DE1568766C3

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Publication number: DE1568766C3
Application number: DE19661568766
Authority: DE
Priority date: 1965-07-01
Filing date: 1966-06-21
Publication date: 1976-04-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 17/3-Pregnanreihe mit einer 20-Sauerstoff-Funktion und cis-Konfiguration zwischen der C₁₈-Methylgruppe und der C₁₇-Seitenkette. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein <d¹⁷<²⁰⁾-Pregnen mit einem Borwasserstoff und darauf mit Hydroperoxid behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes 20-Hydroxy-19-nor-pregna-l,3,5-trien einer Birch-Reduktion und nachfolgender Hydrolyse und Oxydation des Reduktionsproduktes unterwirft. Die Angliederung einer 17/3-Acetyl- oder 17(<x-Hydroxyäthyl)-Seitenkette an ein 17-Ketosteroid stellt einen wichtigen Schritt in der Total- oder Partialsynthese von Pregnanderivaten dar. Bisher wurden dafür im wesentlichen zwei Verfahren benutzt. Ausgehend von Dehydroandrosteronacetat gelangt man in 5 Stufen in etwa 40% Ausbeute zu Progesteion (Berichte, 71, 1947 [1938], und 72,182 [1939]); Östron läßt sich in 6 Stufen (Ausbeute 27 %) in 19-Norprogesteron überführen (J. Am. Chem. Soc, 80, 6118 [1958]). Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Einführung der 17-Seitenkette in geringer Stufenzahl bei vergleichbarer oder höherer Ausbeute. Isoandrosteron kann bei Benutzung des erfindungsgemäßen Verfahrens in zwei Stufen in 60 % Ausbeute in 5«-Pregnan-3,20-diol überführt werden und aus Östronmethyläther kann in 4 Stufen in etwa 23 % Ausbeute 19-Norprogesteron erhalten werden.

In einem Verfahren des beschriebenen Typs ist das Erhalten der richtigen Stereokonfiguration im gewünschten Endprodukt natürlich von Wichtigkeit. Es ist bekannt, daß bei Steroiden der Pregnanreihe in dei Mehrzahl solche Verbindungen erwünscht sind, die eine cit-Konfiguration zwischen der C₁₈-Methylgruppe und der C₁₇-Seitenkette aufweisen, d. h. in denen sowohl die C₁₈-Methylgruppe wie auch die (^,-Seitenkette in /3-Stellung bezogen auf die Ebene des Steroidmoleküls angeordnet sind. Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere dadurch vorteilhaft, daß es auf einfache Weise in ausgezeichneter Ausbeute 20-Hydroxy-steroide der Pregnanreihe mit cis-Konfiguration zwischen der Cjg-Methylgruppe und der (^,-Seitenkette liefert. Überraschenderweise ist das auch der Fall bei Steroiden mit der unnatürlichen 9/9,10oc-Konfiguration, d. h. bei Steroiden mit einer B/C cis-Ringverknüpfung. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft dementsprechend die Herstellung von solchen Steroiden.

Der hier verwendete Ausdruck Borwasserstoff bezieht sich auf eine Verbindung mit einem aus einem dreiwertigen Boratom und einem Wasserstoffatom bestehenden Rest mit zwei freien Valenzen, der wie folgt dargestellt werden kann:

>_„

ίο Dieser Rest ist beispielsweise vorhanden im Boran (worunter die Verbindung BH₃ in allen ihren Formen, z. B. Boran per se, Diboran oder ein Komplex davon verstanden werden soll, ferner in einem nieder-Alkylboran oder einem di-nieder-Alkylboran.

In dem als Ausgangsmaterial dienenden Steroid anwesende Doppelbindungen, beispielsweise zwischen C₂ und C₃ oder C₆ und C₇ werden durch die Borwasserstoff-Hydroperoxid-Behandlung unter Hydratation angegriffen, allerdings ohne daß dabei die gewünschte Einführung der Hydroxyäthyl-Seitenkette beeinflußt wird. Die hierbei erhaltenen Endprodukte enthalten einen Hydroxy-Substituenten am Ring. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Ausgangsmaterial ein nicht olefinisches Steroid verwendet.

Der Ausdruck »olefinisch« bezeichnet hier eine nicht aromatische Ungesättigkeit zwischen zwei C-Atomen; der Ausdruck »nicht olefinisch« beeinhaltet sowohl völlig gesättigte Steioide wie auch aromatisch ungesättigte Steroide, z. B. solche mit einem aromatischen A-Ring.

