DE2440606A1

DE2440606A1 - Polyenverbindungen

Info

Publication number: DE2440606A1
Application number: DE2440606A
Authority: DE
Inventors: Beverly Ann Dr Pawson
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-08-24
Filing date: 1974-08-23
Publication date: 1975-03-06
Also published as: AU7214674A; CH585709A5; GB1442107A; SE7410757L; DK451874A; US3931257A; CA1030154A; FR2241297A1; JPS5049243A; ZA744964B; BE819116A; SE422788B; NL7411016A; FR2241297B1

Description

Dr. Ing. A. »nnder Wi* ₀ ο Ruq 197*» Dr. fre« Löderef ^{2 3}" ^{Λ g} PATSNTANWALU 2440606

RAN 4060/64

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Polyenverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Polyenverbindungen der allgemeinen Formel

worin R, einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen 3,4 und 5 durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Uitro, Amino, mono- oder dinieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder durch einen ^-heterocyclischen Rest substituiert ist,

509810/1209

darstellt, und Rp Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet.

Die vorstehend genannten niederen Alkyl- und Alken ylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe und die Vinyl-, Allyl- oder Butenyl-gruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxy-gruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-gruppe und die Vinyloxy- oder Allyloxy-gruppe. Auch die niederen Alkanoyloxygruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-gruppe. Die Aminogruppe kann durch niedere Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein. Beispiele sind die Methylamino-, Diäthylamino- oder Isopropylamino-gruppe.

Von den Halogenatomen sind Pluor und Chlor bevorzugt.

Die niederen Alkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkanearbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure ableiten.

Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Pyridino-, Piperidino-, Morpholine- oder Thiomorpholino-rest.

509810/1209

Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu

6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit

7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest, in Frage.

Auch die ferner aufgeführten Alkenoxycarbonyl- und Alkinoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxy-reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie der Allyloxy- und 2-Propinyloxy-rest.

Die Alkanoyloxyreste der Alkanoyloxymethyl-gruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalin-säure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearin-säure ab.

Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder Isopropyl mono- oder di-substituiert sein, wie z.B. die Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.

Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonylgruppen sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidino-rest.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden:

50981 0/ 1 209

2AA0606

3,7-Dimethyl-9- (2,6,6-t rime thy 1-cyclohex-l-en-l-yl )-nona-2,6,8-trien-l-säuremethylester,

3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethy1-cyclohex-1-en-l-yl)-nona-2,6,8-trien-l-saure,

3,7-Dimethy1-9-(2,6,6~trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl)-nona-2,6,8-trien-l-ol,

1-Acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-1-yl)-nona-2,6,8-trien,

3,7-Dimethyl-9-(2,3,6-trimethy1-phenyl)-nona-2,6,8-trien-1-säure,

3ι7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säuremethylester,

3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-saure,

3,7-Dimethyl-9-(3-nitro-2,4,6-trimethy1-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säure.

3i7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säuremethylester.

3i7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-2,6,8-nonatrien-l-ol acetat.

3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säure.

3,7-Dimethyl-9-(3-nitro-2,4,6-trimethylphenyl)-2,6,8-nonatrien-1-ol acetat.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

509810/1209

III

in denen eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe und das andere eine Triarylphosphoniungruppe der Formel -P[Y]^ © Z © , worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder

organischen Säure darstellt, bezeichnet, R₁ die oben gegebene Bedeutung hat, R-,, falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B die Triarylphosphoniumgruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,

umsetzt,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

worin R, die oben gegebene Bedeutung hat und D die Oxogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R. Formyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet, und E eine Dialkoxyphosphinoxygruppe der Formel -

J«

509810/1209 °

in der X einen Alkoxyrest bezeichnet", darstellt,

umsetzt,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VI

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VII

in denen R₁, A und B die oben gegebene Bedeutung haben, wobei R^- falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Dialkoxymethy1, Alkanoyloxynethyl, .. . Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B die Triarylphosphoniumgruppe darstellt, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,

umsetzt,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

50981 0/ 1 209

IX

— KL —

in denen R₁, D und E die oben gegebene Bedeutung haben und Rg Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl·, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XI

worin R₁ , R , A und B die obige

Bedeutung haben,
umsetzt,

und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert, oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester oder ein erhaltenes Diacetal verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.

Die in der Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[T]-Z θ Z © mit T bezeichneten Arylreste umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste

509810/1209

24A0606

wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie ToIy1, XyIyI, Mesityl und p-Methoxyphenyl.

