JPS59112983A - 新規２，３−シクロペンタチオクロモン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２，３−シクロペンタチオクロモン誘
導体及びその製法に関する。

シクロヘキサチオクロモンには若干の誘導体が知られて
おり、その中には中枢神経作用を示すものも含まれてい
る。しかし誘導体の報告例は少なく、医薬用途特に鎮痛
、抗炎症作用を有する化合物は知られていない。一方、
２，３−シクロペンタクロモン誘導体は数多く報告され
ており、その中には鎮痛、抗炎症作用の認められたもの
がある。しかしそれらの作用は弱く、実用化に困難が伴
うと考えられる。

（式中Ｘは５．６又は７位に結合し、ヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、アシルオキシ基、メルカプドール基、アル
キルメルカプト基、アシルメルカプト基又は基−ＣＨＲ
’Ｃ０ＯＲを示し、Ｒ及びＲ１は水素原子又はアルキル
基を意味する）で表わサレル２．３−シクロペンタチオ
クロモン誘導体である。

式Ｉの２，６−シクロペンタチオクロモン誘導体は、新
規化合物であって優れた鎮痛及び抗炎症作用を有し、医
薬として有用である。

式Ｉの化合物は、一般式 Ｈ （式中Ｘはｍ−位又はｐ−位に結合し、前記の意味を有
する）で表わされるベンゼンチオール類を、一般式 （式中Ｒ２は水素原子又はアルキル基を示す）で表わさ
れる２−７クロペンタノンカルボン酸類と反応させるカ
キ゛　　　、　　　　　　ことによって製造することが
できる。

式Ｉの目的物質並びに弐■及び■の出発物質の置換基Ｘ
のためのアルコキシ基としては例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等、アシルオキシ基
としては例えばアセトキシ基等、アルキルメルカプト基
としては例えばメチルチオ基、エチ、ルチオ基等、アシ
ルメルカプト基としては例えばアセチルチオ基等があげ
られる。またＲ−、Ｒ’及びＲ２のアルキル基としては
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が
あげられる。

本発明の反応は、式Ｈの化合物１モルに対し、式Ｈの化
合物１〜１．５モルを用い、ボＩＪ　ＩＪン酸の存在下
に行うことが好ましい。ポリリン酸としては、通常は五
酸化燐と燐酸から調製したものが用いられる。五酸化燐
と燐酸は、はぼ同程度の量を用いることが好ましい。本
反応は過剰のポリリン酸中で行うことが好ましい。

反応温度は８０〜９５℃が好ましい。反応は６０秒ない
し数分間で終了する。

こうして得られた式１の化合物は常法により単離、精製
することができる。その方法としては例えば反応後、反
応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶をｆ取し、水洗して
乾燥したのち再結晶するのが好ましく・。再結晶溶剤と
しては、通常ベンゼン、アルコール、ヘキサン等力用い
られる。

Ｘがｍ−位に結合している式■の化合物を用いると、Ｘ
が５位又は７位に結合した式１の化合物が得られる。こ
れらの異性体はカラムクロマトグラムにより容易に分離
することができる。

Ｘがヒドロキシ基又はアシルオキシ基である式１の化合
物は、Ｘがアルコキシ基である式ｌの化合物から製造し
てもよい。

試験例 Ａ、鎮痛作用試験（酢酸ライスイング法）方法： 実験には、体重２０〜２３．９のｄｄＹ系雄マウスを用
い、１群６匹とした。マウスは試験前夜、絶食させ、午
後の試験に供与するマウスのみ午前９：００〜１０：０
０に給餌した。水は自由給水とした。被検化合物を０．
５％カルボキンメチルセルロースに懸濁し、マウスに５
０ｍ９７ｋｆあて経口投与した。６０分後、０．６％酢
酸溶液を０．１ｍｌ／１（１ｇあて腹腔的投与し、その
５分後から２０分まで（１５分間）のライスインク回数
を測定した。抑制率は次式により算出した。

