AT362778B

AT362778B - Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydronaphthalin- und indanverbindungen

Info

Publication number: AT362778B
Application number: AT436179A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-05-04
Filing date: 1979-06-20
Publication date: 1981-06-10
Also published as: ATA436179A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydronaphthalin- und Indanverbindungen der allgemeinen Formel
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in der R, und R2 Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen; R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl ; R7 Hydroxymethyl, nieder-Alkoxymethyl. nieder-Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, Mono-niederalkyl-carbamoyl oder Di-niederalkyl-carbamoyl bedeuten, und n 1 oder 2 ist.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind solche, in denen R. R, Rs und R Wasserstoff darstellen. Weiterhin sind Verbindungen mit RI und R2 : ; : Wasserstoff oder nieder-Alkoxy bevorzugt. Bevorzugte Reste R7 sind nieder-Alkoxycarbonyl und nieder-Alkylcarbamoyl.

Alkylgruppen und die Alkylreste in Alkoxy-. Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe.

Alkanoyloxygruppen leiten sich vorzugsweise von niederen Alkancarbonsäuren mit 2 bis
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und das Äthylamid dieser Verbindung ; - all-trans-7-(6-Methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure und der Äthylester dieser Verbindung ; - all-trans-7-(3,3-Dimethyl-5-indanyl)-3-methy-ocat-2,4,6-trien-1-säure und der Äthylester dieser Verbindung ; - all-trans-7-(7-Methoxy-3,3-dimethyl-5-indanyl)-3-methyl-ocat-2,4,6-trien-1-säure und der Äthylester dieser Verbindung ;
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(5, G, 7, 8-Tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) -3-methyl-octa-2. 4, 6-trien-trien-l-säure und der Äthylester dieser Verbindung.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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kannter Weise durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, z. B. durch Umsetzen mit einem nie- deren Alkylhalogenid oder mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines sauren Mittels, in das entsprechende Alkoxyderivat der Formel (IV) umwandelt.

Die vorstehend genannten Phenole sind beispielsweise wie folgt zugänglich :
Man nitriert das im aromatischen Ringteil unsubstituierte Methylketon der Formel (IV) durch
Behandeln mit einem Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure.

Die vorzugsweise in o-Stellung zur Acetylgruppe eintretende Nitrogruppe wird in an sich bekannter
Weise katalytisch, z. B. mit Hilfe von Raney-Nickel, zur Aminogruppe reduziert, welche über das
Diazoniumsalz in bekannter Weise in die Hydroxygruppe umgewandelt wird.

Behandelt man das aus dem Amin hergestellte Diazoniumsalz in der Wärme mit einem Kupfer (I) halogenid, so erhält man das entsprechende Halogenderivat des Ketons der Formel (IV).

Durch erneutes Behandeln des erhaltenen Halogenderivats mit Nitriersäure gelingt es, in m-Stel- lung zur Acetylgruppe eine Nitrogruppe einzuführen, welche ebenfalls, wie vorstehend beschrie- ben, in Hydroxy oder Halogen umgewandelt werden kann. Durch Umwandeln der Hydroxygruppe in Alkoxy erhält man je nach Wunsch gleich- oder gemischtsubstituierte Derivate der Ausgangsketone der Formel (IV).

Ein Halogenatom am aromatischen Kern kann erwünschtenfalls durch Reduktion in an sich bekannter Weise wieder entfernt werden.

Die Kondensationspartner der allgemeinen Formel (V) sind bekannte Verbindungen.

Gemäss der Erfindung werden : nach Wittig
Phosphoniumsalze der Formel (IV) mit Aldehyden der Formel (V) oder nach Horner
Ketone der Formel (IV) mit Phosphonaten der Formel (V) umgesetzt.

Die Wittig-Reaktion wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Butyllithium. Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Äther. wie Di- äthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.

Die Horner-Reaktion wird ebenfalls in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base und, vorzugsweise, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1, 2-Dimethoxyalkan. oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.