Von den anorganischen Säureanionen Z ist das Chlor-, Brom- und Jod-ion oder das Hydrosulfation, von den organischen Säureanionen das Tosyloxyion bevorzugt.

Die in der Dialkoxy-phosphinoxygruppe der Formel -f[X]p mit X bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Aethoxy.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu. Sie können wie folgt erhalten werden:

a) Verbindungen der Formel II in denen R₁ den 2,6,6-Trimethyl-cyclohexenylrest darstellt und A die Oxogruppe bedeutet können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man das um 3 Kohlenstoffatome ärmere l-Chlor-3-methyl-5-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl)-penta-2,4-dien in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Acetessigsäureäthylester in das 3-^Aethoxycarbonyl-4-methyl-8-(2,6,6-trimethyl-cyclohexl-en-l-yl)-octa-5,7-dien-l-on überführt und dieses anschliessend in an sich bekannter Weise hydrolysiert und decarboxyliert.

b) Verbindungen der Formel II, in denen R- einen substituierten aromatischen Rest darstellt, können z.B. ausgehend von dem im aromatischen Ring entsprechend substituierten 3-Hydroxy-3-methyl-5-(subst. phenyl)-penta-l,4-dien in der Weise hergestellt werden, dass man das tertiäre Carbinol unter Allylumlagerung halogeniert und das erhaltene 1-Halogen-3-methyl-5-(subst. phenyl)-penta-2,4-dien, wie unter a) beschrieben, mit Acetessigsäureäthylester kondensiert und den erhaltenen ß-Carbonsäureester hydrolysiert und decarboxyliert.

509810/1209

. c) Verbindungen der Formel II, in der R₁ den 2,6,6-Trimethyl-cyclohexenyl- oder einen substituierten Phenylrest darstellt und A eine Triarylphosphoniumgruppe bezeichnet, können dadurch erhalten werden, dass nan eine Verbindung der Formel II, in der A die Oxogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Katriumborhydrid reduziert, die erhaltene Hydroxylverbindung in an sich bekannter V/eise z.B. durch Behandeln einem Phosphor-tri- oder -penta-halogenid halogeniert und die gebildete Halogenverbindung mit einem Triarylphosphin umsetzt.

Die Kondensationskomponenten der Formel III sind gemein-r hin bekannt.

Ausgangsverbindungen der Formel IV, in der D die Oxogruppe darstellt sind mit den Verbindungen der Formel II, in der A die Oxogruppe darstellt, identisch. Sie sind, wie vorstehend unter a) und b) beschrieben, zugänglich.

Die Kondensationskomponenten der Formel V sind wiederum bekannt.

Ausgangsverbindungen der Formel VI, in der R-, den 2,6,6-Trimethyl-cyclohexenylrest darstellt sind bekannt. Neu hingegen sind die Ausgangsverbindungen der Formel VI, in der R-. einen substituierten Phenylrest bezeichnet. Phenylsubstituierte Verbindungen der Formel VI, in der A die Oxogruppe darstellt, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechend substituiertes Benzol zunächst in an sich bekannter V/eise in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einem Formylierungsmittel behandelt und den erhaltenen substituierten Benzaldehyd in an sich bekannter Weise mit Aceton kondensiert.

Phenylsubstituierte Verbindungen der Formel VI, in der A eine Triarylphosphoniumgruppe darstellt, können in analoger

509810/1209

- HO -

2A40606

Weise wie vorstehend unter c) beschrieben durch Reduktion des Ketons der Formel VI, Halogenierung des entstehenden Alkohols und Umsetzen des gebildeten Halogenids mit einem Triarylphosphin erhalten werden.

Die Kondensationskomponenten der Formel VII sind bekannte Verbindungen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind, sofern 2.-, einen substituierten Phenylrest darstellt, neu. Sie sind z.B. in der V/eise herstellbar, dass man das vorgängig beschriebene Halogenid mit einem Trialkylphosph.it umsetzt.

Die Kondensationskomponenten der Formel IX, in der D die Oxogruppe darstellt, sind bekannte Verbindungen.

Die vorstehend genannten Komponenten werden gemäss der Erfindung durch eine Wittig- oder Horner-Reaktion miteinander zu den gewünschten Verbindungen der Formel I verknüpft.

Nach der von Wittig· angegebenen Arbeitsweise, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.

