DE2062437A1

DE2062437A1 - Verfahren zur Herstellung von 3 Methyl pent 2 eno 5 lacton und eis 2 (1 Methyl 2 isopropen> lcyclobutyl) athanol

Info

Publication number: DE2062437A1
Application number: DE19702062437
Authority: DE
Inventors: John B Palo Alto Calif Siddall (V St A)
Original assignee: Zoecon Corp , PaIo Alto, Cahf (V St A )
Priority date: 1970-01-07
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1971-07-15
Also published as: US3700696A; FR2075233A5; NL7018494A

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl-inc.G. Dan ν en berg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAJN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39 ' SK/SK

Case Z-22 Zoecon Corporation

975 California Avenue Palo Alto, Ca. 94304 / USA

Verfahren zur Herstellung von 3-Methylpent—2-eno-5-lacton und -c"is-2-( 1'-Methyl-2'-isoprQpenylcyclobutyl)--äthaTiQl

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Synthese von cis-2-(i'-Methy1-2'-isopropenylcyclobutyl)-äthanol, eine der drei wesentlichen Komponenten des männlichen Sexualanziehungsmittels des Baumwollkapselkäfers. Sie bezieht sich insbesondere "auf eine neue Synthese von 3-Methylpent-2-eno-5-lacton, einem wesentlichen Zwischenprodukt zur Herstellung von cis-2-(i·- -Methyl-2·-isopropenylcyclobutylj-äthanol.

Die Komponenten des männlichen Sexualanziehungsmittels des Baumwallkapselkäfers sind in Chemical & Engineering News, 36-38 (28. April 1969) und Science 166, 1010 (21. November 1969) beschrieben.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer Synthese zur Herstellung von 3-Methylpent-2-eno-5-lacton unter Verwendung von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien und wirtschaftlicher Durchführbarkeit.

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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetylen der Formel: '

HCSC-CH₂-CH₂-OR (I)

in welchem R für Wasserstoff, Metall oder eine säurelabile organische Gruppe steht, metalliert, das metallierte Produkt carboxyliert, das Carboxylatsalz einer konjugierten Methylierung unterwirft und das methylierte Produkt zur Bildung des 3-Methylpent-2-eno-5-lactons der Formel (il) lactonisiert:

Bei der Durchführung des oben dargestellten Verfahrens wird ein Acetylen der Formel (i) durch Behandlung mit einem niedrigen Alkylmagnesiumhalogenid (Bromid, Chlorid oder Jodid) oder niedrigem Alkyllithium in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittelmediumsalz metalliert. Die Metallierung erfolgt durch Verwendung von 1 molaren Äquivalent oder mehr des Grignard-Reagenz oder niedrigen Alkyllithiums, wenn R für ein Metall oder eine säurelabile organische Gruppe steht, oder mit 2 molaren Äquivalenten oder mehr, wenn R für Wasserstoff steht. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglym, Diglym usw., die mit einem Kolösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, verwendet werden können. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich zwischen O C. bis zur Rückflußtemperatur, obgleich auch niedrigere Temperaturen bis zu -20⁰C. angewendet werden können, was von der Reaktionsteilnehmern, dem Lösungsmittel und der Löslichkeit abhängt. So werden z.B. mit einem niedrigen Alkyllithium niedrigere Temperaturen zwischen Zimmertemperatur bis O C. als im Fall der niedrigen Alkylmagnesiumhalogenide verwendet. ■

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Dann wird das metallierte Produkt mit Kohlendioxyd zum Carboxylatsalz umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich bei etwa Zimmertemperatur oder darunter und im gleichen oder unterschiedlichen Lösungsmittelmsdium wie in der ersten Verfahrensstufe, vorzugsweise im selben Lösungsmittelmedium ohne Isolierung des metallierten Produktes. Das Kohlendioxyd kann durch Einleiten eines Kohlendioxydstromes in das Reaktionsmedium oder durch Berührung mit festen Kohlendioxyd, wie z.B. durch Zugabe von Trockeneis, eingeführt werden·.