Der Borwasserstoff kann beispielsweise Boran, ein Alkyl- oder Dialkylboran sein. Der Ausdruck Alkylboran umfaßt Verbindungen der Formel

RBH₂ (I)

in der R einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie nieder-Alkyl, beispielsweise t-Hexyl (in welchem Falle die Verbindung der Formel I 2,3-Dimethyl-2-butylboran ist) darstellt. Der Ausdruck Dialkylboran bezieht sich auf Verbindungen der Formel

R₂BH

(Π)

in der die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können und einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie nieder-Alkyl, beispielsweise Isoamyl (wenn beide Reste R Isoamyl sind, ist die Verbindung II bis-[3-Methyl-l-butyl]-boran), darstellen.

Die Behandlung mit dem Borwasserstoff wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, bei-

spielsweise einem Äther, wie einem nieder-Alkyläther, z. B. Diäthyläther oder in Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Bei der Verwendung von Boran kann dieses entweder dem Reaktionsgemisch zugesetzt oder in situ erzeugt werden. Die Reaktion mit Boran wird zweckmäßigerweise bei etwa —20 bis etwa 40⁰C, vorzugsweise zwischen O⁰C und Zimmertemperatur durchgeführt. Der Einfachheit halber ist Zimmertemperatur bevorzugt.
Das Boran kann in Form eines Borankomplexes

(z. B. mit einem Äther) zugesetzt werden. Eine Boran: Tetrahydrofurankombination hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen; sie kann in Tetrahydrofuranlösung zugesetzt werden. Andererseits kann das Boran

3 4

in situ aus einem Hydrid und einer Säure, von denen mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid in Pyridin

eines oder beide das Element Bor enthalten, erzeugt die entsprechende 3,20-Diacetoxyverbindung.

werden. So können ein Alkalimetallborhydrid (wie Das erfindungsgemäß erhältliche 19-Nor-pregna-

Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder· Lithium- l,3,5(10)-trien-3,20-diol und dessen 3-nieder-Alkoxy-

borhydrid) und eine Lewissäuie (wie Bortrifluorid, 5 verbindungen sind neue Verbindungen, die wertvolle

Schwefelsäure od. dgl.) dem Reaktionsgemisch züge- Zwischenprodukte für die Herstellung von 19-Norpro-

setzt werden, wobei das Boran in situ gebildet wird. gesteron darstellen. 19-Nor-pregna-l,3,5(10)-trien-

Weiterhin kann dem Reaktionsgemisch ein nicht- 3,20-diol kann in an sich bekannter Weise zu 3-nieder-

borhaltiges Hydrid, z. B. ein Alkalimetallhydrid, wie Alkoxyverbindungen veräthert werden. Diese 3-nieder-

Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall-Aluminium- io Alkoxyverbindungen können dann in 19-Norpro-

hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, und eine bor- gesteron übergeführt werden. Diese Umwandlung

haltige Säure, beispielsweise ein Bortrihalogenid, wie kann dadurch bewerkstelligt werden, daß zunächst das

Bortrifluorid oder Bortrichlorid, zugesetzt werden, 3-nieder-Alkoxy-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-3,20-diol

wobei das Boran in situ erzeugt wird. einer Birch-Reduktion, zweckmäßigerweise mittels

Falls ein nichtolefinisches Ausgangsmaterial ver- 15 Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak, gefolgt

wendet wird, ist mindestens 1 Mol Borwasserstoff von Äthanolbehandlung und Abdampfen des Ammo-

(berechnet als BH) auf 1 Mol A ¹⁷<²⁰>-Pregnen einzu- niaks unterworfen wird. Nach Zusatz von Wasser wird

setzen. Wenn das Ausgangsmaterial eine oder mehrere das als Zwischenprodukt gebildete 3-nieder-Alkoxy-

Doppelbindungen enthält, ist in Berücksichtigung der 19-nor-pregna-2,5(10)-dien-20-ol mit einem orga-

Hydroborierung dieser Doppelbindungen eine pro- 20 nischen Lösungsmittel extrahiert. Zur Gewinnung von

portional größere Menge Borwasserstoff einzusetzen- 19-Norprogesteron wird dieser Enoläther mit oder

Bei nichtolefinischen Steroiden werden zweckmäßiger. ohne Isolierung in beliebiger Reihenfolge hydrolysiert

weise 1 bis 2 Mol Borwasserstoff auf 1 Mol und oxidiert, wobei es jedoch zweckmäßig ist, zunächst

