LU84802A1 - Heterocyclische verbindungen - Google Patents

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LU84802A1
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Michael Klaus
Peter Loeliger
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Hoffmann La Roche
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Description

F.*Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz RAN 4060/120 5 * 10 Heterocyclische Verbindungen 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocycli sche Verbindungen der Formel H3Csn^CH3 ί | .
2 1 in der X -0-, -S-, =S0, =SC>2 oder =NR ; R Methyl, c 25 -CH(R3)0R^ oder -C(0)R^; Wasserstoff oder nieder- 3 4
Alkyl; R Wasserstoff oder Methyl; R Wasserstoff, Π nieder-Alkyl oder Alkanoyl; R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Amino, nieder-Alkylamino, di-(nieder- 6 6
Alkyl)amino oder OR ; und R° Wasserstoff oder nieder-30 Alkyl bedeuten; und Salze von Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate auf der Basis von Verbindungen der Formel I oder 35 deren Salzen sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I.
Grn/23.2.83 ' . - 2 -
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bezeichnet Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte niedere Gruppen enthalten 1-4 Kohlenstoffatome.
5 Alkylgruppen können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Isopropyl oder 2-Methyl-propyl.
Alkanoylgruppen leiten sich z.B. von der Essig-, ' 10 Propion- oder Pivalinsäure oder auch von den höheren Car bonsäuren mit bis zu 20 Köhlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearinsäure ab. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind niedere Alkanoylgruppen.
15 Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I
sind diejenigen, in denen Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder mono- oder di-Alkylcarbamoyl ist.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss 20 dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel H3C\XH3
II
25 \ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
jfY "I
35 in denen entweder A eine Triarylphosphoniumäthyl- gruppe der Formel CH^-CH-PEQ]^ + Y darstellt, worin Q Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formvl ist; ", - 3 - oder A Acetyl ist, und B eine Dialkoxyphosphinyl- 11 1 methylgruppe; und R einen Rest R mit Ausnahme des
Carboxyl- und Formylrests bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und 11 5 erwünschtenfalls den Rest R funktionell abwandelt und/ oder das Schwefelatom in einer Verbindung, in der X -S-ist, zu einer Sulfoxyl- oder Sulfonylgruppe oxidiert.
Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-; 10 und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die Alkoxyreste in B sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy 15 oder Aethoxy.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschrie-20 benen Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann nach den bekannten Methoden der Wittig- bzw. Horner-Reaktion durchgeführt werden.
25
Bei der Wittig-Reaktion, d.h., bei Verwendung einer Verbindung der Formel II mit A = Triarylphosphoniumäthyl, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B.
30 Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von
Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylen-oxyds wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetra-35 hydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
= . - 4 -
Bei der Horner-Reaktion, d.h. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit B = Dialkoxyphosphinylmethyl, werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, 5 z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxy-alkan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol, z.B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches 10 liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Als funktionelle Abwandlung eines Substituenten R^ 11 bzw. R in einer erhaltenen Verbindung der Formel I kommen z.B. die Verseifung eines Carbonsäureesters oder dessen 15 Reduktion zur Hydroxymethylgruppe in Betracht. Die Hydroxy-methylgruppe kann auch zur Formylgruppe aufoxidiert oder verestert oder veräthert werden. Eine Carboxylgruppe kann dann weiterhin in ein Salz, einen Ester, ein Amid oder die Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden.
20
Weiterhin kann ein Carbonsäureester durch Umsetzung mit einer Methyl-magnesiumhalogenidverbindung bei tiefer Temperatur bzw. eine Carboxylgruppe durch Reaktion mit Methyl-lithium in eine Acetylgruppe überführt werden. Die 25 Acetylgruppe lässt sich durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Natriumborhydrid, in den sekundären Alkohol überführen, der nach bekannten Methoden alkyliert bzw. acyliert werden kann.
30 Alle diese Abwandlungen können nach an sich bekannten
Methoden vorgenommen werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbe-35 sondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natronoder Kalilauge in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid - 5 - oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter 5 Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit Alkoholen i in Ester, mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt werden kann.
10
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion 15 gebracht.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird 20 vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungs-25 mittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird; und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol, wenn Diisobutylalumi-i niumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminium- hydrid eingesetzt werden.
30
Ein Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegen-35 wart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen 0° und Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Methyljodid, veräthert werden.
, - 6 -
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen Raumtemperatur 5 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
. Die Carbonsäuren der Formel I bilden mit Basen, ins besondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise 10 mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze.
