DE3316932C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran (oder benzothiopyran)-6-yl)propenyl- und 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4- tetrahydro-6-chinolinyl)propenyl-Verbindungen der Formel
in der X -O-, -S-, =SO, =SO₂ oder =NR²; R¹ Methyl, -CH(R³)OR⁴ oder -C(O)R⁵; R² Wasserstoff oder C₁- bis C₆- Alkyl; R³ Wasserstoff oder Methyl; R⁴ Wasserstoff, C₁- bis C₆-Alkyl oder Alkanoyl; R⁵ Wasserstoff, C₁- bis C₆-Alkyl, Amino, C₁- bis C₆-Alkylamino, Di-(C₁- bis C₆- alkyl)amino oder OR⁶; und R⁶ Wasserstoff oder C₁- bis C₆- Alkyl bedeuten; und Salze von Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I und deren Salzen.
Der hier verwendete Ausdruck C₁ bis C₆ bezeichnet Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen enthalten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Alkylgruppen können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder 2-Methylpropyl.
Alkanoylgruppen leiten sich z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure oder auch von den höheren Carbonsäuren mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Palmitin- oder Stearinsäure ab. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind C₁- bis C₆-Alkanoylgruppen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R¹ Carboxyl, C₁- bis C₆-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder mono- oder di-Alkylcarbamoyl ist.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in denen entweder A eine Triarylphosphoniumäthylgruppe der Formel
darstellt, worin Q Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl ist, und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe; und R¹¹ einen Rest R¹ mit Ausnahme des Carboxyl- und Formylrests bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und erwünschtenfalls den Rest R¹¹ funktionell abwandelt und/oder das Schwefelatom in einer Verbindung, in der X -S- ist, zu einer Sulfoxyl- oder Sulfonylgruppe oxidiert.
Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die Alkoxyreste in B sind vornehmlich Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Äthoxy.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann nach den bekannten Methoden der Wittig- bzw. Horner- Reaktion durchgeführt werden.
Bei der Wittig-Reaktion, d. h., bei Verwendung einer Verbindung der Formel II mit A=Triarylphosphoniumäthyl, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch C₁- bis C₆-Alkyl substituierten Äthylenoxyds wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Bei der Horner-Reaktion, d. h. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit B=Dialkoxyphosphinylmethyl, werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyalkan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Als funktionelle Abwandlung eines Substituenten R¹ bzw. R¹¹ in einer erhaltenen Verbindung der Formel I kommen z. B. die Verseifung eines Carbonsäureesters oder dessen Reduktion zur Hydroxymethylgruppe in Betracht. Die Hydroxymethylgruppe kann auch zur Formylgruppe aufoxidiert oder verestert oder veräthert werden. Eine Carboxylgruppe kann dann weiterhin in ein Salz, einen Ester, ein Amid oder die Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden.
Weiterhin kann ein Carbonsäureester durch Umsetzung mit einer Methyl-magnesiumhalogenidverbindung bei tiefer Temperatur bzw. eine Carboxylgruppe durch Reaktion mit Methyl-lithium in eine Acetylgruppe überführt werden. Die Acetylgruppe läßt sich durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid, in den sekundären Alkohol überführen, der nach bekannten Methoden alkyliert bzw. acyliert werden kann.
Alle diese Abwandlungen können nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wäßriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit Alkoholen in Ester, mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]- natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u. a. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird; und Äther, Hexan, Benzol oder Toluol, wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.
Ein Alkohol der Formel I kann z. B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen 0° und Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid, z. B. mit Methyliodid, veräthert werden.
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmäßig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Die Carbonsäuren der Formel I bilden mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze.