Dann erfolgt die konjugierte Methylierung des Carbojjlatsalzes durch Behandlung mit einem Methylierungsmittel aus der Gruppe von aus einem Cuprosalz, einem löslichmachenden Liganden und Methylmagnesiumbromid, -chlorid oder —jodid gebildeten Komplexen; _t Dimethylkupferllithium und Methylkupfer, wobei 1 molares Äquivalent an Methylierungsmittel oder mehr verwendet wird. Die Herstellung von'Dimethylkupferlithium erfolgt bei niedrigen Temperaturen von etwa Zimmertemperatur bis etwa -150⁰C. gewöhnlich zwischen etwa D⁰C. bis etwa -100 C₁ in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittelmedium, wie z.B. Äther, Kohlenwasserstoffe usw., wie Pentan, Äther, Tetrahydrofuran, Monoglym, Toluol, Diglym und Dioxan sowie Mischungen derselben. Statt einer Isolierung des Methylierungsmittels ist es zweckmäßig, die Lösung des Methylierungsmittels zum Reaktionsproduktmedium des Carboxylate· salzes zuzufügen, wobei man auf einer niedrigen Temperatur hält und vorzugsweise eine inerte Atmosphäre anwendet; man kann das Carboxylatsalz auch zur Lösung des Methylierungsmittels zugeben. Die Reaktion ist in einigen Minuten bis einigen Stunden beendet, was hauptsächlich vom Lösungsmittelmedium abhängt. Auch Methylkupfer und der aus der Reaktion eines Cuprosalzes, eines löslichmachenden Liganden und MethylmagnesiumhalogenLd gebildete Komplex werden bei niedriger Temperatur hergestellt. Die hier verwendete Bezeichnung

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"Cuprosalz" bezieht sich auf Guprojodid, Cuprobromid, Cuprochlorid, Cuproacetat und Cuprocyanid. Methylkupfer wird durch Verwendung etwa äquimolarer Mengen an Cuprosalz und Methyllithium hergestellt. Der aus Cupjrosalz und Methylmagnesiumhalogenid gebildete Komplex wird hergestellt unter Verwendung eines tertiären Phosphins, tertiären Phosphits, sekundären Amins oder tertiären Amins als Ligand zum Löslichmachen des Methylierungsmittels. Geeignete Liganden umfassen Tri—n-buty!phosphin, Triäthylphosphit, Pyrrolidin, Piperidin, Trimethylphosphin, Diethylamin, Tetramethyläthylendiamin usw. Der Ligand sollte in einer Menge von mindestens 1 molaren Äquivalent, bezogen auf das Cuprosalz, bei Verwendung mit Dimethylkupfer oder Methjlkupfer anwesend sein. Wird jedoch der Komplex aus etwa äquimolaren Mengen an Cuprosalz und Methylmagnesiumhalogenid gebildet, so sollten 2 oder mehr molare Äquivalente des Liganden verwendet werden. Zum Löslichmachen des Methylierungsmittels sollte zusätzlicher Ligand anwesend sein, wenn das Carboxylatsalz von einem metallierten Produkt hergeleitet wird, das unter Verwendung eines Grignard-Reagenz hergestellt wurde, und wenn R für ein Metallkation, wie Magnesium, steht. Die Herstellung von Methylierungsmitteln ist von Siddall et al, J.Am.Chem. Soc, 1853, (16. März 1969) sowie in der Anmeldung P 19 52 897.3 beschrieben, die hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird.

Nach beendeter Herstellung des methylierten Produktes wird die Reaktionsmischung durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure zwecks Hydrolyse und Cyclisation (Lactonisierung) angesäuert· Geeignete Säuren sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, ρ— Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Gewöhnlich wird eine verdünnte wässrige Säure, wie wässrige Salzsäure, verwendet. Die Säure- ■ behandlung erfolgt gewöhnlich bei Zimmertemperatur unter Rühren, obgleich

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auch niedrigere oder höhere Temperaturen, wie z.B. von O C. bis zum Rückfluß, angewendet werden können, was z.B. von der besonderen verwendeten Säure, dem Lösungsmittelmedium und der Zeit, innerhalb welcher die" Beendigung der Lacto— nisierung gewünscht wird, abhängt.

Das Lacton (il) liefert nach Behandlung mit Äthylen unter photochemischen Additionsbedingungen das SfS-Cycloäthylen-S-methylpentano—5-lacton (III), das aufgespalten und in cis^-fi'-Methyl-S'-isopropenylcyclobutylj-äthanol umgewandelt werden kann.