Nach der von Horner angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch

509810/1209

mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholaies in einem Alkanol, z.B. mit Hilfe von Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen O⁰ und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umgesetzt.

Eine erhaltene Carbonsäure kann in an sich "bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.

Ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.

Ein erhaltener Carbonsäureester kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.

Eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol wenn Diisobuty!aluminiumhydrid oder bis-[Methoxyäthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.

509810/1209

Ein erhaltener Alkohol kann ζ'.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen CPund der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Aethyljodid, veräthert werden.

Ein erhaltener Alkohol kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.

Ein erhaltener Alkoholester kann in an sich bekannter Weise, z.B. wie vorstehend bei der Verseifung der Carbonsäureester beschrieben, verseift werden.

Ein erhaltenes Diacetal kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Protonendonator in einem inerten Lösungsmittel, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in Tetrahydrofuran, hydrolysiert werden.

Ein erhaltener Alkohol oder ein Ester dieses Alkohols kann in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden Säure der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird vorteilhaft mit Silber(I)oxyd und Alkali in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.

Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie vonbenignenund malignen Heoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen

509810/1209

und topischen Prophylaxe der genannten Affekt ionen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch, veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, sowie auch zur Therapie von entzündlichen und allergisci^n dermatologische Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.

Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DL ] des 3,7~Dimethyl-9-(2,6,6~trimethyl~ cyclohex-1-en-l-yl)-nona-2,6,8-trien-l-säuremethylesters z.B. liegt, wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxizität nach 20 Tagen ersichtlich, bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Ruböl bei über 4000 mg/Kg.

Akute Toxizität

nach 1 Tag	>4000	>4000	>4000
nach 10 Tagen	>4000	>4000	>4000
nach 20 Tagen	>4000	>4000	74000

Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Der Durchmesser der Papillome nimmt innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 3_f 7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethy1-cyclohex-l-en-1-yl)-nona-2,6,8-trien~l-säuremethylester-bei 400 mg/kg/Woche um ^y/o ab.

Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.

509810/ 1 209

©ie zur systenischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.

Die Kittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Pur die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Porm von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Par die parenterale Applikation sind Mittel in Porm von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.

Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.

Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. IO mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.

Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschnacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalteoder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.

50981 0/1209

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.

Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern zumischt.

Pur die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3$ige, vorzugsweise 0,02 bis O,l$ige, Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5/6ige, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca. 2,C$ige, Salben oder Cremen geeignet.

Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.

509810/1 209

Beispiel 1

2,85 g Natriunhydrid werden mit tiefsiedenden Petroläther gewaschen und nach Zugabe von 400 nil wasserfreien Tetrahydrofuran tropfenweise mit 12,15 g Dimethoxy-phosphonoessigsäurenethylester versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 40-5O⁰C erhitzt, danach auf 5-1O⁰G gekühlt und nach Zugabe von 12,9 g 6-Methyl-8-(2,6,6-trinethyl-cyclohex-l-enl-yl)-octa-5,7-dien-2-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und in Aether aufgenommen. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende rohe 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-l-en-l-yl)-nona-2,6,8-trien-l-säuremethylester wird durch Adsorption an Silicagel gereinigt und in die isomeren Pormen aufgetrennt. Der reine Ester siedet bei 125°C/O,O5 Torr.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 6-Methyl-8-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-l~yl)-octa-5»7-dien-2-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

4,6 g Natriunhydrid werden mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und nach Zugabe von 100 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan tropfenweise mit 6,5 g Acetessigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und nach Eintropfen von 120 g l-Chlor-3-methyl-5-(2,6,ö-trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl)-penta-2,4-dien in 40 ml Dimethoxyäthan erneut 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Erkalten filtriert. Das Piltrat wird mit Aether verdünnt, mit einer gesättigten, wässerigen Natriunchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

509 810/1209

14,7 g des erhaltenen rohen 3-Aethoxycarbonyl-6-methyl-8-(2,6,6-trine-{;hyl-cyclohex-l-en-l-yl)-octa~5,7-dien-2-on werden in 500 ml 7Obigem Aethanol aufgenommen und mit 140 g Kaliunhydroxyd versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt, durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt, erneut 30 Minuten bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung zum Sieden erhitzt und anschliessend mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 6-Kethyl-8-(2,6,6-trimethyl-cyclohexl-en-l-yl)-octa-5,7-dien-2-on siedet zwischen 120 und 135⁰C/ 0.1 Torr.