Eine Verbindung der Formel I, in der X für -S- steht, kann mit an sich bekannten Methoden zu einer Verbindung der Formel I, in der X für =SO oder =SO₂ steht, oxidiert werden. Die Oxidation zur Sulfoxidgruppe kann mit Oxidationsmitteln wie Periodaten, z. B. NaIO₄ oder mit organischen Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure vorgenommen werden. Bei der Oxidation mit organischen Persäuren setzt man etwa ein Äquivalent Persäure ein, um eine Sulfoxidverbindung (X=SO) zu erhalten, wogegen die Verwendung von zwei Äquivalenten Persäure zu Sulfonen (X=SO₂) führt.
Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, abgetrennt werden.
Die Verfahrensprodukte der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genanntne Affektion verwendt werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Im Papillomtest (Europ. J. Cancer Vol. 10, pp. 731-737, 1974) zeigt die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung (I, X=O, R¹=Äthoxycarbonyl) mit 12,5 mg/kg 43% Regression der Papillome und die in Beispiel 14 hergestellte Verbindung (I, X=NHCH₃ R¹=Äthoxycarbonyl) mit 3 mg/kg 46% Regression der Papillome.
Zur Behandlung der obenerwähnten Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, zweckmäßig in einer Dosierung beim Erwachsenen von etwa 1-100 mg pro Tag, vorzugsweise 5-30 mg/Tag, verabreicht. Eine etwaige Überdosierung kann sich in Form einer Vit-A-Hypervitaminose äußern, und ist an deren Symptomen (Hautschuppung, Haarausfall) leicht zu erkennen.
Die Dosis kann als Einzeldosis oder auf mehrere Teildosen verteilt verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 0,5-20 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum und Polyalkylenglykolen bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmäßig in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremes sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmäßig ca. 0,1- 5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,1-5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Cremes geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
15,9 g [1-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl-äthyl]triphenyl­ phosphoniumbromid werden mit 5,5 g 4-Äthoxycarbonylbenzaldehyd in 150 ml Butylenoxid über Nacht am Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, gießt auf 500 ml Methanol/Wasser (6 : 4), extrahiert dreimal mit Hexan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 8,1 g eines gelblichen Öls, das durch Filtration über Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/Äther 9 : 1) gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Äther erhält man 5,7 g p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4- dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl]propenyl]benzosäureäthylester in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 86-87°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz läßt sich wie folgt herstellen:
3,4 g Acetylchlorid werden in 30 ml Nitrobenzol gelöst und bei 0-5°C portionsweise mit 5,7 g Aluminiumtrichlorid versetzt. Zu diesem Gemisch tropft man bei 0-5°C eine Lösung von 6,9 g 4,4-Dimethylchroman in 15 ml Nitrobenzol. Nach 1stündigem Rühren gießt man auf Eiswasser, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit 1N NaOH und einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das zurückbleibende schwarze Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 5,1 g 4,4-Dimethyl-6-acetylchroman als bläuliches Öl, Siedepunkt 110°C/2,66 Pa.
20,4 g 4,4-Dimethyl-6-acetyl-chroman werden in 400 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 3,3 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, gießt auf Eis/Wasser und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 19,4 g eines braunen Öls, das durch Filtration über Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/20% Äther) weiter gereinigt werden kann. Man erhält 18,2 g 4,4-Dimethyl-6-(1-hydroxyäthyl)chroman als farbloses Öl.
6,2 g 4,4-Dimethyl-6-(1-hydroxyäthyl)chroman werden in 3 ml abs. Äther und 20 ml Hexan gelöst und mit 3 Tropfen Pyridin versetzt. Bei einer Temperatur von 0-5°C tropft man eine Lösung von 5,4 g Phosphortribromid in 20 ml Hexan langsam hinzu. Man rührt noch 3 Stunden bei 0°C, gießt auf Eis und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g 4,4-Dimethyl-6-(1-bromäthyl)chroman als rötliches Öl. Es wird ohne weitere Reinigung in das Phosphoniumbromid übergeführt.