Die photochemische Addition von Äthylen an das Lacton (il) erfolgt durch Bestrahlung der Lactonlösung in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wobei die Lösung mit Äthylen gesättigt ist. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen Äther, Alkohole, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffe, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan, Cyclohexan usw. Die Reaktion ist in einigen Minuten bis einigen Stunden bee-ndet, was von der Konzentration der Reaktionslösung, der Temperatur, dem Lösungsmittel und der Lichtquelle abhängt. Die wirksame Wellenlänge scheint im UV Bereich zwischen etwa 2)0 bis etwa 400 m,u zu liegen. Die Lichtquelle kann Sonnenlicht oder elektrisches Licht sein, z.B. aus einer Fluoreszenzlampe_; einem Quecksilberbogen usw. In Verbindung mit Sensibilisatoren, wie Acetophenon, Benzophenon usw. können Filter, wie Pyrex und Corex, verwendet werden. Die photochemische Addition erfolgt gewöhnlich bei Zimmertemperatur, obgleich auch höhere oder niedrigere Temperaturen

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angewendet werden können. Die Konzentration des Lactons (il)-im Lösungsmittelmedium sollte immer beträchtlich geringer sein als die Konzentration des Äthylen, wobei gewöhnlich eine Konzentration unter 5 °/o geeignet ist.

Die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf eine.gerade . . oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw. Die hier verwendete Bezeichnung "Metall" bezieht sich auf Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Lithium,

Magnesium, Calcium, Strontium usw. Die hier verwendete Bezeichnung "säure-. labile organische Gruppe" bezieht sich auf die üblichen organischen, zum Schutz einer Hydroxylgruppe verwendeten Gruppen, die unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden, wie Tetrahydropyran-2—yl, Tetrahydrofuran-2-yl, tert,-Butyl usw. Die Acetylene der Formel (i) sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. die US-Patentschrift 3 354 152; R.A. Raphael "Acetylenic Compounds in Organic Synthesis", Butterworth & Co., London (1955); und T.F. Rutledge "Acetylenic Compounds" Rein*- hold Book Corp., New York, (1968)).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 10 g 4-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-but-1-in und 1 molaren Äquivalent Äthylmagnesiumbromid in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die das metallierte Produkt enthaltende Reaktions-

beendeten mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann wurde bis zur/Bildung des Carboxylatsalzes, was durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wurde, Kohlenioxyd eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von -78°C. gebracht, dann wurde unter einer Argonatmosphäre 1 molares

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Äquivalent Dimethylkupferlithium (hergestellt aus Cuprojodid und Methyllithium in Tetrahydrofuran bei O⁰C.) zugefügt. Nach etwa 2 Stunden wurden 2 ecm Wasser zugegeben und die Mischung auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Sie wurde durch Zugabe von wässriger Balzsäure angesäuert und bis zur beendeten Hydrolyse und Lactonisierung gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extr±iiert, die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; das Konzentrat wurde destilliert und ergab 3-Methylpant-2-eno-5-lacton (il). '

Beispiel 2_

Eine Mischung aus 5 g 4-Hydroxybut-1-in, 2 molaren Äquivalenten Methylmagnesiumbromid und 40 ecm Tetrahydrofuran wurde etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde bis zur beendeten Bildung des Garboxylatsalzes Kohlendioxyd eingeleitet. Das erhaltene Carboxylatsalz wurde ohne Isolierung unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung aus 1 molaren Äquivalent Dimethylkupferlithium in Tetrahydrofuran bei -78⁰C. zugegeben. Nach etwa 2 Stunden wurde 1 ecm Wasser zugefügt und die Mischung'auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Sie wurde durch Zugabe von verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert und bis zur beendeten Lactonisierung gerührt. Das rohe 3-Methylpent~2-eno-5-lacton wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert und dann durch Destillation gereinigt. Beispiel 3
Beispiel 1 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Natrium-but-1-inoxyd (NaOCH₂-CHp-CHp-CsCH) anstelle von 4-(Tetrahydropyran-2^l-yloxy)-but-

ebenfalls
1-in wiederholt, wodurch man/S-Methylpent-^-eno-ö-lacton erhielt.