Der Keton kann in an sich bekannter V/eise über das Semicarbazon das bei 152⁰C schmilzt gereinigt werden.

Beispiel 2

1,8 g Natriumhydrid werden mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und nach Zugabe von 300 ml abs. Tetrahydrofuran tropfenweise mit 9,6 g Diäthoxyphosphono-essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf 5⁰C gekühlt und nach tropfenweiser Zugabe von 9 g 6-Methyl-8-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-octa-5,7-dien-2-on in 50 ml abs. Tetrahydrofuran 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und in Aether aufgenommen. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende rohe 3,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäthylester wird durch Adsorption an Silicagel gereinigt.

509810/1209

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 6-Methyl-8-(4-methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-octa-5,7-dien-2-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

12,3 g 3-Hydroxy-3-methyl-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-penta-l,4-dien werden unter Rühren in 150 ml abs. Aether eingetragen. Die Lösung wird in einem Inertgas auf -60⁰C gekühlt, im Verlauf von 5-10 Minuten mit 39 dl einer 10,3^igen ätherischen Salzsäure versetzt und 5 Minuten bei -60⁰C gerührt. Das Gemisch wird danach unter Rühren auf +10⁰C erwärmt ₍ nach 5 Minuten mit Wasser verdünnt und zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherauszüge werden mit einer gesättigten, \rässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe l-Chlor-3-methyl-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-penta-2,4-dien kann ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet werden:

3,08 g Natriumhydrid werden mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen und in 100 ml Dirnethoxyäthan suspendiert. Die Suspension wird nach Eintropfen von 8,35 g Acetessigsäureäthylester 1 Stunde unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Die klare Lösung wird auf O⁰C gekühlt, tropfenweise innerhalb 20 Minuten bei 0-50⁰C mit 17 g l-Chlor-3-methyl-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-penta-2,4-dien in 60 ml Dirnethoxyäthan versetzt und 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten filtriert. Das Piltrat wird mit Aether verdünnt, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

509810/1209

22 g des erhaltenen rohen 3-Aethoxycarbonyl-6--niethyl-8. (4-methoxy-2,3,6-triinethyl-phenyl) -octa-5,7-dien-2-on werden in 70>Sigera Aethanol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von · 22 g Kaliumhydroxyd 1 Stunde unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, durch Zugäbe von konz. Salzsäure angesäuert, und erneut 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit einer gesättigten, wässerigen Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 6-Kethyl-8-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-octa-5,7-dien-2-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 89⁰C.

509810/1209

Beispiel 3

In einem 25 ml Dreihalskolben, ausgerüstet mit Thermometer, Magnetrührer und Rückflusskühler werden unter Inertgasatmosphäre 53*2 mg Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Hierauf v/erden 252 mg Dimethoxyphosphono-essigsäuremethylester zugesetzt und das Gemisch unter Rühren auf 6o°C erhitzt. Eine Lösung von JOO mg 6-Methyl-8-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-5,7-oetadien-2-on in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zugesetzt. Das Gemisch wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf werden weitere 53,2 mg Natriumhydrid und 252 mg Dimethoxyphosphono-essigsäuremethylester wie vorhergehend beschrieben umgesetzt und zu dem Reaktionsgemisch gegeben welches dann über Nacht am Rückfluss erhitzt wird. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, mit Aether extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat-getrocknet. Man erhält 400 mg rohes Produkt, welches durch Chromatographie an 4o g Silicagel gereinigt wird. Durch Elution mit Methylenchlorid-Hexan (1:1) erhält man 55 mg 3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,4,6-trimethylpheny1)-nona-2,6,8-trien-1-säuremethylester.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-8-(j5-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-5i7-octadien-2-on kann wie folgt hergestellt werden:

23,25 g 3-Chlor-2,4,6-trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid und J,1 g Aethyl-ß-formylcrotonoat werden mit 25 ml Toluol und 25 ml 1,2-Epoxybutan vermischt und während l8 Stunden unter Rühren auf 80-90 C erhitzt. Das Toluol wird am Rotationsverdampfer entfernt und 800 ml Hexan werden zugesetzt und dann wird dass Gemisch abkühlen gelassen. Der Rückstand wird abfiltri-ert und das

509810/1209

Filtrat konzentriert, wobei man 2^,6 g rohes Produkt erhält. Dieses wird durch Chromatographie an Silicagel und Elution mit Methylenchlorid gereinigt und man erhält 16,2 g Aethyl-3-methyl-5-(3-chlor-2_J4,6-trimethylphenyl)-2,4-pentadienoat, mit einem Siedepunkt von 175 C/0,7 mm Hg.