式中のＣは対照群のライスイング回数、１゛は被検化合
物投与群のライスイング回数を表わす。

Ｂ、抗炎症作用試験（カラゲニン足浮腫法）方法： 実験には、体重１６５〜１６０！９のウイスタは試験前
夜、絶食させ、水は自由給水とした。

カラゲニンの生理食塩水１％懸濁液を０．１　ｍｌ　／
ラットあて動物の足踏皮下に投与し、４時間後まで経時
的に定容積を測定し、カラゲニン投与前後の足の容積比
から６時間めの浮腫率を算出した。被検化合物は０．５
％カルボキシメチルセルロースに懸濁し、カラゲニン投
与の１時間前に２５■／ｋＰの割合で経口投与した。抑
制率は次式により算出した。

式中のＣは対照群の浮腫率、Ｔは被検化合物投与群の浮
腫率を表わす。

試験結果を下記表に示す。

下記の実施例で得られた化合物の物性値は、下記の分析
機器を用いて測定した。元素分析は柳本Ｃ，Ｈ，Ｎ、コ
ーダーＭＴ−２型、ＩＲは日本分光Ｊ−００５０、ＮＭ
Ｒ％’ｆ−／＜　ＩＪ　７７　ＸＬ−２００を使用した
。融点は補正していない。カラムクロマト用充填剤とし
てはメルクキーセルゲル６０（７０−２６０メツシユ）
、薄層クロマトにはメルクキーセルゲル６０Ｆ’２５４
を使用した。

実施例１ 五酸化燐６０ｇ及び燐酸（ｄ−１，６９）６５ｍｌから
ポリリン酸を調製し、これを８０℃に保ち、ｐ−メトキ
シベンゼンチオール５．０　ｇ　（ｏ。

０６６モル）及び２−シクロペンタノンカルボン酸エチ
ル６、７　ｇ（０，０４６モル）の混合物を攪拌しなが
ら一度に加える。６分程で反応液は赤褐色に変わるので
、これを氷水約１沼中に注ぎ、析出する黄色の沈殿物を
戸数して水洗し、次いで飽和炭酸水溶液で洗浄１．、ア
ルカリ性になったことを確めたのち水洗して中性とずろ
。

これを風乾後、ヘキサン次いで少量のベンゼンから再結
晶すると、６−メドキシー２，６−シクロペンタチオク
ロモンの無色針状晶が得られる。

収量１．２ｇ、融点：１４２〜１４４°Ｃ元素分析値”
　＋ｓ　ＨＩ３０２８としてＣＨ 理論値（％）　　６７．２２　　５．２１実測値（％）
　　６７．４３　　５．４１ＮＭＲ値：δ（ＣＤＣ１３
） ７．９８　（ＩＨ，ａ、５Ｈ） ７．４５　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｄ１８Ｈ）７．１７　（Ｉ
　Ｈ，ｄｄ、　７Ｈ） ６．９　１　　（３Ｈ，ｓ、　　６−ＯＣＨ３）３、０
５〜２．９７　（４Ｈｌｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
−）２、１６〜２．１２　（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅ　ｔ、
　　−ｅ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）ＩＲ（Ｋ、Ｂｒディ
スク法）： １６１５．１５８５．１５５０　ａｒｔ−’実施例２ 三臭化硼素２．８ｇ（０，０１１モル）を乾燥塩化メチ
レン６０ｍ６に溶解して氷水浴上に保っておく。これに
前記の６−メドキシー２，６−シクロペンタチオクロモ
ン１．５　ｇ（［１，００６モル）を乾燥塩化メチレン
５０　ｖｒｌに溶解した溶液を１時間で滴下する。滴下
後、室温で攪拌を続け、−夜放置後、約５００　ｍｌの
水を加えて錯体な分解する。これを氷冷し、水酸化カリ
ウム水溶液でアルカリ性としたのち塩化メチレン層と水
層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄する。分離した
水層は冷却し、塩酸で酸性とし、生じた沈殿を戸数し、
水洗したのち風乾する。次（・でエタノールから再結晶
すると、６−ヒドロキシ−２，６−シクロペンタチオク
ロモンの淡黄ｅ［状晶が得られる。

