AT362776B

AT362776B - Verfahren zur herstellung von neuen stilbenderivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT362776B
Application number: AT682579A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1979-10-19
Publication date: 1981-06-10
Also published as: ATA682579A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Stilbenderivaten der allgemeinen Formel
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in der n = 1 oder 2 ist und, falls n = 1 ist, R'und R2 Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen ; oder, falls n = 2 ist. R'Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen und R2 Wasserstoff be- deuten ; R\ R'*, R und R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R7 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
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niederes Alkyl ; Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Rest N (R', RU) oder-OR'".

R'" Wasser- stoff, niederes Alkyl oder Alkanoyl ; R15 Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Rest-OR'6 oder (CH2)pN(R17 ,R18 ); R16 Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Aryl, durch Hydroxy, Nitro oder Halogen substituiertes Aryl oder Aralkyl ; R"und R" Wasserstoff, niederes Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest ; R1'Was- serstoff oder niederes Alkyl und p 0, 1, 2 oder 3 bedeuten ; sowie Ketale von Verbindungen der Formel (I), in denen R11 einen Rest -C(O)R15 und R15 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt ; und Salze von Verbindungen der Formel (I).

Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bezeichnet Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.

Alkyl- und Alkoxygruppen können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder 2-Methylpropyl bzw. Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy.

Alkanoylgruppen leiten sich z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure oder auch von den höheren Carbonsäuren mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Palmitin- oder Stearinsäure ab.

Ein bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Beispiele von substituierten Arylresten sind Hydroxy-, Nitro- oder Halogenphenyl. Ein bevorzugter Aralkylrest ist Benzyl.

Beispiele von heterocyclischen Resten -N(R17 ,R18 ) sind 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Reste, die ein weiteres 0-, N- oder S-Atom enthalten können, z. B. Piperidino, Piperazino, Morpholino, Thiamorpholino und Pyrrolidino. Beispiele von Ketalen sind di-nieder-Alkylketale und nieder-Alkylenketale.

Der Oxazolinylrest kann durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein.

Von den Halogenatomen sind Chlor und Brom bevorzugt.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen, falls n = 1 ist, R 1 und R2 Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen, falls n = 2 ist, R1 Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen, R2 Wasserstoff bedeuten; R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R 7 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R8 und R9 Wasserstoff. niederes Alkyl oder Halo-
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mit n = 2 bevorzugt, sowie diejenigen, in denen R1, R2, R5, R6, R8 und R9 Wasserstoff und R3, R'* und R'Methyl sind. Eine weitere, bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen R15 einen Rest -(CH=CH)mR11 darstellt.

insbesondere jene mit m = 0 und, weiterhin, mit R"= nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkylcarbamoyl, nieder-Alkoxymethyl und nieder-Alkanoyloxymethyl.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Acetyl oder Propionyl ist, und B eine Dialkoxyphosphinyl-alkylgruppe der Formel
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nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
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acyliert.

Geeignete Acylierungsmittel sind Formaldehyd/Salzsäure Acetyl- und Propionylhalogenide z. B.

Acetyl-und Propionylchlorid. Von den Leis-Säuren sind die Halogenide von Aluminium, wie Alumi- niumtrichlorid bevorzugt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Nitrobenzol. oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Die Reaktionstem- peratur beträgt vornehmlich 0 bis etwa +50C.
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und R2 Alkoxysind, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man das entsprechende Phenol in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, z. B. durch Umsetzen mit einem niederen Alkylhalogenid oder mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines sauren Mittels, in das entsprechende Alkoxyderivat der Formel (II) umwandelt.

Die vorstehend genannten Phenole sind beispielsweise wie folgt zugänglich :
Man nitriert die im aromatischen Ringteil unsubstituierte Oxoverbindung der Formel (II) durch Behandeln mit einem Gemisch von konz. Salpetersäure und konz. Schwefelsäure. Die vorzugsweise in o-Stellung zur Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe eintretende Nitrogruppe wird in an sich bekannter Weise katalytisch, z. B. mit Hilfe von Raney-Nickel. zur Aminogruppe reduziert. welche über das Diazoniumsalz in bekannter Weise in die Hydroxygruppe umgewandelt wird.

Behandelt man das aus dem Amin hergestellte Diazoniumsalz in der Wärme mit einem Kupfer (I) halogenid, so erhält man das entsprechende Halogenderivat der Oxoverbindung der Formel (II). Durch erneutes Behandeln des erhaltenen Halogenderivates mit Nitriersäure gelingt es, in m-Stellung zur Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe eine Nitrogruppe einzuführen, welche ebenfalls, wie vorstehend beschrieben. in Hydroxy oder Halogen umgewandelt werden kann. Durch Umwandeln der Hydroxygruppe in Alkoxy erhält man je nach Wunsch gleich-oder gemischtsubstituierte Derivate der Ausgangsketone der Formel (II).