/I^17(2o)-Pregnen verwendet. Die Verwendung von 1 zu hydrolysieren. Die Hydrolyse kann durch Zusatz

bis 1V₂ Mol Boran auf 1 Mol Δ ¹⁷(²⁰>-Pregnen hat sich 25 einer Mineralsäure, deren pH nicht größer als 1 ist

als besonders vorteilhaft erwiesen. (wie Chlorwasserstoff), bewerkstelligt werden. Die

Im Anschluß an die Behandlung mit Borwasserstoff Oxydation der 20-Hydroxygruppe zu einer 20-wird das Reaktionsgemisch auf ein pH größer als 7 Oxogruppe kann mittels eines üblichen Oxydationseingestellt, d. h. alkalisiert, was durch Zusatz von mittels, wie Chromtrioxyd in Aceton, Essigsäure, Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, oder eines 30 Dimethylformamid oder Pyridin, durchgeführt werden. Salzes einer starken Base mit einer schwachen Säure Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Rückflußeiner geeigneten Pufferlösung oder mittels irgendeines temperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt,
anderen gebräuchlichen Mittels erfolgen kann. Darauf In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen wird dem Reaktionsgemisch Hydroperoxyd zugesetzt. in Celsiusgraden angegeben. Das Symbol THP be-Der Zusatz soll in mindest äquimolarer Menge erfolgen 35 deutet Tetrahydropyranyl,
(mit Bezug auf ein nichtolefinisches Ausgangsmaterial;

bei Vorliegen einer oder mehreier Doppelbindungen Beispiel!,

in letzterem ist gemäß den obigen Ausführungen über . ._ ,, , . ,

die Menge des zu verwendenden Borwasserstoffes zu ^a) Herstellung des Ausgangsmatenals:

verfahren). Das Hydroperoxyd kann jedoch gewünsch- 4° 3 g einer 53,4%igen Natriumhydriddispersion in

tenfalls im Überschuß verwendet werden. Es wird Mineralöl wird dreimal mit Hexan gewaschen und

zweckmäßig als wäßrige Lösung zugesetzt. Der Zusatz unter Stickstoff trocken geblasen. Nach Zusatz von

kann bei Raumtemperatur erfolgen, zweckmäßiger- 50 ml Dimethylsulfoxyd wird die Mischung unter

weise jedoch bei niedrigeren Temperaturen, beispiels- Stickstoff und Rühren auf 70 bis 75° bis zur Beendi-

weise bei etwa 0⁰C. 45 gung der Wasserstoff entwicklung erwärmt. Nach etwa

Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens kann bei- 30 Minuten erhält man eine hellgrüne Lösung, die auf spielsweise 3/9-Hydroxy-5a-androstan-17-on (Isoan- Raumtemperatur gekühlt und rasch mit einer Lösung drosteron) in 5«-Pregnan-3/9,20-diol, 3<%-Hydroxy- von 27,9 g Äthyltrophenylphosphoniumjodid in 100 ml 5/?,9/S,10«-androstan-17-on in 5/3,9/?,10a-Pregnan- Dimethylsulf oxid _ versetzt wird, wobei man eine tief-3«,20-diol und Östron in 3-Hydroxy-19-nor-pregna- 5o rote Lösung von Äthylidentriphenylphosphoran erhält. l,3,5(10)-trien-20-ol übergeführt werden. Ähnlich Die so erhaltene Äthylidentriphenylphosphoranlökönnen Östron-Derivate mit verätheiter 3-Hydroxy- sung wird rasch mit einer Lösung von 5 g Isoandrostegruppe, beispielsweise 3-nieder-Alkyläther des östrons ron-THP-äther in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran in3-nieder-Alkoxy-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-ole versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht übergeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren 55 unter Rühren im Stickstoffstrom auf 50 bis 55° erkann zur Herstellung zahlreicher anderer wertvoller wärmt, darauf gekühlt und in Wasser gegossen. Das 20-Hydroxy-steroide der 17/3-Pregnanreihe aus ent- Reaktionsgemisch wird dann dreimal mit Hexan sprechenden 17-Oxo-steroiden der Androstanreihe extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden Anwendung finden. Neben der Oxydation können die dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat erfindungsgemäß erhältlichen 20-Hydroxy-steroide der 60 getrocknet und unter vermindertem Druck konzen-17/?-Pregnanreihe auch verestert werden, z. B. mit den triert. Die konzentrierte Lösung, die etwas ausgeüblichen Mitteln, wie durch Behandlung mit einem fälltes Triphenylphosphinoxyd enthält, wird dann nieder-Alkanoyl-anhydrid oder nieder-Alkanoyl-halo- durch eine kurze Aluminiumoxydsäule (Aktivität I) genid (vorzugsweise einem Bromid oder Chlorid) in mit Hexan filtriert und liefert als Eluat rohen 5«-Pregn-Gegenwart von Pyridin. Eine solche Behandlung führt 65 17(2O)en-3/9-THP-äther, Schmelzpunkt 67 bis 73°, der auch zur Veresterung anderer etwa anwesender ein Gemisch der eis- und trans-Formen darstellt, wobei Hydroxygruppen im Steroidgerüst; beispielsweise lie- die cis-Form überwiegt,
fert die Behandlung einer 3,20-Dihydroxyverbindung Zur Vermeidung von Diastereomerieerscheinungen