収量０．２ｇ、融点＝２８８〜２９１°Ｇ元素分析値”
　１２Ｈ１００２ＳとしてＣＨ 理論値（％）　　６６．０３　　４．６２実測値（％）
　　６５．５８　　４．５３ＩＲ（ＫＢｒディスク法）
： ６２４０．１６００．１５６０．１５４．ＯＣニー１実
施例６ ローヒドロキ、シー２，６−シクロベンタチオクロモン
０．６５ｇ（０，［１０３モル）に無水酢酸２０　ｍｌ
及びピリジン６滴を加えて６時間攪拌しながら還流し、
−夜装置すると針状の結晶を生じる。これを戸数し、ベ
ンゼン−ヘキサンから再結晶すると、６−アセトキシ−
２，６−シクロペンタチオクロモンの黄色針状晶が得ら
れる。

収量０．６ｇ、融点：１６８〜１７０°Ｃ元素分析値’
　Ｃｌ４Ｈ１２０３８としてＣＨ 理論値（％）　　６４．６０　　４．６５実測値（％）
　　６４．４６　　４．５５ＩＲ（ＫＢｒディスク法）
： １７４５．１６０５．１５８５Ｃｒ／Ｌｊ実施例４ ｍ−メトキシベンゼンチオールｓ、　ｏ　ｇ　（ｏ、　
。

６６モル）及び２−シクロペンタノンカルボン酸エチル
６、７　ｇ（０，０４５モル）の混合液を、反応直前に
五酸化燐６０ｇ及び燐酸（ｄ＝１．６９）３５ｍ／ｌ’
からポリリン酸を調製し、８０°Ｃに保った中へ攪拌し
ながら一度に加える。６分間加熱攪拌したのち氷水１石
中へ注ぎ、析出する沈殿を泥取して水洗し、飽和炭酸水
溶液で洗浄してアルカリ性になったことを確めたのち水
洗して中性とする。これを風乾し、ベンゼンから再結晶
すると、５−メトキシ−２，６−シクロペンタチオクロ
モン及び７−メドキシー２，６−シクロペンタチオクロ
モンの等量混合物２．４ｇが得られる。

２５０ｇのシリカゲルを充填したカラムを使用し、ベン
ゼン：アセトン−１０：１の混合溶媒で展開し、薄層ク
ロマトグラム（展開剤ベンゼン：アセトン−１ｏ：１）
でＲｆ値が約０．５と約０．２の値を示す画分に分け、
ベンゼン−ヘキサンから再結晶すると、５−メトキシ−
２，６−シクロペンタチオクロモンの淡黄色！１状晶及
び７−メドキシー２，６−シクロペンタチオクロモンの
淡黄色針状晶が得られる。

Ｒｆ　＝　０．２．５−メトキシー−２，３−シクロペ
ンタチオクロモン 収量１．２ｇ、融点：１５２〜１５５°Ｃ元素分析値：
　Ｃ＋３Ｈ＋２０２ＳとしてＣＨ 理論値（％）　　６７．２２　　５．２１実測値（％）
　　６７．３０　　５．１１７．４２　（ＩＨ，ｔ、７
Ｈ） ７．１４　（Ｉ　Ｈｌａｄ、、　８Ｈ）７．１０　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、６Ｈ） ３．９６　（３Ｈ，ｓ、　５　０ＣＨ３）２．８９〜３
．０４　（４Ｈｌｍ、　−ＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ２−）２
．００〜２．１６　（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ、　−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−）ＩＲ（ＫＢｒディスク法）： １６０５．１５８０ｃｘ−’ Ｒｆ　＝　０．５．７−メドキシー２，６〜シクロペン
タチオクロモン 収量１．２，９．融点：１３５〜１６７°Ｃ元素分析値
’　Ｃｌ５ＨＩ２０２８　トＬ　テｃ　　　　　　　　
　Ｈ 理論値（％）　　６７．２２　　５．２７実測値（％）
　　６６．９１　　５・１２ＮＭＲ値：δ（ＣＤＣｌ５
） ８．４３（ＩＨ，ａ、５Ｈ） ７．３０　（ｉ　Ｈ，ｄｄ、　６Ｈ） ６．９２（ＩＨ，ｄ、８Ｈ） ３．８６　（３Ｈ，ｓ、　７−ＯＣＨ３）２．８８−３
．０４　（４ＨＳｍ、　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）２．
０２〜２．１７　（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ、　−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−）ＩＲ（ＫＢｒディスク法）： １６０５．１５８０　、Ｌ’ 実施例５ 三臭化硼素２．８５１（０，０１１モル）を乾燥塩化メ
チレン６ｏ　ｒｎｌに溶解して水冷下に保ち、これに５
−メトキシ−２，６−シクロベンタチオクロモン１．１
ｙを乾燥塩化メチレンＳ　ｏ　ｍｅに溶解した溶液を１
時間かけてゆっくり層下する。次いで反応液を室温にも
どして４時間攪拌する。