4,6 g 4,4-Dimethyl-6-(1-bromäthyl)chroman werden in 40 ml Xylol gelöst und mit 5,3 g Triphenylphosphin versetzt. Die Mischung wird über Nacht auf 100°C erhitzt, abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Hexan gewaschen. Zur weiteren Reinigung kann das Phosphoniumsalz in Methylenchlorid gelöst werden und durch Zugabe von Essigester erneut ausgefällt werden. Man erhält 3,5 g [1-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl-äthyl]­ triphenylphosphoniumbromid in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 142-148°.
Beispiel 2
4,0 g p-[(E)-2-[4,4-Dimethyl-6-chromanyl]propenyl]benzoesäureäthylester werden in 80 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 50°C kühlt man ab, gießt auf Eiswasser, säuert mit 2N Schwefelsäure an und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 3,4 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)­ propenyl]benzoesäure in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 196-197°C.
Beispiel 3
4,0 g p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl]propenyl]­ benzoesäureäthylester werden in 50 ml Äther gelöst und bei 0°C langsam mit 25,2 ml einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (20% in Toluol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C tropft man vorsichtig 25 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (1 : 1) hinzu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert den Niederschlag ab. Das Filtrat wird getrocknet, über eine kurze Säule mit Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/Äther=1 : 1) filtriert und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Äther erhält man 2,9 g p-[(E)- 2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1-benzopyran-6-yl)propenyl]benzylalkohol- in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 80-81°C.
Beispiel 4
105 mg einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden dreimal mit Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 10 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0°C tropft man eine Lösung von 500 mg p-[(E)-2-(3,4-Dihydro- 4,4-dimethyl-1-benzopyran-6-yl)propenyl]benzylalkohol in 5 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 30 Minuten gibt man 400 mg Äthyliodid zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft ein. Umkristallisation des Rohproduktes aus Hexan ergibt 150 mg 6-[(E)-p-(Äthoxymethyl]-α-methylstyryl]-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 59-60°C.
Beispiel 5
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1-benzopyran- 6-yl)propenyl]benzylalkohol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 g Mangandioxid versetzt. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man ab, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Äther erhält man 350 mg p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran- 6-yl)propenyl]benzaldehyd, Schmelzpunkt 102-104°C.
Beispiel 6
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran- 6-yl)propenyl]benzoesäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,29 g 1,1′-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine klare Lösung, in welche unter Eiskühlung während 1 Stunde trockenes Äthylamin eingeleitet wird. Man gießt anschließend auf Eis, säuert mit 2N Schwefelsäure an, extrahiert mit Essigester, trocknet und dampft ein. Das Rohprodukt wird über eine Säule mit Kieselgel filtriert (Elutionsmittel Hexan/Essigester=3 : 1) und aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,4 g p-[2-(3,4-Dihydro- 4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)propenyl]-N-äthyl-benzamid, Schmelzpunkt 161-163°C.
Beispiel 7
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran- 6-yl)propenyl]benzoesäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung tropft man langsam 2,3 ml einer 1,6molaren Lösung von Methyllithium in Äther hinzu. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man auf Eis, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Äther erhält man 370 mg 4′-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran- 6-yl)propenyl]acetophenon, Schmelzpunkt 109-110°C.
Beispiel 8
37 g Aluminiumchlorid werden bei 0°C in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und unter kräftigem Rühren langsam mit 22 g Acetylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten tropft man eine Lösung von 49,4 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran in 150 ml Methylenchlorid hinzu. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 1N Natriumhydroxid und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird über eine kurze Säule mit Kieselgel filtriert (Elutionsmittel Hexan/Äther= 9 : 1). Man erhält 51,5 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1- benzothiopyran-6-yl-methylketon als farbloses Öl, das beim Stehen im Kühlschrank erstarrt.