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wird dieses Material wie folgt zum freien 3/9-Alkohol und kristallisiert aus Äthanol-Wasser. Schmelzpunkt

hydrolysiert: 138 bis 139°.

500 mg roher 5a-Pregn-17(20)en-3/S-THP-äther wer- ,. . , ... ., _c,

den in 15 ml 0,2 n-äthanolischer Salzsäure gelöst und ^b) erfindungsgemaßes Verfahren:

IV₂ Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Die 5 7 g cis-19-Norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen-3-ol

Lösung wird dann mit Äther verdünnt, zweimal mit in 200 ml Tetrahydrofuran werden in der üblichen

5 %iger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Natrium- Weise mit 15 ml 1-molarer Boranlösung hydroboriert

sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und anschließend mit 40 ml 10 %iger Nairiumhydroxyd-

gibt, aus Methanol kristallisiert, cis-5a-Pregn-17(20)en- lösung und 30 ml Hydroperoxyd behandelt. Extraktion

3/?-ol als feine Nadeln vom Schmelzpunkt 153 bis 154°. io mit Äther, Reinigung an Aluminiumoxyd und Kristalli-

,. „ , .n ir * ι sation aus Äther-Petroläther liefert 19-Norpregnan-

b) erfindungsgemaßes Verfahren: l,3,5(10)-trien-3,20_a-diol, Schmelzpunkt 183 bis 184°.

Eine Lösung von 500 mg cis-5a-Pregn-17(20)en-3/?-ol

in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stick- Beispiel 4
stoff und Rühren mit 3 ml einer etwa 1 molaren Lö- 15 . _TT „ ,. ....
sung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Nach ^a> Herstellung des Ausgangsmatenals:
lstündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 10 g 5/?,9/J,10a-Androstan-3-on-17/?-ol werden mit 12 ml 10 %ige Natriumhydroxydlösung vorsichtig 400 ml Benzol, 50 ml Äthylenglykol und 1,5 g p-Totropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf 0° luolsulfonsäure unter Verwendung eines Dean-Starkgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren 20 Aufsatzes über Nacht zum Rückfluß erhitzt.^ Aufarmit 8 ml 30 %igem Hydroperoxyd versetzt. Man läßt beiten des Reaktionsgemisches liefert 3,3-Äthylen-1 Stunde bei 0° stehen, versetzt mit Wasser und Äthyl- dioxy-5|3,9/3,10a-androstan-17/3-ol.
acetat und trennt die organische Schicht ab, die nach 8 g dieser Verbindung werden in 350 ml Dimethyl-Aufarbeiten 5«-Pregnan-3/3,20a-diol liefert, das nach formamid mit 8 g Chromtrioxyd und 3 ml Schwefel-Dünnschichtchromatographie nur Spuren von Ver- 25 säure oxydiert. Das 3,3-Äthylendioxy-5/?,9/S,10a-anunreinigungen enthält. drostan-17-on wird durch Ätherextraktion isoliert.

Man stellt ein Gemisch von 100 mg cis-5«-Pregn- Eine Lösung von 65 mMol Äthyliden-triphenyl-

17(20)-en-3/?-ol und 62 mg Natriumborhydrid in phosphoran in 100 ml Dimethylformamid wird mit

Tetrahydrofuran her, und versetzt es mit 0,26 ml Bor- einer Lösung von 5 g S^-Äthylendioxy-S/S^/JjlOa-an-

trifluoridätherat. Aufarbeiten des Gemisches gemäß 3° drostan-17-on in 100 ml Dimethylsulfoxyd versetzt.

Beispiel 1 liefert 5oc-Pregnan-3/S,20-diol. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Stickstoff auf 65° erwärmt und darauf mit Eiswasser abge-

Beispiel 2 schreckt. Extraktion mit Petroläther und Reinigung

, _TT . , an Aluminiumoxyd liefert S.S-Äthylendioxy-cis-Sfi.lM?-

a) Herstellung des Ausgangsmatenals: ₃₅ i_Oa.pregn-17(2O)-en.