Eine Verbindung der Formel I, in der X für -S- steht, kann mit an sich bekannten Methoden zu einer Verbindung der Formel I, in der X für =SO oder =S02 steht, oxidiert 15 werden. Die Oxidation zur Sulfoxidgruppe kann mit Oxidationsmitteln wie Perjodaten, z.B. NaJ04 oder mit organischen Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure vorgenommen werden. Bei der Oxidation mit organischen Persäuren setzt man etwa ein Aequivalent Persäure ein, um eine Sulfoxid-20 Verbindung (X = SO) zu erhalten, wogegen die Verwendung von zwei Aequivalenten Persäure zu Sulfonen (X = S02) führt.
Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehr-25 heitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, abgetrennt werden.
Die Verfahrensprodukte der Formel I und ihre physiolo-30 gisch verträglichen Salze stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion 35 verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer ' , - 7 - verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur 5 Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Im Papillomtest (Europ. J. Cancer Vol. 10, pp. 731-737, 1974) zeigt die in Beispiel 1 hergestellte
Verbindung (I, X=0, R =Aethoxycarbonyl) mit 12,5 mg/kg 43% 10 Regression der Papillome.
Zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral, zweckmässig in einer Dosierung beim Erwachsenen von etwa 1-100 mg pro 15 Tag, vorzugsweise 5-30 mg/Tag, verabreicht. Eine etwaige Ueberdosierung kann sich in Form einer Vit-A-Hypervita-minose äussern, und ist an deren Symptomen (Hautschuppung, Haarausfall) leicht zu erkennen.
20 Die Dosis kann als Einzeldosis oder auf mehrere Teil dosen verteilt verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer 25 Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon-als wirksamen 30 Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enterai, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen 35 sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
- 8 -
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
5 Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 0,5-20 mg Wirkstoff.
* 10 Die Präparate können inerte oder auch pharmakodyna- misch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit 15 Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwende-20 ten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen 25 Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
30
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur 35 topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üb- - 9 - lichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,1-5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,l-5%ige, 5 vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.3. Tocopherol, N-Methyl-v-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol 10 beigemischt sein.
15 20 25 30 35 , .-10- s
Beispiel 1 15,9 g [l-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl)-âthyl]-triphenyl-phosphoniumbromid werden mit 5,5g 4-Aethoxycarbonyl-5 benzaldehyd in 150 ml Butylenoxid über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, giesst auf 500 ml Methanol/Wasser (6:4), extrahiert dreimal mit Hexan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 8,1 g eines gelblichen Oels, das durch 10 Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Aether 9:1) gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Aether erhält man 5,7 g Aethyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl- 6-chromanyl3propenyl]benzoat in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 86-87°C.
15.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz lässt sich wie folgt herstellen: 3.4 g Acetylchlorid werden in 30 ml Nitrobenzol ge-20 löst und bei 0-5°C portionsweise mit 5,7 g Aluminiumtri- chlorid versetzt. Zu diesem Gemisch tropft man bei 0-5°C eine Lösung von 6,9 g 4,4-Dimethylchroman in 15 ml Nitrobenzol. Nach 1-stündigem Rühren giesst man auf Eiswasser, extrahiert mit Aether, wäscht die organische Phase mit 25 IN NaOH und einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das zurückbleibende schwarze Oel wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 5,1 g 4,4-Dimethyl-6-acetylchroman als bläuliches Oel, Siedepunkt 110°C/0,02 mm.
30 20.4 g 4,4-Dimethyl-6-acetyl-chroman werden in 400 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 3,3 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, giesst auf Eis/Wasser und extrahiert mit 35 Aether. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 19,4 g eines braunes Oeles, das durch Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/200^ • 9 - 11 -
Aether) weiter gereinigt werden kann. Man erhält 18,2 g 4,4-Dimethyl-6-(1-hydroxyäthyl)chroman als farbloses Oel.
6,2 g 4,4-Dimethyl-6-(1-hydroxyäthyl)chroman werden 5 in 3 ml abs. Aether und 20 ml Hexan gelöst und mit 3 Tropfen Pyridin versetzt. Bei einer Temperatur von 0-5 °C tropft man eine Lösung von 5,4 g Phosphortribromid in 20 ml Hexan langsam hinzu. Man rührt noch 3 Stunden bei 0°C, giesst auf Eis und extrahiert mit Aether. Die orga-10 nische Phase wird mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g 4,4-Dimethyl-6-(1-brom-äthyl)chroman als rötliches Oel. Es wird ohne weitere Reinigung in das Phosphoniumbromid übergeführt.