In einem 200 ml Vierhalskolben, ausgerüstet mit Thermometer und Magnetrührer werden unter Inertgasatmosphäre 925 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 τηΐ wasserfreiem Aether suspendiert und das Gemisch auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 5 g Aethyl-3-methyl-5-(3-'chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pentadienoat in 50 ml wasserfreiem Aether wird tropfenweise bei 0-5 C zugesetzt. Das Gemisch wird bei 5 C während 1 Stunde gerührt, dann werden 10 ml Aethylacetat vorsichtig bei 0-5 C zugesetzt gefolgt von 50 ml Natriumsulfatlösung. Das Gemisch wird dann zweimal mit Aether extrahiert und die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Entfernung des Lösungsmittel am Rotationsverdampfer erhält man 3,8 g 3-Methyl-5-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pentadien-1-ol.

Zu einer Lösung von 2,6 g 3-Methyl-5-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pentadien-l-ol in l8 ml wasserfreiem Aether werden in einem Zweihalskolben, ausgerüstet mit Thermometer und Tropftrichter 0,155 ml wasserfreies Pyridin gegeben. Das Gemisch wird auf -20°C gekühlt und eine Lösung von I,o4 g Phosphortribromid in 10 ml wasserfreiem Aether wird langsam während 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird dann während 2 Stunden ohne Kühlen gerührt und dann aufgearbeitet durch Giessen in Eiswasser und dreimaliges Extrahieren mit Aether. Die organischen Extrakte werden je 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter

509810/1 209

Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrockneten Extrakte werden am Rotationsverdampfer eingeengt und man erhält 2,4 g l-Brom-3-methyl-5-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-penta-2,4-dien.

Zu einer Suspension von 368 mg Natriumhydrid in 5 ml Dimethoxyäthan wird unter Inertgasatmosphäre eine Lösung von 1 g destilliertem Aethylacetoacetat in 5 ml Dimethoxyäthan langsam zugegeben. Das Gemisch wird während 1 Stunde gerührt, dann in einen Tropftrichter gegeben und tropfenweise zu einer gekühlten Lösung (0 C) von 2,4 g l-Brom-3-methyl-5-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)penta-2,4-dien in 10 ml Dimethoxyäthan gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 8 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und durch Celit filtriert. Das Piltrat wird mit Aether verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,4 g 3-Carboäthoxy-6-methyl-8-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-5.»7-°ctadien-2-on, welche in 10 ml 70^igem Aethanol gelöst werden. 2,2 g Kaliumhydroxid werden zugesetzt und das Gemisch wird während 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und nochmals während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt um die Decarboxylierung zu vervollständigen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Aether verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete Aetherlösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und man erhält 2,2 g eines Oeles, welches an 100 g Silicagel chromatographiert wird. Nach Elution mit Methylenchlorid-Hexan (1:1) erhält man 500 mg

509810/1209

6-Methyl-8-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-5i7-octadien-2-οη welches nach drei Umkristallisationen aus Hexan einen Schmelzpunkt von 65-67⁰C hat.

Beispiel 4

Zu einer gekühlten Suspension (15 C) von 0,236 g 'Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid werden unter Argonatmosphäre 2,4l g 3-Chlor-4-methoxy-2,6-dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch während -15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 1,05 g 7-F^or>mly-3-methyl-2,6-octadien-l-ol-acetat in 3 ml Dimethylformamid langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch, welches langsam während 1 Stunde eine klare Lösung wird, wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch unter Rühren in 300 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit zweimal I50 ml Portionen Aethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit I50 ml gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergibt ein OeI, welches mit dreimal'100 ml Portionen Hexan und 35 ml eines Gemisches von 1:1 Tetrachlorkohlenstoff : Hexan extrahiert wird. Diese Extrakte werden vereint und im Vakuum konzentriert. Man erhält 1,5 g eines Oeles, welches gereinigt wird durch Chromatographie an 45 g Silicagel in Hexan. Die Elution mit l^igem Aethylacetat in Hexan und graduellem Erhöhen auf yfo Aethylacetat in Hexan ergibt 370 ml 3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-2,6,8-nonatrien-l-ol-acetat.