水層５００ｍ１を加えて錯体を分解し、塩化メチレン層
を分離する。水層な塩化メチレンで２回抽出し、分離し
た塩化メチレン層に加え、水で洗浄し、２Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液で２回抽出したのち、濃塩酸で酸性にし
てエーテルで２回抽出する。エーテル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、減圧乾固して得られる粗結晶をエ
タノールから再結晶すると５−ヒドロキシ−２，６−シ
クロペンタチオクロモンの無色針状晶が得られる。

収量０．６ｇ、融点＝１４２〜１４３°Ｃ元素分析値：
　Ｃｌ２ＨＩ００２ＳとしてＣＨ 理論値（％）　　６６．０６　４．６２実測値（％）　
　６６．４１　　４．６３ＮＭＲイ直　二　δ　（ＣＤ
Ｃｌ５） ７．４０　（Ｉ　Ｈ，ｔ、７Ｈ） ７、［］２（ＩＨ，ａａ、　８Ｈ） ６．８８　（Ｉｎ、　ａａ、　６Ｈ） ２．８　ａ〜６．ｏ　９　（４Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２−）２．１１〜２．１９　（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ
ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２＝　）ＩＲ（ＫＢｒディス
ク法）： １６００．１５７５．１５５０　Ｃ１ｒＬ−’実施例６ ５−ヒドロキシ−２，６−シクロベンタチオクロモン０
．５．９　（２，３ミリモル）に無水酢酸２゜ｍｌ及び
ピリジン６滴を加え窒素気流中で加熱還流させて１６時
間反応させる。反応混合物を氷水中に入れて１時間攪拌
し析出した沈殿物を戸数する。水で数回洗浄して風乾す
る。これを１００ｇのシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラムを行う。塩化メチレンで溶出しＲｆ＝０．２０
両分を集め減圧濃縮して得られる粗結晶をベンゼン−ヘ
キサンから再結晶すると、５−アセトキシ−２，６−シ
クロペンタチオクロモンの柱状晶が得られる。

収量０．６ｇ、融点：１６５〜１３８°Ｃ元素分析値：
Ｃ１４Ｈ０２０３ＳとしてＣＨ 理論値（％）　　６４．６０　　４．６５実測値（％）
　　６４．８１　　４．７０ＩＲ（ＫＢｒディスク法）
： １７６５．１６００．１５８１］ｃｒｆＬ−’実施例７ 濃塩酸４５ｍ１を水２００　ｍｌに加え、ｐ−フェネチ
ジン２５　ｇ（０，１８モル）を加え、よく攪拌したの
ち不溶物を炉別する。Ｆ液を氷水浴上で４〜５℃に保ち
、この中へ亜硝酸ナトリウム１３ｇを水１００ｍ／！に
溶解した亜硝酸ナトリウム水溶液を攪拌しながら滴下す
る。反応液の温度が８℃より高くならないように注意す
る。滴下後ジアゾ反応液を４〜５℃に保って６０分攪拌
する。キサントゲン酸カリウム２００ｇを水２００　ｍ
ｌに溶解した溶液を６０℃に保ちながら、これにジアゾ
化反応液を滴下する。滴下後６０分加熱攪拌し、室温に
放冷してエーテルで６回抽出する。エーテル層を合わせ
て水洗し、水酸化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、水層
がアルカリ性になったことを確め、次いで中性になるま
で水洗する。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過したのちろ液を減圧濃縮すると、キサントゲン酸エ
ステルの油状物１５９が得られる。これに９９５％エタ
ノールｓｏｏｍｇ、水２５　ｍｌ及び水酸化カリウム５
０ｇを加えて一夜還流する。エタノールを留去し、水６
００　ｍｌを加えてエーテルで２回洗浄する。水層に濃
塩酸を加えてｐＨ１以下とし、これに亜鉛ダスト２．！
９を加えて水蒸気蒸留を行うと、ｐ−エトキシベンゼン
チオール５．０ｇが得られる。