15 4,6 g 4,4-Dimethyl-6-(1-bromäthyl)chroman werden in 40 ml Xylol gelöst und mit 5,3 g Triphenylphosphin versetzt. Die Mischung wird über Nacht auf 100°C erhitzt, abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit 20 Hexan gewaschen. Zur weiteren Reinigung kann das Phos- phoniumsalz in Methylenchlorid gelöst werden und durch Zugabe von Essigester erneut ausgefällt werden. Man erhält 3,5 g [l-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl)-äthyl]-triphenylphos-phoniumbromid in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 142- 25 148°C.
#
Beispiel 2 4,0 g Aethyl p-[(E)—2—[4,4-dimethyl-6-chromanyl]pro-30 penyllbenzoat werden in 80 ml Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 5,6g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 20 ml Aethanol versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 50°C kühlt man ab, giesst auf Eiswasser, säuert mit 2N Schwefelsäure an und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische 35 Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Naäh dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 3,4 g p-C(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)- - 12 - propenyl]benzoesäure in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 196-19 7°C.
Beispiel 3 5 4,0 g Aethyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]pro-penylIbenzoat werden in 50 ml Aether gelöst und bei 0°C langsam mit 25,2 ml einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (20¾ in Toluol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C ‘ 10 tropft man vorsichtig 25 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (1:1) hinzu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert den Niederschlag ab. Das Filtrat wird getrocknet, über eine kurze Säule mit Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Aether = 1:1) filtriert und eingedampft. Nach dem 15. Umkristallisieren aus Hexan/Aether erhält man 2,9 g p-[(E)-. 2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopyran-6-yl)propenyl]- benzylalkohol in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 80-81°C.
Beispiel 4 20 105 mg einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden dreimal mit Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 10 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0°C tropft man eine Lösung von 500 mg p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-25 4,4-dimethyl-l-benzopyran-6-yl)propenyl]benzylalkohol in 5 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 30 Minuten gibt man 400 mg Aethyljodid zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst auf Eiswasser, extrahiert mit Aether, trocknet und dampft ein. Umkristallisation des Rohproduktes aus Hexan 30 ergibt 150 mg 6-[(E)-p-(Aethoxymethyl)-a-methylstyryl]-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran, Schmelzpunkt 59-60°C.
Beispiel 5 35 0,5 g p-C(E)—2—(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopyran- 6-yl)propenyl]benzylalkohol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 g Mangandioxid versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man ab, wäscht gut mit - 13 -
Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aether erhält man 350 mg p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran- 6-yl)propenyl]benzaldehyd, Schmelzpunkt 102-104eC.
5
Beispiel 6 0,5 g p—C(E)—2—(3,4—Dihydro—4,4—dimethyl—2H-1—benzo— pyran-6-yl)propenyl]benzoesäure werden in 10 ml Tetrahydro-10 furan gelöst und mit 0,29 g 1,11-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine klare Lösung, in welche unter Eiskühlung während 1 Stunde trockenes Aethylamin eingeleitet wird. Man giesst anschliessend auf Eis, säuert mit 2N Schwefelsäure an, ex-15 trahiert mit Essigester, trocknet und dampft ein. Das Rohprodukt wird über eine Säule mit Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 3:1) und aus Essigester/ Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,4 g p-[2-(3,4-Dihydro- 4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)propenyl]-N-äthyl-benz-20 amid, Schmelzpunkt 161-163°C.
Beispiel 7 0,5 g p-C(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzo-25 pyran-6-yl)propenylübenzoesäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung tropft man langsam 2,3 ml einer 1,6 molaren Losung von Methyllithium in Aether hinzu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man auf Eis, extrahiert mit Aether, trocknet und dampft ein. Nach 30 Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aether erhält man 370 mg 4'-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran- 6-yl)propenyl]acetophenon, Schmelzpunkt 109-110°C.
Beispiel 8 35 37 g Aluminiumchlorid werden bei 0°C in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und unter kräftigem Rühren langsam mit 22 g Acetylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten tropft man Γ * ,-14- eine Lösung von 49,4 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzo-thiopyran in 150 ml Methylenchlorid hinzu. Nach 1-stündigem Rühren bei 0eC giesst man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit IN Natrium-5 hydroxid und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird über eine kurze Säule mit Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan/Aether = 9:1). Man erhält 51,5 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl-methylketon als farbloses Oel, das 10 beim Stehen im Kühlschrank erstarrt.