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Beispiel 4

Eine Lösung aus 1 g a-Methylpent-^-eno-S-lacton in 50 g Benzol wurde mit Äthylen gesättigt und unter ständiger Äthyleneinführung- mit einer Quecksilberdampflampe mittleren Druckes (450 Watt) mit Pyrex-Filter etwa 4 Stunden bestrahlt. Dann wurde sie unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 2,3-Cycloäthylen-3-methylpentano-5-lacton (ill), das durch Destillation gereinigt werden kann. · Beispiel 5 . ...

Zu einer Lösung aus 1 g 2,3-Cycloäthylen-3-methylpentano-5-lacton in Äther wurden 2 molare Äquivalente Methyllithium in Äther unter Rühren bei etwa 0 C. zugefügt. Die Mischung wurde etwa 60 Minuten gerührt und dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen, mit wässrigem Ammoniumchlorid und Wasser verdünnt und getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft;'so erhielt man das Diol (IV), das durch Destillation gereinigt werden kann.

Eine Mischung aus 1 g des Diols (IV) und 5 ecm Essigsäureanhydrid wurde etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit gesättigter NaCl, Wasser und dann mit Äther verdünnt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man das Acetat (ν).

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Eine Mischung aus 1 g des Acetates (ν) und 0,1 g Kaliumhydroxyd in Methanol wurde etwa 2,5 Stunden gerührt, mit Wasser und dann mit Äther verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab cis-S-fi'-Methyl-E'-isopropenylcyclobutylJ-äthanol, das durch Destillation gereinigt werden kann.

^C?3 >CH

CH₂-OH

CH₀-OAc

CH. (IV)

(V)

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Claims

- ίο -

P a-.t anta η Sprüche

£yC- Verfahren zur Herstellung von S-Methylpent-^eno-S-lacton, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Acetylen der Formel:

HCSC-CH₂-CH₂-OR

in welchem R für Wasserstoff, Metall oder eine säurelabile organische Gruppe steht, durch Behandlung mit niedrigem Alkylmagnesiumhalogenid oder niedrigem-Alkyllithium in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungs-

mittel metalliert, wobei das Halogenid das Bromid, Chlorid oder Jodid ist; • b) die so erhaltene metallierte acetylenische Verbindung mit Kohlendioxyd zur Bildung des entsprechenden acetylenischen Carboxylatsalzes behandelt;'

c) das acetylenische Carboxylatsalz am ß-Kohlenstoffatom durch Behandlung mit einem Methylierungsmittel aus der Gruppe von Komplexen, die durch Reaktion eines Cuprosalzes, eines löslichmachenden Liganden und Methylmagnesium- ' bromid, -Chlorid oder Jodid gebildet werden, Dimethylkupferlithium und Methylkupfer einer konjugierten Methylierung unterwirft; und

d) das methylierte Produkt durch Behandlung mit Säure zur Bildung des Lactons lactonisiert.

ι 2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallierung durch Verwendung von Methylmagnesiumhalogenid oder Äthylmagnesiumhalogenid erfolgt und als organisches Lösungsmittel ein Äther verwendet wird.

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- I₁ -

3.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine säurelabile organische Gruppe steht.

4.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der lösliche machende Ligand ein sekundäres oder tertiäres Amin ist.

5,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Methy-Herungsmittel DimethylkupferlitMum oder Methylkupfer verwendet wird, wobei das Mittel einen löslich machenden Liganden aus der Gruppe von tertiären .

Phosphinen, tertiären Phosphaten, sekundären und tertiären Aminen umfaßt.

6.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einesäure-

-oxy - .

labile organische Gruppe, vorzugsweise Tetrahydropyrany]/, steht, das niedrige Alkyl Methyl oder Äthyl ist und das organische Lösungsmittel ein Äther ist.

7,— Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Tetrahydropyranyloxy steht und der Äther Tetrahydofuran ist.

B,- Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallierung bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zum Rückfluß und die Methylierung von etwa O°C. bis -1OO°C. durchgeführt wird.

9.- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Methylierungsmittel Dimethylkupferlithium verwendet wird.

Der Patentanwalt:

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