、−エトキシベンゼンチオール５．９（０，０３２モル
）及び２−シクロペンタノンカルボン酸エチル６、１　
ｇ（０，０５９モル）の混合液を、五酸化燐９７ｇと燐
酸５２ｍ１で調製したポリＩＪン酸を８０℃に保った中
へ攪拌しながら一度に加える。

６分間−反応させたのち、反応液を氷水１石中に注ぎ、
析出する結晶を戸数し、水洗後風乾する。

コレラベンゼン−ヘキサンから再結晶すると、６−ニト
キシー２，６−シクロペンタノンチオクロモンが得られ
る。

収量２．５．９　、融点：１４５〜−１４６℃元素分析
値：０１迅１４０２８として ＣＨ 理論値（％）　　６８．２６　　５．７６実測値（％）
　　６８．５５　　５．５２ＩＲ（ＫＢｒディスク法）
： １５９５．１５７５　ｃｍ−’ 実施例８ 濃塩酸４５ｍ１と水２００　ｒｎｌで調製した希塩酸中
へｍ−フェネチジン２５９（０，１８モル）を室温で加
え、攪拌する。不溶物がある場合は濾過し、そのＰ液を
用いる。このｍ−フェネチジン塩酸水溶液を氷水浴で４
〜５℃に保ち、この中へ亜硝酸ナトリウム１６ｇを水１
００ｍ１に溶解した亜硝酸ナトリウム水溶液を攪拌しな
がら徐々に滴下する。反応液の温度が１０℃より高くな
らないように注意する。滴下後、ジアゾ化反応液を４〜
５℃に保ち、６０分間攪拌を続ける。キサントゲン酸カ
リウム２００９を水２００ｍ１に溶かした溶液を６−０
℃に保ちながら、これに前記のジアゾ化反応液を滴下す
る。滴下後３０分加熱攪拌し、反応液を室温に戻し、エ
ーテルで６回抽出する。エーテル層を水洗し、水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、次いでエーテル層が中性にな
るまで水で洗浄する。エーテル層を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち戸別し、Ｐ液を減圧濃縮すると、赤褐色の
ｍ−エトキシベンゼンキサ゛９トゲン酸エステルの油状
物が得られる。これに９９５％エタノール５００　ｍｌ
、、水２５ｍ１及び水酸化カリウム１５０ｇを加えて、
−夜攪拌還流する。次いで、エタノールを留去し、水６
０．０　ｍｌを加えてエーテルで２〜６回洗浄し、水層
に濃塩酸を加えてｐＨ１以下とし、これに亜鉛ダスト１
９を加えたのち水蒸気蒸留を行うと、ｍ−エトキシベン
ゼンチオール粗品が得られる。