Beispiel 9 2,5 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in 15. Mineralöl werden dreimal mit Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 16,4 g Diäthyl- 4-äthoxycarbonyl-benzylphosphonat in 100 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur 20 tropft man eine Lösung von 10 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl-methylketon in 80 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt anschliessend 2,5 Stunden auf 70°C. Nach dem Abkühlen giesst man auf Eiswasser, säuert mit 2N Salzsäure an und extrahiert mit Aether. Die orga-25 nische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes Oel, das nach Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 4:1) und Kristallisation aus Hexan 9,8 g Aethyl p— C(E)—2— (3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl)propenyl]-30 benzoat als schwach gelbliche Kristalle ergibt, Schmelzpunkt 91-92°C.
Beispiel 10 35 4,0 g Aethyl p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l- benzothiopyran-6-yl)propenyl]benzoat werden in 100 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren tropft man bei 0-5°C eine Lösung von 5 g m-Chlorperbenzoesäure (ca. 90%) in 100 ml * . - 15 -
Chloroform langsam hinzu und rührt über Nacht bei 0-5°C nach. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt, zweimal mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Filtration des 5 Rohproduktes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essig-ester = 3:1) und Kristallisation aus Hexan/Essigester 2,3 g Aethyl p-[(E)-2-(31,41-dihydro-4,41-dimethyl-2Ή-11-benzo-* thiopyran-6'-yl)propenyl]benzoat-l',11-dioxid in farblosen
Kristallen, Schmelzpunkt 142-144°C.
10
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 10 erhält man aus 4,0 g Aethyl p-C(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-15 yl)propenyl]benzoat und 2,5 g m-Chlorperbenzoesäure nach Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essig-ester = 1:2) und Kristallisation aus Hexan/Essigester 2,8 g Aethyl p-[(E)-2-(31,41-dihydro-41,4'-dimethyl-21H- 11-benzothiopyran-6'-yl)propenyl]benzoat-l1-oxid, Schmelz-20 punkt 97-99°C.
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus [1-(4,4-25 Dimethyl-6-thiochromanyl)-äthyl]-triphenylphosphonium- bromid und 4-Aethoxycarbonylbenzaldehyd das Aethyl p-[(E)- 2-[4,4-dimethyl-6-thiochromanyl]-propenyl]-benzoat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz 30 kann ausgehend von 4,4-Dimethylthiochroman in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 13 35
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-äthyl]~triphenyl-phosphoniumbromid und 4-Aethoxycarbonylbenzaldehyd das - 16 -
Aethyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chi.no-linyl]-propenyl3-benzoat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz 5 kann ausgehend von 4,4-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochino-lin in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
«
Beispiel 14 10
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus [1-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)äthyl]-triphenyl-,· » phosphoniumbromid und 4-Aethoxycarbonylbenzaldehyd das Aethyl p-[(E)-2-(1,4,4-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-15 chinolinyl)-propenyl]-benzoat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz kann ausgehend von 1,4,4-Trimethylchinolin in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise 20 hergestellt werden.
Beispiel 15
Durch Behandlung des p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl-6-25 chromanyl]propenyl]benzylalkohols mit Acetylchlorid und
Pyridin erhält man das p-[(E)-2-{4,4-Dimethyl-6-chromanyl]-propenyl]benzylacetat.
Beispiel A 30
Kapseln zur oralen Verabreichung können folgende Zusammensetzung aufweisen: pro Kapsel 35 Verbindung der Formel I 0,5 mg
Wachsmischung 50,5 mg
Pflanzenöl 98,9 mg
Trinatriumsalz der Aethylendiamin- tetraessigsäure 0,5 mg - 17 -
Beispiel B
Eine Salbe kann folgende Zusammensetzung aufweisen: 5 Verbindung der Formel I 0,2 g
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Vaseline 15,0 g
Destilliertes Wasser qu.s. ad 100,0 g 10 15 .
20 '25 30 35 - 17 a -Beispiel 16 74f5 mg Natriumhydrid (50 % in. Mineralöl) werden mit 5 absolutem Pentan gewaschen, am Wasserstrahlvakuum getrocknet und in 5 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 465 mg Diäthyl-4-äthoxycarbonyl-benzylphosphonat in 5 ml absolutem Dimethylformamid hinzu. Nach 10-minütigern Rühren gibt man eine ; 10 Lösung von 410 mg 6-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4- trimethyl-chinolin in 5 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt 1 Stunde auf 70°C, anschliessend weitere 2 Stunden auf 90°C. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, extrahiert mehrfach mit Aether, wäscht mit Wasser, 15 trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Aether =4:1) erhält man Aethyl p-[(E)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-6-chinolinyl)propenyl]benzoat in blassgelben Kristallen, Schmelzpunkt 100-101°C.