Beispiel 9
2,6 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden dreimal mit Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 16,4 g Diäthyl- 4-äthoxycarbonyl-benzylphosphonat in 100 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 10 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl- 2H-1-benzothiopyran-6-yl-methylketon in 80 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt anschließend 2,5 Stunden auf 70°C. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser, säuert mit 2N Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/Essigester= 4 : 1) und Kristallisation aus Hexan 9,8 g p-[(E)-2- (3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-6-yl)propenyl]benzoesä-ureäthylester als schwach gelbliche Kristalle ergibt, Schmelzpunkt 91-92°C.
Beispiel 10
4,0 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1- benzothiopyran-6-yl)propenyl]-benzoesäureäthylester werden in 100 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren tropft man bei 0-5°C eine Lösung von 5 g m-Chlorperbenzoesäure (ca. 90%) in 100 ml Chloroform langsam hinzu und rührt über Nacht bei 0-5°C nach. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt, zweimal mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/Essigester =3 : 1) und Kristallisation aus Hexan/Essigester 2,3 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzo­ thiopyran-6-yl)propenyl]benzoesäureäthylester-1,1-dioxid in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 142-144°C.
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 10 erhält man aus 4,0 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-6- yl)propenyl]benzoesäureäthylester und 2,5 g m-Chlorperbenzoesäure nach Filtration über Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/Essigester =1 : 2) und Kristallisation aus Hexan/Essigester 2,8 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H- 1-benzothiopyran-6-yl)propenyl]benzoesäureäthylester-1-oxid, Schmelzpunkt 97-99°C.
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus [1-(3,4-Dihydro- 4,4-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-6-yl-äthyl]-triphenylphosphoniumbro-mid und 4-Äthoxycarbonylbenzaldehyd den p-[(E)- 2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-6-yl- propenyl]benzoesäureäthylester.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz kann ausgehend von 4,4-Dimethylthiochroman in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 13
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1-(4,4- Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-äthyl]-triphenyl- phosphoniumbromid und 4-Äthoxycarbonylbenzaldehyd den p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]­ propenyl]benzoesäureäthylester.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz kann ausgehend von 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 14
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus [1-(1,4,4- Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)äthyl]triphenyl­ phosphoniumbromid und 4-Äthoxycarbonylbenzaldehyd den p-[(E)-2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- chinolinyl)propenyl]benzoesäureäthylester.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz kann ausgehend von 1,4,4-Trimethylchinolin in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 15
Durch Behandlung des p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl- 2H-1-benzopyran-6-yl)propenyl]benzylalkohols mit Acetylchlorid und Pyridin erhält man das p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H- 1-benzopyran-6-yl)propenyl]benzylacetat.
Beispiel 16
74,5 mg Natriumhydrid (50% in Mineralöl) werden mit absolutem Pentan gewaschen, am Wasserstrahlvakuum getrocknet und in 5 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 465 mg Diäthyl-4- äthoxycarbonyl-benzylphosphonat in 5 ml absolutem Dimethylformamid hinzu. Nach 10minütigem Rühren gibt man eine Lösung von 410 mg 6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4,4- trimethyl-chinolin in 5 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt 1 Stunde auf 70°C, anschließend weitere 2 Stunden auf 90°C. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, extrahiert mehrfach mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/Äther=4 : 1) erhält man p-[(E)-2-(1,2,3,4- Tetrahydro-1,4,4-trimethyl-6-chinolinyl)propenyl]benzoesäureäthylest-er in blaßgelben Kristallen, Schmelzpunkt 100-101°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Acetyl-1,2,3,4- tetrahydro-1,4,4-trimethyl-chinolin läßt sich wie folgt herstellen:
21,5 g 3,4-Dihydro-1,4,4-trimethyl-2(1H)-chinolinon werden in 43 g Schwefelkohlenstoff gelöst und mit 85 g Aluminiumchlorid versetzt. Unter Eiskühlung und kräftigem Rühren tropft man 17,8 g Acetylchlorid langsam hinzu. Anschließend erwärmt man 1,5 Stunden am Rückfluß, kühlt ab und versetzt vorsichtig mit Eiswasser. Man extrahiert 3mal mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene bräunliche Öl wird nach Filtration über Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/Essigester=2 : 1) aus Hexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält 19,5 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-1,4,4-trimethyl-2(1H)-chinolinon in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 75-77°C.
