-Acyloxyverbindungen in an sich bekannter Weise verseift oder erhaltene 17a,20; 20,21-Bismethylendioxyverbindungen in an sich ebenfalls bekannter Weise sauer spaltet.

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