Die vorstehend genannten Reaktionen können auch in situ, d. h. ohne das betreffende Phosphoniumsalz bzw. Phosphonat zu isolieren, durchgeführt werden.

Eine Carbonsäure der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit Alkoholen in Ester. mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt werden kann.

Ein Carbonsäureester der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.

Ein Carbonsäureester der Formel (I) kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur

mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.

Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel (I) reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.

Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis- (Methoxyäthylenoxy)-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwend- bar sind unter anderem Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithiumaluminiumhydrid ver- wendet wird ; und Äther, Hexan, Benzol oder Toluol, wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis- (Methoxyäthylenoxy)-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.

Ein Alkohol der Formel (I) kann z. B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran. l. Z-Dimeth- oxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats in einem Alkanol. in einem zwischen 0 C und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalo- genid. z. B. mit Äthyljodid. veräthert werden.

Ein Alkohol der Formel (I) kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder
Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Tri- äthylamin in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches lie- genden Temperaturbereich verestert werden.

Eine Carbonsäure der Formel (I) bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze.

Die Verbindungen der Formel (I) können als cis/trans Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die cis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all trans-Verbindungen isomerisiert werden können.

Die Verbindungen der Formel (I) stellen Heilmittel dar. Sie können zur topischen und systemschen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.

Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und andern mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen. wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verbindungen der Formel (I) können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie in ausserordentlich geringen Mengen wirksam sind.

Bei einer Tagesdosis von 1 mg/kg zeigen sich nach 14 Tagen (insgesamt 10 Applikationstagen) an den Tieren erste Anzeichen einer A-Hypervitaminose, die sich in Knochenfrakturen manifestiert, ohne dass Gewichtsabnahme, Haarausfall oder Schuppung der Haut auftreten.

Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Man beobachtet im Papillomtest eine Zurückbildung der mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierten Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen im Verlauf von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von all-trans-7- (3, 3-Dimethyl-7-methoxy-5-indanyl)-3-methyl-octa-2. 4, 6-trien-l-säureäthyl ester
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<tb>
<tb> bei <SEP> 3 <SEP> mg/kg/Woche <SEP> um <SEP> 64%
<tb> bei <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg/kg/Woche <SEP> um <SEP> 44%
<tb> bei <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> mg/kg/Woche <SEP> um <SEP> 40%
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ab.

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(5 Einzeldosen/Woche)
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<tb> bei <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> (5 <SEP> x <SEP> 2 <SEP> mg)/kg/Woche <SEP> um <SEP> 41%
<tb> bei <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> (5 <SEP> xO, <SEP> 5ng)/kg/Wocheum <SEP> 24%
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durch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (I) als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.

Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.

Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.

Die Verfahrensprodukte können in Mengen von zirka 0, 01 bis zirka 5 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von zirka 0, 1 bis zirka 1, 0 mg Wirkstoff.

Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser. Gelatine. Milchzucker, Stärke. Magnesiumstearat.

Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen u. dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.

Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen u. dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.

Für die topische Anwendung sind zweckmässig zirka 0. 01- bis zirka 0, 3% ige, vorzugsweise
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02-l% ige. Salben oder Crèmen geeignet.

Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-
Y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.

Beispiel 1 : 21, 7 g [1- (l, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 80 ml absolutem Äther aufgeschlämmt und unter einer Inertgasatmosphäre tropfenweise mit 20 ml einer 2 molaren n-Butyllithiumlösung versetzt. Die Innentemperatur wird durch leichtes Kühlen unterhalb SO'C gehalten. Die dunkelrote Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. hierauf auf 0 C abgekühlt und tropfenweise mit 6, 4 g 5-Formyl-3-methyl-penta-2, 4-diensäureäthylester, gelöst in 40 ml absolutem Äther, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, danach in 200 ml Wasser eingetragen und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird dreimal mit Methanol/Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wird durch Absorption an Kieselgel (Elutionsmittel : Hexan/Äther 19 : 1) gereinigt. Der aus dem Eluat erhaltene all-trans-7- (1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl- - octa-2, 4, 6-trien-l-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Äther bei 64 bis 65 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte [l- (l, l, 3, 3-TetramethyI-5-indanyl)-äthyI]-triphenyI- phosphoniumbromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 87, 8 g Acetylchlorid werden in 240 ml Nitrobenzol gelöst. In die Lösung werden portionsweise 149, 2 g Aluminiumchlorid eingetragen. Das Gemisch wird auf 0 bis 5 C abgekühlt und hierauf unter starkem Kühlen tropfenweise mit einer Lösung von 195, 0 g 1, l, 3, 3-Tetramethyl-indan in 360 ml