Ein Halogenatom im aromatischen Kern kann erwünschtenfalls durch Reduktion in an sich bekannter Weise wieder entfernt werden.

Die Verbindungen der Formel (III) können wie folgt hergestellt werden :
In einer ersten Stufe werden Verbindungen der Formel
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aus in l-Stellung nitrosubstituierten Phenylderivaten, wie in den Chem. Berichten 102 [1969] auf den S. 2502 bis 2507 beschrieben, hergestellt. Sie sind auch durch Reduktion der entsprechenden p-carboxysubstituierten Phenylderivate zugänglich. Die Reduktion der Carboxyl- zur Formylgruppe kann beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid durchgeführt werden.

Die Kondensationskomponenten der Formel (III) können aus den vorstehenden Verbindungen der Formel (III-1) in der Weise hergestellt werden, dass man die Formylgruppe mit Hilfe eines Metall- hydrids, z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in die Hydroxymethylgruppe umwandelt, diese mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z. B. mit Phosphortrichlorid halogeniert und das erhaltene Halogenderivat mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit zu dem gewünschten Phosphonat der Formel (III) umsetzt.

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ne Halogenmethylderivat mit einem Trialkylphosphit umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) kann nach den bekannten Metho- den der Horner-Reaktion durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der Formel (III) ein, in denen R"keine gegenüber Phosphoranen reaktive Gruppe, wie insbesondere die Formylgruppe, darstellt.

Als Fakultativmassnahmen kommen z. B. in Betracht die Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein Salz, einen Ester, ein Amid. ein Oxazolinderivat oder in die Hydroxymethylgruppe, die wieder verestert oder veräthert werden kann ; sowie die Verseifung eines Carbonsäureesters oder dessen Reduktion zur Hydroxymethylgruppe.

Die Hydroxymethylgruppe kann auch zur Formylgruppe aufoxydiert werden. Verbindungen der Formel (I), die einen Formylrest enthalten können z. B. mit Hilfe einer Wittig-Reaktion zu Verbindungen der Formel (I), worin R"einenRest-(CH=CR'") R"darstellt, wobei m = 1, R'9 H oder Alkyl und R 11 z. B. Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkyl sein kann, umgewandelt werden.

Alle diese Abwandlungen können nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.

Die Komponenten werden mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1, 2-Dimethoxyalkan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholats in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.

Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphonat zu isolieren, miteinander zu verknüpfen.

Eine Carbonsäure der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit Alkoholen in Ester, mit Aminen in das entsprechen-
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mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.

Ein Carbonsäureester der Formel (I) kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.

Einer Carbonsäure der Formel (I) kann des weiteren über das Halogenid durch Umsetzen mit 2-Aminoäthanol oder 2-Amino-2-methyl-1-propanol und anschliessende Cyclisation in ein Oxazolinderivat der Formel (I) umgewandelt werden.

Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel (I) reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis- (Meth- oxy-äthylenoxy)-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind unter anderem Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird ; und Äther, Hexan, Benzol oder Toluol, wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis- (Methoxy-äthylenoxy)-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.

Ein Alkohol der Formel (I) kann z. B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxy- äthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol. in einem zwischen 0"C und Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid,

z. B. mit Methyljodid, veräthert werden.

Ein Alkohol der Formel (I) kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Tri- äthylamin in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.

Die Carbonsäuren der Formel (I) bilden mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze.

Die Verbindungen der Formel (I) fallen mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, aufgetrennt oder zu den trans-Verbindungen isomerisiert werden.

Die Verfahrensprodukte der Formel (I) stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien. von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.

Sie sind des weiteren für die topische und systematische Therapie von Akne, Psoriasis und andern mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel (1) können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber bekannten Retinoiden dadurch aus, dass sie in ausserordentlich geringen Mengen wirksam sind.

Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Man beobachtet im Papillomtest bei Mäusen eine Zurückbildung der mit Dimethylbenzanthracen und Crotonöl induzierten Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen im Verlauf von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von p- [ (E) -2- ( 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-5. 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl] -benzoesäure- äthylester bei 0, 2 mg/kg/Woche um 75% bei 0. 1 mg/kg/Woche um 56% bei 0,05 mg/kg/Woche um 48%
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von 2 Wochen (5 Einzeldosen/Woche) bei 0, 4 mg (5 x 0. 08 mg) /kg/Woche um 63% bei 0. 2 mg (5 x 0, 04 mg)/kg/Woche um 48% bei 0, 05 mg (5 x 0, 01 mg) /kg/Woche um 37% ab.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können ferner zur oralen Behandlung rheumatischer Erkrankungen, insbesondere solcher entzündlicher und degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Beispiele solcher Erkrankungen sind die primärchronische Polyarthritis, die Spondylarthritis ankylopoetica Bechterew und die Arthropathia psoriatica.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oral, zweckmässig in einer Dosierung beim Erwachsenen von etwa 0, 01 bis 1 mg/Tag, vorzugsweise 0, 05 bis 0, 5 mg/Tag, verabreicht. Eine etwaige Überdosierung kann sich in Form einer Vit-A-Hypervitaminose äussern, und ist an deren Symptomen (Hautschuppung, Haarausfall) leicht zu erkennen.