509810/1209

Beispiel 5

Zu einem kalten Gemisch (20°C) von 1,02 g Silbernitrat, 0,47 g Natriumhydroxid, 1,6 ml Wasser und 4,8 ml Methanol wird eine Lösung von 470 mg 3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-2,6,8-nonatrien-l-ol-acetat in 5 ml Methanol langsam zugesetzt. Das Gemisch wird während 3 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann während 1 Stunde auf 50-55 C erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und gut mit Methanol und Wasser gewaschen. Die vereinten Filtrate werden am Rotationsverdampfer vom Methanol befreit. Dann wird die wässrige Lösung einmal mit I50 ml Aether extrahiert. 30 ml Methylenchlorid werden zu der wässrigen Phase gegeben und diese mit 0,58 ml 85$>iger Phosphorsäure sauer gestellt. 30 ml Chloroform werden zu dem Gemisch gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Diese wird mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Filtrates erhält man ein gelbes OeI, welches mit 200 ml siedendem Isopropyläther extrahiert wird. Abdampfen des Isopropyläthers ergibt 200 mg rohes Produkt in Form eines wachsartigen Feststoffes, welcher aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Man erhält 25 mg 3*7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-nona-2,6,8-trien-1-säure als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 134-138^OC.

509810/1209

Beispiel 6

Ein Gemisch von 2,37 g ^-Nitro-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid, 1,05 g 7-Formyl-3-methyl-2,6-octadien-l-ol-acetat, 2,5 ml 1,2-Epoxybutan und 50 ml Toluol wird über Nacht auf 8O-85 C erhitzt. Dann werden 20 ml Chloroform zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 83 C gerührt. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft und man erhält einen Rückstand welcher mit 100 ml Aether verdünnt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfung des Filtrates erhält man ein hellgelbes OeI welches sich verfestigt. Dieses wird mit 125 ml Hexan extrahiert, filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft und man erhält 1,9 g rohes Produkt als gelbes OeI. Dieses wird an 50 g Silicagel in Hexan chromatographiert. Nach Elution mit 1% Aethylacetat in Hexan ansteigend graduell auf yfo Aethylacetat in Hexan erhält man 77 mg 3,7-Dimethyl--9-(3-nitro-2,4,6-trimethylphenyl)-2,6,8-nonatrien-l-ol-acetät.

Beispiel 7

Herstellung einer Kapse!füllmasse folgender Zusammensetzung:

3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trinethylcyclohex-l-en-l-yl)-nona~2,6,8-trien-1-säurenethylester 10,0 g

Wachsmischung. 42,5 g

Pflanzenöl -103,0 g

Trinatriuiasalz der Aethylendianiintetraessigsäure 0,5 g

Einzelgewicht einer Kapsel 150 mg

Wirkstoffgehalt einer Kapsel 10 mg

50981 0/1209

Beispiel 8

Herstellung einer 0,3^ Wirkstoff enthaltenden Salbe folgender Zusammensetzung:

5,7-Dinethyl~9-(2,6,6-trimethy1-cyclohex-1-en-l-yl)-nona-2,6,8-

trien-1-säurenethylester	0,3 g
Cetylalkohol	2,7 g
Wollfett	6,0 g
Weisse Vaseline	15,0 g
Dest. Wasser qu.s. ad	100,0 g
Beispiel .9

Herstellung einer 0,3$ Wirkstoff-haltigen Wasser-Fett Emulsion folgender Zusammensetzung:

3,7-Dimethyl-9~(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-l-yl)-nona-2,6,8-trien-1-säuremethylester 0,3 g

Magnesiumstearat 2,0 g

Perhydrosquälen 13,0 g

Dest. Wasser q. s. ad 100,0 g

50981 0/ 1 209

Claims

Patentansprüche

1, Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel

worin R-, einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen 3»4 und durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, ITitro, Amino _f mono- oder dinieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder durch einen !!-heterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und R₂ Fornyl, Hydroxyniethyl, Alkoxymethyl, Älkanoyloxynethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxj⁷·- carbonyl, Carbaaoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbarnoyl oder K-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

50981 0/ 1209

III

in denen eines der beiden Symbole Λ und B die Oxe£fruppö und das andere eine Triarylphosphoniungru-v.v;; der Formel -P[Y]^ ©■ Z © , vorin Y einen Arylrent und Z das .Anion- einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, bezeichnet, R-die oben gegebene Bedeutung hat, R₇, falls B die Oxogruppe darstellt, Alfcoxymethyl, Dialkoxynethyl, Alkanoyloxynethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B die Triarylphosphoniuagruppe darstellt, Pormyl, Hydroxyraethyl, Alkoxyrnethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,

umsetzt,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

worin R., die oben gegebene Bedeutung hat und D die Oxogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