20
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-chinolin lässt sich wie folgt herstellen: 25 21/5 g 3,4-Dihydro-l,4,4-trimethyl-2(1H)-chinolinon ί 3 werden in 43 g Schwefelkohlenstoff gelöst und mit 85 g
Aluminiumchlorid versetzt. Unter Eiskühlung und kräftigem Rühren tropft man 17/8 g Acetylchlorid langsam hinzu. Anschliessend erwärmt man 1.5 Stunden am Rückfluss, kühlt ab 30 und versetzt vorsichtig mit Eiswasser. Man extrahiert 3 mal mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene bräunliche Oel wird nach Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester =2:1) aus Hexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält 19/5 g 35 6-Acetyl-3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2(lH)-chinolinon in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 75-77°C.
- 17 b - 5,0 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2(1H)-chinolinon werden in 200 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 2,1 g Aethylenglycol und einigen Kristallen p-Toluol-5 Sulfonsäure 5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Essigester, wäscht mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet und dampft ein. Man erhält 5,6 g 3,4-Dihydro-l,4,4-trimethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2(1H)-chinolinon als farbloses Oel, das beim . 10 Stehen im Kühlschrank erstarrt, Schmelzpunkt 81-83°C. Die
Verbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
0,14 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 10 ml abs.
15 Aether suspendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydro-l,4,4-trimethyl-6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2(1H)-chinolinon in 15 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raum-temperatur tropft man unter Kühlung langsam Eiswasser zum 3 20 Reaktionsgemisch, extrahiert 3 mal mit Essigester, wäscht j J die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein.
Das so erhaltene bräunliche Oel wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 5ml IN Schwefelsäure während 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach 25 giesst man auf Eiswasser, macht durch Zugabe von IN Natron- 1 — ! lauge alkalisch und extrahiert mit Essigester. Die organi sche Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge-. dampft. Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographie an
Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester =9:1) 30 weiter gereinigt und ergibt 460 mg 6-Acetyl-l,2,3,4-tetra-hydro-l,4,4-trimethyl-chinolin als grünliches, viscoses Oel.
35

Claims (10)

18. DS 4060/120 P atentansprüche
1. Verbindungen der Formel CH3 |f"Y1 H3C\^CH3 Jf I j 10 in der X -O-, -S-, =SO, =S09 oder =NR2; R1 Methyl, -CH(R )OR oder -C(0)R ; R^ Wasserstoff oder nieder- 3 4
15 Alkyl; R Wasserstoff oder Methyl; R Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkanoyl; R1 2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Amino, nieder-Alkylamino, di-(nieder- 6 6 Alkyl)amino oder OR ; und R Wasserstoff oder nieder- Alkyl bedeuten; 20 und Salze von Verbindungen der Formel I.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen Car-boxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, nieder-Alkyl-carbamoyl oder di-(nieder-Alkyl)carbamoyl ist. 25
3. Aethyl p-[(E)—2—C4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenyl]-benzoat. Aethyl p-C(E)—2 — C4,4-dimethyl-6-thiochromanyl]~ 30 propenyl]-benzoat, Aethyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-l,2,3,4- tetrahydro-6-chinolinyl]-propenyl]-benzoat, Aethyl-p-[Ce)— 2-(1,4,4-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-propenyl ]-benzoat, p-[(E)-2-[4,4-Dimethyl-6-chromanyl]-pro-penyljbenzoesäure, N-Aethyl-p-[(E)—2—[4,4-dimethyl-6-35 chromanyl]-propenylIbenzoesäureamid, p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl- 6-chromanyl]propenyl]benzylalkohol, p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl- 2 6-chromanyl]propenyl]benzylacetat, Aethyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-thiochromanyl)propenyl]benzoat-S-oxid und
19. DS 4060/120 Aethyl-p-[ (E) -2-( 4,4-dimethyl-6-thiochromanyl}propenyl]-benzoat-S,S-dioxid.
5. Verbindungen der Formel I und deren Salze als
5 Mittel zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel H3Cn^^CH3 15 ^ ^ H mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 20 m 25 in denen entweder A eine Triarylphosphoniumäthyl- gruppe der Formel CH^-CH-PCQ]^ + Y darstellt, worin Q Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; · 30 oder A Acetyl ist, und B eine Dialkoxyphosphinyl- 11 1 methylgruppe; und R einen Rest R gemäss Definition in Anspruch 1 mit Ausnahme des Carboxyl- und Formyl-rests bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und 11 35 erwünschtenfalls den Rest R funktionell abwandelt und/ oder das Schwefelatom in einer Verbindung, in der X -S-ist, zu einer Sulfoxyl- oder Sulfonylgruppe oxidiert. ***
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