Nitrobenzol versetzt. Die Temperatur soll 5 C nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei oDe gerührt, danach in 3 l Eis/Wasser eingetragen und mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird zweimal mit einer 2 n Natriumhydroxydlösung und zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach zunächst im Wasserstrahlvakuum und dann, zur Entfernung des Nitrobenzols, im Hochvakuum eingeengt. Das zurückbleibende ölige
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weiteren 30 min wird das Gemisch vorsichtig tropfenweise mit 25 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung versetzt. Die Reaktionslösung wird filtriert. Das Filtrat wird einmal mit einer 1 n Natriumhydroxydlösung und zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft.

Das zurückbleibende ölige a-1, 1, 3, 3-Pentamethyl-5-indan-methanol, eine dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung (Laufmittel : Hexan/Äther 80 : 20), wird unmittelbar wie folgt weiterverarbeitet :
24, 0 g a-1, 1, 3, 3-Pentamethyl-5-indan-methanol werden in 20 ml absolutem Äther und 100 ml absolutem Hexan gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 2 Tropfen Pyridin bei 0 bis 5 C im Verlauf von 30 min tropfenweise mit 16. 2 g Phosphortribromid, gelöst in 80 ml absolutem Hexan, versetzt. Das Reaktionsprodukt wird nach einer weiteren Stunde Rühren bei 0 bis 5DC in Eis/Wasser eingetragen und erschöpfend mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird je zweimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 5-(1-Bromäthyl)-1,1,3,3-tetramethyl-indan. eine dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung (Laufmittel : Hexan/Äther 95 : 5), wird unmittelbar wie folgt weiterverarbeitet :
26, 3 g Triphenylphosphin werden in 120 ml Xylol gelöst. Die Lösung wird mit 30, 9 g 5-(1-Bromäthyl)-1,1,3,3-tetramethyl-indan, gelöst in 60 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 100 C erwärmt und 12 h bei dieser Temperatur belassen.

Das dabei anfallende, dickölige, nach Animpfen kristallisierende. 1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-äthyl-triphenylphosphoniumbromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Toluol bei 151 bis 156 C (Kristalle enthalten 0, 3 Äquivalente Toluol).

Beispiel 2 : 2, 2 g 1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanyl-methylketon sowie 2, 6 g 3-Methyl-6- (diäthoxy-
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stellt aus 0. 3 g Natrium und 7 ml Äthanol, versetzt und anschliessend 18 h bei 70 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Eis/Wasser eingetragen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende all-trans-7- (1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5- indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester, ein dunkles Öl, wird durch Absorption an Kieselgel (Elutionsmittel : Hexan/Äther 9 : 1) gereinigt. Der Ester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Äther bei 64 bis 65 C.

Beispiel 3: 18,9 g all-trans-7-(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säu-
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mit einer Lösung von 12 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 24 h bei 50 C gerührt, danach gekühlt, in Eis-Wasser eingetragen, mit 3 n Schwefelsäure auf PH 2 angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende all-trans-7- (1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2, 4, 6-trien- 1-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 216 bis 217 C.