5 098 10/1209

^C0PY BADORlGiNAL

worin R. Fcrrsyl, Carboxyl, Λ Ik oxy carbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbaaoyl, ncno- oder di-nieder Alkylcarbanoyl oder 1\^T-Keterocyclylcarbonyl bezeichnet und Ξ eine Dialkoxyphosphinoxygruppe der Formel -?[X]p, in der X einen Alkoxyrest bezeichnet, 0 darstellt

umsetzt,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VI R₁ A

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VII

in denen JL, A und B die oben gegebene Bedeutung haben, wobei R₁- falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Dialkoxynethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B die Triarylphosphoniumgruppe darstellt, Hydroxynethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxyinethyl, Carboxyl, Alk oxy carbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbcnyl bedeutet,

umsetzt,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R _t E VIII

5098 10/1209 COPY I

Kit einer Verbindung der allgemeinen Porcel

IX

in denen R-, , D und S die oben gegebene Bedeutung haben und IU Alkoxynethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoyloxyinethyl, ■ Alkoxyc arb ony 1, Alken oxy c arb ony 1, A3.kin oxy carb ony 1, Carbaraoyl, aono- oder di~nieder Alkylcarbaisoyl oder IT-Ileterccyoly!carbonyl bezeichnet, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XI

worin R,, FL·, A und B die obige Bedeutung haben,

umsetzt,

und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder anidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zn dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen ge-

509810/1209

gegebenenfalls verethert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester oder ein erhaltenes Diacetal verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan die Wittig—Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, insbesondere in Gegenwart von Natriun-methylat 'oder -äthylat gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Tetrahydrofuran, durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hörner-Reaktion in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriunhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrahydrofuran, durchführt.

509810/ 1209

2A40606
4. Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R^ einen 2,6,6-Trimethylcyclohex~l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens' in einer der Stellungen 3_f4 und 5 durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl,- niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitro, Amino, mono- oder di~ nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder durch einen !!-heterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und R₂ Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,

in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Forin bringt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl)-nona-2,6,8-trien-l-säuremethylester als wirksamen Bestandteil verwendet.

509810/ 1 209
6. Pharmakodynanisch wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Steilung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen ;5,4 und durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitro, Amino, mono- oder di-' nieder Alkylarsino, niederes Alkanoylamido oder durch einen !!-heterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und R,- I'ormyl, Hydroxy methyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di~nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
enthält.
7. Pharmakodynanisch wirksames Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl)-nona-2,6,8-trien-l-säuremethylester enthält.

5098 10/1209

- -34 -
8.. Polyenverbindungen der allgemeinen Pornel

worin R₁ einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2 und 6-Steilung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen 3»4 und 5 durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl,- niederem Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, ITitro, Amino, mono- oder dinieder Alkylanino, niederes Alkanoylainido oder durch einen'!^-heterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und R₂ Fornyl, Hydroxynethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxjiaethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkeηoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbanoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder H-Heterocyclylcarbcnyl bezeichnet. ■
9.3,Y-Dimethyl-9-(2,6,ö-trinethyl-cyclohex-l-en-l-yl) nona-2,6,8-trien-l-säuremethylester.
IO . 3,7-Diaethyl-9-(2,6,6-trinethyl-cyclohex-l-en-l-yl) ■ nona-2,6,8-trien-1-säure.
11. 3,7-Dimethyl-9- (4-nethoxy-2,3,6-triinethyl-phenyl) nona-2,6,8-trien-1-säureäthylester.
12.3,7-Dinethyl-9-(4-nethoxy-2,3,6-trinethyl-pheny1)-nona-2,6,8-trien-1-säure.

509810/1209

-. 35 _
13.. 3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säuremethylester.
14 . 3,7-Dirr-;thyl-9-(3-chlor-2,'6-dimethyl-4-methoxy- · phenyl)-2_J6,8-nonatrien-l-ol a.cetat.
15 . 3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säure.
16 . 3,7-Dimethyl-9-(3-nitro-2,4,6-trimethylphenyl)-2,6,8-nonatrien-l-ol acetat.

509810/1209