Eine Lösung von 231 mMol Äthyliden-triphenyl- ,. __ , ..„ ,, - ,

phosphoran in 600 ml Dimethylsulfoxyd wird mit einer ^b> erfindungsgemaßes Verfahren:

Lösung von 15,5 g Östronmethyläther in 400 ml Benzol 3 g 3,3-Äthylendioxy-cis-5/3,9jS,10a-pregn-17(20)-en

versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stick- werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 12 ml lmolarer

stoff über Nacht auf 45° erwärmt. Nach Abschrecken 40 Boranlösung hydroboriert und anschließend mit 25 ml

mit Eiswasser wird das 3-Methoxy-cis-19-nor-pregna- 10%iger Natriumhydroxydlösung und 15 ml 30%igem

l,3,5(10),17(20)-tetraen durch Extraktion mit Petrol- Hydroperoxyd behandelt. Extraktion mit Äther liefert

äther, Chromatographie an Aluminiumoxyd und S^-Äthylendioxy-S/S^^jlOa-pregnan^Ooc-ol.

Kristallisation aus Äther-Methanol isoliert. Schmelz- _Ώ .

punkt 78 bis 79°. 45 Beispiels

,. „ , ..„ _ΛΤ . , In eine Lösung von Ig 3-Methoxy-19-norpregna-

b) erfindungsgemaßes Verfahren: l,3,5(10)-trien-20«-ol (erhalten gemäß Beispiel 3) in

Eine Lösung von 5 g 3-Methoxy-cis-19-norpregna- 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 100 ml

l,3,5(10),17(20)-tretraen in 150 ml Tetrahydrofuran Ammoniak eindestilliert. Man versetzt dann mit

wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 5° 1 g Lithium und, nach 30 Minuten, mit 15 ml Äthanol,

mit 10 ml einer lmolaren Lösung von Boran in Tetra- Nach Verschwinden der Blaufärbung werden 50 ml

hydrofuran behandelt. Nach 1 stündiger Oxydation mit Wasser zugesetzt, das Ammoniak wird verdampft

25 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung und 20 ml und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Auf-

30%igen Hydroperoxyd bei 0° wird das 3-Methoxy- arbeiten des Extraktes liefert rohes 3-Methoxy-19-nor-

19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20«-ol durch Extraktion 55 pregna-2,5(10)-dien-20«-ol, das mit 20 ml Methanol

mit Äther isoliert, an Aluminiumoxyd gereinigt und und 15 ml 4 η-Salzsäure zum Rückfluß erhitzt wird,

aus Äther-Petroläther kristallisiert. Schmelzpunkt 104 Die Reaktionslösung wird in gesättigte Kochsalzlösung

bis 105°. gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Aufarbeiten

B e i s ρ i e 1 3 des Extraktes und Reinigung an Aluminiumoxyd liefert

χ η * 11 - * _A · , 60 W-Nor-pregn^-en-S-on^Oa-ol.

a) Herstellung des Ausgangsmatenals:

Eine Lösung von 210 mMol Äthyliden-triphenyl- B e i s ρ i e 1 6
phosphoran in 300 ml Dimethylsulfoxyd wird mit einer

Lösung von 14 g Östron in 300 ml Dimethylsulfoxyd 0,5 g 19-Nor-pregn-4-en-3-on-20«-ol (erhalten versetzt. Man erwärmt unter Stickstoff über Nacht 65 gemäß Beispiel 5) werden mit 0,5 g Chromtrioxyd und

auf 65°, schreckt mit Eiswasser ab und isoliert das 1 ml Schwefelsäure in 30 ml Dimethylformamid oxy-

cis-19-Norpregna_:l,3,5(10),17(20)-tetraen-3-ol durch diert. Extraktion mit Äther liefert 19-Norprogesteron,

Extraktion mit Äther, reinigt an einer Silicagelsäule Schmelzpunkt 143 bis 145° (aus Methanol). ~

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe mit einer 20-Sauerstoffunktion und cis-Konfiguration zwischen der C₁₈-Methylgruppe und der C!,-Seitenkette, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Δ ¹⁷<²⁰>-Pregnen mit einem Borwasserstoff und darauf mit Hydroperoxid behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes 20-Hydroxy-19-nor-pregna-l,3,5-trien einer Birch-Reduktion und nachfolgender Hydrolyse und Oxydation des Reduktionsproduktes unterwirft.

2. 19-Nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3,20<x-diol und dessen 3-nieder-Alkyläther.