5,0 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-1,4,4-trimethyl-2(1H)- chinolinon werden in 200 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 2,1 g Äthylenglycol und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Essigester, wäscht mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet und dampft ein. Man erhält 5,6 g 3,4-Dihydro-1,4,4-trimethyl-6-(2-methyl-1,3- dioxolan-2-yl)-2(1H)-chinolinon als farbloses Öl, das beim Stehen im Kühlschrank erstarrt, Schmelzpunkt 81-83°C. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
0,14 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 10 ml abs. Äther suspendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydro-1,4,4-trimethyl-6-(2- methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2(1H)-chinolinon in 15 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man unter Kühlung langsam Eiswasser zum Reaktionsgemisch, extrahiert 3mal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene bräunliche Öl wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 5 ml 1N Schwefelsäure während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gießt man auf Eiswasser, macht durch Zugabe von 1N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Hexan/Essigester=9 : 1) weiter gereinigt und ergibt 460 mg 6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4,4-trimethyl-chinolin als grünliches, viscoses Öl.
Beispiel A
Kapseln zur oralen Verabreichung können folgende Zusammensetzung aufweisen:
pro Kapsel
Verbindung der Formel I|0,5 mg
Wachsmischung 50,5 mg
Pflanzenöl 98,9 mg
Trinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,5 mg
Beispiel B
Eine Salbe kann folgende Zusammensetzung aufweisen:
Verbindung der Formel I|0,2 g
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Vaseline 15,0
Destilliertes Wasser, qu.s. ad 100,0 g

Claims (13)

1. 2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran (oder benzothiopyran)-6-yl)propenyl- und 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- chinolinyl)propenyl-Verbindungen der allgemeinen Formel in der
X -O-, -S-, =SO, =SO₂ oder =NR²;
R¹ Methyl, -CH(R³)OR⁴ oder -C(O)R⁵;
R² Wasserstoff oder C₁- bis C₆-Alkyl;
R³ Wasserstoff oder Methyl;
R⁴ Wasserstoff, C₁ bis C₆-Alkyl oder Alkanoyl;
R⁵ Wasserstoff, C₁- bis C₆-Alkyl, Amino, C₁- bis C₆-Alkylamino, Di-(C₁- bis C₆-alkyl)amino oder OR⁶; und
R⁶ Wasserstoff oder C₁- bis C₆- Alkyl bedeuten;
und deren Salze.
2. p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl]propenyl]ben-zoesäureäthylester.
3. p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-6-yl)propenyl-]benzoesäureäthylester.
4. p-[(E)-2-[4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)propenyl]benz-oesäureäthylester.
5. p-[(E)-2-[1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)propenyl]b-enzoesäureäthylester.
6. p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)propenyl]ben-zoesäure.
7. p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)propenyl]-N--äthylbenzamid.
8. p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)propenyl]ben-zylalkohol.
9. p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)propenyl]ben-zylacetat.
10. p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-6-yl)propenyl-]benzoesäureäthylester-1-oxid.
11. p-[(E)-2-[3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-6-yl)propenyl-]benzoesäureäthylester-1,1-dioxid.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen entweder A eine Triarylphosphoniumäthylgruppe der allgemeinen Formel darstellt, worin Q Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl ist, und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe; und R¹¹ einen Rest R¹ gemäß Definition in Anspruch 1 mit Ausnahme des Carboxyl- und Formylrests bedeutet,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und erwünschtenfalls den Rest R¹¹ funktionell abwandelt und/ oder das Schwefelatom in einer Verbindung, in der X -S- ist, zu einer Sulfoxyl- oder Sulfonylgruppe oxidiert.
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