Beispiel 4 : Zu einer Suspension von 2 g all-trans-7- (l, l, 3, 3-TetramethyI-5-indanyl)-3-me- thyl-octa-2, 4, 6-trien-l-säure in 25 ml Toluol werden unter Argon 0, 4 g Phosphortrichlorid eingetragen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich nach und nach eine klare Lösung bildet. Nach 18 h wird von der gebildeten phosphorigen Säure abdekantiert. Die klare gelbe

Lösung des entstandenen Säurechlorids wird unter Argon bei einer Temperatur zwischen 0 und 100C in eine Lösung von 3 ml Äthylamin in 40 ml Methylenchlorid eingetropft. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt, hierauf in eine gesättigte Kochsalzlösung eingetragen und zwei- mal mit Methylenchlorid extrahiert.

Der Methylenchloridextrakt wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein- gedampt. Das zurück bleibende all-trans-7- (1. 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2, 4,6-trien-
1-monoäthylamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 164 bis 165 C.

Beispiel 5 : In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kann aus [ 1- (6-Methoxy-1, 1, 3, 3-tetramethyl-5-indanyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid und 5-Formyl-3-methyl-penta-2, 4-diensäureäthylester der all-trans-7- (6-Methoxy-1, 1. 3, 3-tetramethyl-5-indanyl) -3-methyl-octa-2. 4, 6-trien-l-säure- äthylester, Smp. 109 bis 1100C erhalten werden.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte [1-(6-Methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-äthyl]triphenylphosphoniumbromid ist in analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 1, 1, 3. 3-Tetramethyl-5-methoxy-indan über (7-Methoxy-1, 1,3, 3-tetramethyl-5-indanyl)-methyl-keton - 7-Methoxy-a-1. 1,3, 3-pentamethyl-5-indan-methanol
5- (1-Bromäthyl)-7-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-indan zugänglich.

Das 1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-methoxy-indan kann aus dem bekannten 1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanol wie folgt hergestellt werden : 56, 3 g 1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanol werden in 600 ml Methyläthylketon gelöst. Die Lösung wird mit 80 g festem Kaliumcarbonat versetzt, nach Zugabe von 200 ml Methyljodid auf 400C erwärmt und 24 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingetragen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dreimal mit einer 5 n Natriumhydroxydlösung und dreimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Das zurückbleibende gelbliche, ölige 1. 1. 3, 3-Tetramethyl-5-methoxy- - indan, eine dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung (Laufmittel : Hexan), wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 6 : In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kann
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]-triphenylphosphonium-trien-1-säureäthylester, Smp. 103 bis 104 C, erhalten werden.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte [1- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- äthylj-triphenylphosphoniumbromid ist in analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 5,6, 7, 8-Tetrahydro-5, 5,8, 8-tetramethyl-naphthalin über (5, 6,7, 8-Tetrahydro-5, 5,8, 8-tetramethyl-2-naphthyl)-methyl-keton, - 5, 6,7, 8-Tetrahydro-a-5, 5,8, 8-pentamethyl-2-naphthalin-methanol, - 2- (Bromäthyl) -5, 6,7, 8-tetrahydro-5, 5,8, 8-tetramethyl-naphthalin zugänglich.

Beispiel 7 : In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kann aus [1- (3-Methoxy-5, 6. 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl)-äthyl] -triphenylphospho- niumbromid
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1-3-meth yl-pen ta -2, 4-diensäureä th ylestererhalten werden.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte [l- (3-Methoxy-5, 6, 7. 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl- 2-naphthyD-äthyl ] -triphenylphosphoniumbromid ist in analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben.
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6, 7. 8-tetrahydro-5. 5, 8. 8-tetramethyl-naphthalinzugänglich.

Beispiel 8 : 2, 0 g all-trans-7- (1,1,3,3,-tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-carbonsäureäthylester werden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei OOC tropfenweise mit 11 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei OOC tropft man langsam 40 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser und Methanol hinzu und rührt das gallertartige Reaktionsgemisch noch 1 h bei Q C nach. Danach wird über Dicalit filtriert. das Filtrat auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Das zurückbleibende gelbe Öl wird aus Hexan/Äther umkristallisiert und ergibt 1, 2 g 3-Methyl-7- (1, l, 3, 3-tetramethyl-5-in- danyl) -2, 4, 6-octatrien-1-01 mit Smp. 104 bis 106 C.