Die Dosis kann als Einzeldosis oder auf mehrere Teildosen verteilt verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate. Anwendung finden.

Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (I) als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.

Die Mittel können enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Appli-

kation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, . Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.

Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwen- i dungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.

Die Verfahrensprodukte können in Mengen von zirka 0, 01 bis zirka 5 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von zirka 0, 1 bis zirka 1,0 mg Wirkstoff.

Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Ver- dünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit
Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmate- rial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwende- ten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Tal- kum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen u. dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der
Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.

Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben,
Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays. Suspensionen u. dgl. verwendet. Bevorzugt sind
Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxi- schen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
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001-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.

Beispiel : 2, 4 g 1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanyl-methylketon sowie 3, 4 g 4-[ (Diäthoxyphosphinyl) - -methyl]-benzoesäureäthylester werden in 7 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter Argon bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Natriumäthanolatlösung, hergestellt aus 0,33 g Natrium und 7 ml Äthanol, versetzt und anschliessend 18 h bei 70 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Eis/Wasser eingetragen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der zurückbleibende p- [ (E)-2- (1. 1. 3. 3-Tetramethyl-5-indanyl)- - propenyl]-benzoesäureäthylester, ein braunes Öl, wird durch Absorption an Kieselgel Elutionsmittel : Hexan/Äther 9 : 1 gereinigt. Der Ester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Äther bei 70 bis 71 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanyl-methylketon kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
87,8 g Acetylchlorid werden in 240 ml Nitrobenzol gelöst. In die Lösung werden portionsweise 149, 2 g Aluminiumchlorid eingetragen. Das Gemisch wird auf 0 bis 5 C abgekühlt und hierauf unter starkem Kühlen tropfenweise mit einer Lösung von 195, 0 g 1, 1, 3, 3-Tetramethyl-indan in 360 ml Nitrobenzol versetzt. Die Temperatur soll 5 C nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch wird
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lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach zunächst im Wasserstrahlvakuum und dann, zur Entfernung des Nitrobenzols, im Hochvakuum eingeengt.

Das zurückbleibende ölige (1, 1, 3, 3-Tetramethyl-5-indanyl)-methylketon siedet bei 100 bis 103 C/67 Pa.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Stilbenderivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest ; R"Was- serstoff oder niederes Alkyl und p 0, 1, 2 oder 3 bedeuten ; sowie Ketale von Verbindungen der Formel (I). in denen R"einen Rest-C (0) R" und R15 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt ; und Salze von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.5 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.6 EMI7.7 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 darstellt, worin Z einen niederen Alkoxyrest bezeichnet ;

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, und erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der Formel (I), in der R10 einen EMI8.2 falls ein erhaltenes Amid der Formel (1), in der R10 einen Rest -(CH=CR19 )mCO N(R17 ,R18 ) darstellt zum entsprechenden Amin der Formel (I), in der R' einen Rest (CH=CR19 )m-CH2.R17 ,R18 ) darstellt, reduziert ;

erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der Formel (I). in der R' einen Rest -(CH=CR19 )mCOOH darstellt, oder einen erhaltenen Carbonsäureester der Formel (1), in der RIO einen Rest-(CH=CR ) COO R'"darstellt, zum entsprechenden Alkohol der Formel (1), in der R' einen Rest -(CH=CR19 )mCH2OH darstellt, reduziert und diesen gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I). in der RIO einen Rest -(CH=CR19 )mCH2OR141 darstellt, worin R141 niederes Alkyl oder Alkanoyl bedeutet, veräthert oder verestert oder zum Aldehyd der Formel (I), in der EMI8.3 R"einen Rest- (CH=CR1') m CH 0 darstellt,tet, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin, falls n = 1 ist, R'und R2 Wasserstoff. niederes Alkoxy oder Halogen, und. falls n = 2 ist. R'Wasser- EMI8.4 R2- carbamoyl, N-Heterocyclylcarbonyl oder 2-Oxazolinyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (II) und (III) einsetzt, in denen R'bis R6 und Re bis R' die vorstehende genannte Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1). worin R', R2, R5, R6, R8 und R9 Wasserstoff und R', R4 und R 7 Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (II) und (III) einsetzt, in denen R1 bis R6, R8 bis R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben und A Acetyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2. zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin EMI8.5 bonyl oder Methoxymethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (II) und (III) einsetzt, R'bis R und R bis RIO die genannte Bedeutung haben und A Acetyl ist.