これを蒸留精製する。沸点＝２６６〜２６５℃。

前記の操作を２回行って純品のｍ−エトキシベンゼンチ
オール１５．９を得る。

ｍ−エトキシベンゼンチオール５．！７（０，０６２モ
ル）及びシクロペンタノン２−カルボン酸エステル６、
１．９　（０，０６９モル）の混合液を五酸だ 比隣９７．９と燐酸５２ｍ１でへに調製したポリリン酸
を８０℃に保った中へ攪拌しながら一度に加える。６分
間８０℃で反応させたのち、反応液を氷水中に注ぐと淡
黄色の結晶が析出するので、これを戸数し、風乾する（
収量５．！９）。こノ粗結晶はシリカゲル−ベンゼンの
薄層クロマトグラムで２つのスポットが認められたので
、シリカゲル５００．ｐ、１０：１ベンゼン−アセトン
展開液でカラムクロマトグラムを行い、Ｒｆ値が０．５
５と０．４０の２つの留分をそれぞれ集め、減圧濃縮し
、得られる粗結晶を、ベンゼン−ヘキサンから再結晶す
ると、目的の７−ニトキシー２．３−’／クロペンタチ
オクロモン（収量２．１ｇ、融点＝１７９〜１８１℃）
及び５−エトキシ−２，６−シクロペンタチオクロモン
（収量１．０　ｇ、融点：１６１〜１３２°Ｃ）が得ら
れる。

７−ニトキシー２，６−シクロペンタチオクロモンにつ
いて 元素分析値”　Ｃｌ４Ｈ＋４０２３としてＣＨ 理論値（％）　　６８．２６　　５．７３実測値（％）
　　６７．８５　　５．６５ＬＲ（ＫＢｒディスク法）
： １６００．１５８０．１５７０ｃｒＩＬ−”５−エトキ
シ−２，６−シクロペンタチオクロモンについて 元素分析値：　Ｃｌ４ＨＩ４０２ＳとしてＣＨ 理論値（％Ｊ　　６８．２６　　５．７３実測値（％）
　　６８．６１　　５．７０ＩＲ（ＫＢｒディスク法）
： １６０５．１５７０儂−１ 実施例９１： 水素化ナトリウム６．４９（０，１６モル）をジメチル
ホルムアミド５０　ｍｌに懸濁させ、氷水浴で４〜５℃
に保つ。この中へｐ−メチルメルカプトフェノール２２
．４　ｇ（０，−１６モル）をジメチルホルムアミド７
０ｍ１に溶解した溶液を徐々ルチオカルバモイルＦ＃　
２５　ｇを一気に加える。氷水浴上で１時間攪拌したの
ち室温にもどしてさらに１時間攪拌を続ける。反応液（
水約３００　ｍｌを加え、ベンゼンで６回抽出し、合わ
せたベンゼン抽出液を２回水洗後、ベンゼン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、Ｐ別後、ｒ液を減圧乾固して淡黄
色粗結晶を得る。これをベンゼン−ヘキサンから再結晶
してｐ−（ｏ−ジメチルチオカルバモイル）チオアニソ
ール無色針状２７ｇを得る。これを窒素気流中２８０°
Ｃで６０分間加熱する。反応物をベンゼンから再結晶し
て得られるｐ−（Ｓ−、Ｎ、Ｎ’−ジメチルカルバモイ
ル）チオアニソール２５．９に水酸化カリウム２５Ｉ、
水１００１ｎｌ及びメタノール５００ｍ１を加え、−晩
攪拌還流して加水分解反応を行う。溶媒を留去し、水約
５００　ｍｌを加え、エーテルで２回洗浄したのち、水
層に濃塩酸を加えてｐＨ１，０以下とする。これを塩化
メチレンで６回抽出する。塩化メチレン層を合わせて、
洗液が中性になるまで水で洗浄する。塩化メチレン層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、戸別し、ν液を減圧濃縮
すると、粗ｐ−メチルメルカプトベンゼンチオールが得
られる。

このｐ−メチルメルカグトベンゼンチオール５、０　ｇ
（０，０３２モル）及び２−シクロペンタノンカルボン
酸エチル６、［１９（０，［］５Ｂモ５Ｈを混合し、五
酸比隣９５ｇと燐酸５２ｍ１から調製したポリリン酸を
８０℃に保った中へ加えて５分間反応させる。氷水中に
注いで析出する粗結晶をシクロヘキサンより再結晶する
と、針状の６−メチルメルカプト２，３−シクロペンタ
チオクロモンが得られる。