450 mg 3-Methyl-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-2,4,6-octatrien-1-ol werden in 5 ml absolutem Pyridin gelöst und bei OC tropfenweise mit 125 mg Acetylchlorid versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei OOC giesst man auf Eis, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser. trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das so erhaltene schwach gelbe Öl lässt sich nach Filtration über Kieselgel aus Hexan/Äther umkristallisieren und ergibt reines 3-Methyl-7- (1. 1. 3. 3- tetramethyl-5-indanyl)-2. 4, 6-octatrienyl-acetat mit dem Smp. 85 bis 87OC.

Beispiel 10 : 94 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit absolutem Pentan gewaschen, abdekantiert und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene reine Natriumhydrid wird in 5 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert und tropfenweise bei 0 C mit einer Lösung von 550 mg 3-Methyl-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-2,4,6-octatrien-1-ol in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Es entsteht eine dunkelrote Lösung, die nach 30 min bei 0 C mit 830 mg Acetyljodid versetzt wird. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur und erwärmt noch 30 min auf 50oC. Die Lösung wird abgekühlt, auf Eis/Wasser gegossen, mit Äther extrahiert. die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumcarbonat getrocknet und eingedampft.

Man erhält ein dunkelrotes Öl, das nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Hexan/Äther
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als leicht gelbliches Öl ergibt.

IR : 1108 cm-1 (Ätherbande)
NMR (in CHCl.) : 7, 4 - 7, 0 TpM (Multiplett, 3 aromatische H) 6, 85-6, 25 TpM (Multiplett, 3 olefinische H)
5, 68 TpM (Triplett, 1 olefinische H, J = 6, 5 Hz)
4, 15 TpM (Dublett, 2H, J = 6, 5 Hz) 3, 53 TpM (Quadruplett, 2H, J = 7 Hz) 2. 22 TpM (Singulett, 3H)
1, 94 TpM (Singulett, 2H)
1, 88 TpM (Singulett, 3H)

1, 32 TpM (Singulett, 12H)
1, 21 TpM (Triplett 3B, J = 7 Hz)
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydronaphthalin- und Indanverbindungen der allgemeinen Formel
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in der R, und R2 Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen ; R,.

R , R und Re Wasserstoff oder niederes Alkyl: R7 Hydroxymethyl, nieder -Alkoxymethy., nieder-Alkanoyloxymethyl, Carboxy, nieder-Alkoxycarbonyl, Mono-nieder-alkyl-carbamoyl oder Di-niederalkyl-carbamoyl bedeuten, und n 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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pe darstellt, Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, Mono-niederalkyl-carbamoyl oder Di-nieder-alkyl- - carbamoyl bedeutet, und R,, sofern B Formyl ist, zusätzlich nieder-Alkoxymethyl und nieder-Alkanoyloxymethyl bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, und dass man erwünschtenfalls eine erhaltene Carboxylgruppe R7 in eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe.

eine monooder di-nieder-Alkylcarbamoylgruppe umwandelt, oder eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe R7 in eine Carbonylgruppe überführt, oder eine Carboxyl- oder nieder Alkoxycarbonylgruppe R, zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert und diese gegebenenfalls zu einer nieder-Alkanoyloxymethyl- oder nieder-Alkoxymethylgruppe R7 verestert oder veräthert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IV), in der R1 und R2 Wasserstoff oder nieder-Alkoxy, R,, Ruz Rund Re Wasserstoff darstel- <Desc/Clms Page number 10> len, mit einer Verbindung der Formel (V), in der R. nieder-Alkoxycarbonyl oder nieder-Alkylcarbamoyl darstellt, umsetzt.