収量６．５．９　、融点：１４４〜１４６°Ｃ元素分析
値：　Ｃ，３Ｈ，□Ｏ８２としてＣＨ 理論値（％）　　６２．８７　　４．８７実測値（％）
　　６２．７１　　４．７４ＮＭＲ値：δ（ＣＤＣｌ５
） ８．３４（ＩＨ，ｄ１５Ｈ） ７．４４　（ｉ　Ｈ，ａａ、　７Ｈ） ７．４２（ＩＨ，ａ、８Ｈ） ２．９６〜６．１３　（４Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｉ−Ｉ２−　）２．１　（１〜２．２３　（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ、　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）ＩＲ（ＫＢｒ
ディスク法）： １６０５．１５６５ｃｒｒＬ４ 実施例１０ 濃塩酸９０罰に水６Ｑ　Ｏｍｅを加え５．これにＷ−メ
チルメルカプトアニリン５０　ｇ（０，３９モル）を加
える。不溶物を戸別し泥液を氷水浴で４〜５℃に保ち、
この中へ亜硝酸ナトリウム２５ｇを水２００　ｍｌに溶
解した亜硝酸ナトリウム水溶液を攪拌しながら滴下する
。反応液が８°Ｃより高くならないように注意する。滴
下後、ジアゾ化反応液を４〜５℃に保ち、６０分攪拌を
続ける。キサントゲン酸力１月つム４００Ｉを水６５０
ｍ１に溶解した溶液を６０°ＣＫ保ちながら、これに前
記のジアゾ化反応液を滴下する。その後６０分加熱攪拌
し、反応液を室温にもどし、エーテルで６回抽出する。

エーテル層を合わせて水洗し、５％水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液で洗浄し、次いで中性になるまで水洗する。エ
ーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、Ｆ
液を減圧濃縮してキサントゲン酸エステルの油状物を得
る。これに９９．５％エタノール８゜Ｏｍｌ、水５０　
ｍｌ及び水酸化カリウム２５０ｇを加えて一夜還流する
。次いでエタノールな留去し、水層８００　ｍｌを加え
てエーテルで２回洗浄する。水層に濃塩酸を加えてｐＨ
１以下とし。

これに亜鉛ダスト２．９を加えて水蒸気蒸留を行うど、
ｍ−メチルメルカプトベンゼンチオールの液体が得られ
る。収量１５ｇ。

ｍ−メチルメルカプトベンゼンチオール５．０ｇと２−
シクロペンタノンカルボン酸エチルの混合物を、五酸比
隣９７ｇと燐酸５２　ｍ６から調製したポＩＪ　ＩＪン
酸を８０℃に保った中へ一度に加える。４分間反応させ
たのち、氷水中に注ぎ、析出すえ粗結晶を加数し、シク
ロヘキサンから再結晶すると、５−メチルメルカプ１−
−−２．３−シクロペンタチオクロモンと７−メチルメ
ルカプト−２，６−シクロペンタチオクロモンの混合物
が得られる。収量２．７　ｇ。

この混合物１ｇをシリカゲル１００ｇのカラムに充填し
、１０：１ベンゼン−アセトンで展開し、Ｒｆ値が０．
５０と０．６５の２成分に分離を し、それぞれ、（減圧濃縮し、ベンゼン−ヘキサンから
再結晶すると、５−メチルメルカプト−２゜６−シクロ
ペンタチオクロモン　　 Ｈ、、°、　　　　　　　　゛ 及び７−メチルメルカプト−２，ろ−シクロペンタチオ
クロモンが得られる。

５−メチルメルカプト−２，６−シクロペンタチオクロ
モン（Ｒｆ二０．５０） 収量４００■、融点：１８８〜１８９°Ｃ元素分析値”
　Ｃｌ５ＨＩ２０８２としてＣＨ 理論値（％）６２．８７　４．８７ 実測値（％）　　　６２．６６　４．７１１Ｒ（ＫＢｒ
ディスク法）： １５８５．１５５０　　ｃｒｎ−’ ＮＭＲ値；δ（ＣＤＣ１３） ７．３８（ＩＨ，ｔ、７Ｈ） ７．２６（ＩＨ−ａａ、６Ｈ又は８Ｈ）７．２２　（Ｉ
　Ｈ−ａａ、８Ｈ又は６Ｈ）３．０２〜２．９．０　（
４Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）２．１７〜２．０
４　（２Ｈ−ｑｕｉｎｔｅｔ　、　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−）７−メチルメルカプト−２，６−シクロペンタチ
オクロモン（Ｒｆ＝０．６５） 収量２００〜、融点＝１７６〜１７８°Ｃ元素分析値”
　Ｃｌ５Ｈ１２０Ｓ２としてＣ、Ｈ 理論値（％）　　　６２．８７　　４．８７実測値（％
）　　　６３．１１　　４．４９ＩＲ（ＫＢｒディス琺
）： １５９０．１５７５．１５６０ｃｍ−’実施例１１ ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸７５．９（ｏ、４９モル）
を乾燥エタノール２００ｍｇＶＣ溶解し、これに攪拌し
ながら塩化水素ガスを室温で６時間通じる。反応液に炭
酸カルシウムを加えて、よく攪拌したのち濾過する。ｐ
液を減圧濃縮し、水５００　ｍｌを加え、エーテルで６
回抽出する。

エーテル層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
振って、水層がアルカリ性になったことを確め１次いで
中性になるまで水洗する。エーテル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過後、ろ液な減圧濃縮して油状物を得る
。これを減圧蒸留して無色のｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸エチルを得る。収量６０ｇ、沸点＝１８４°Ｃ／１５
　ｍｍ　Ｈｇ。

ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチル５９．３　ｇ（０，
３６モル）、ジメチルチオカルボニルクロリド１−２４
．！ｉ＋（１モル）及びヘキサメチレンジアミン１１２
５’（１モル）を４５０　ｒｕｇのジメチルホルムアミ
ド中に加え、反応温度を５０〜５５℃に保って８時間攪
拌する。不溶物を戸別し、ｒ液に水１！を加え、塩酸で
ｐＨ１以下として、ベンゼンで６回抽出する。ベンゼン
層を合わせ、水洗し、５％水酸化ナトリウム水溶液で２
回振ったのち、中性になるまで水洗する。ベンゼン層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、Ｐｉを減圧乾固す
ると橙色の油状物が得られる。これを冷蔵庫に４日放置
して結晶化させ、粗結晶をイソプロパツールから再結晶
して無色のｐ−（０−ジメチルチオカルバモイル）フェ
ニル酢酸エチルの結晶を得る％、ｇ。

ｐ’−（０−ジメチルチオカルバモイル）フエ＝＃酢酸
５０　ｇ（（１，１９モル）を嫌気下に攪拌しながら１
９０〜２’００’ＧＫ保って５５時間反応させる。反応
後、油状物を多量のヘキーリーンと加熱攪拌して不溶物
と分離する操作をくり返し、合計３沼のヘキサン溶液を
得る。これを減圧濃縮して得られる橙色油状物を一夜冷
蔵挿に放置し結晶化させる。粗結晶をイソプロノくノー
ルかう再結晶して無色のｐ’−（ｓ−ジメチルカルバモ
イル）フェニル酢酸エチルの結晶を得る。収量２５ｇ。

ｐ　−（Ｓ　−ジメチルカルバモイル）フェニル酢酸エ
チル２！Ｍ９（０゜１モル）を水酸化ノＪリウム２６ｇ
、水１００ｍ／及びメタノール４００　ｍｌと共に６時
間還流する。反応液を減圧濃縮して得られる油状物に水
５００ｍ１を加え、氷水浴上で濃塩酸を滴下して結晶を
析出させ、これを戸数して充分水洗する。薄層クロマト
グラム（シリカゲル−ベンゼン−アセトン）で単一スポ
ットを確認して次の実験に供する。

前記の結晶をエタノールに溶解し、硫酸マグネシウムで
乾燥させる。濾過後、ろ液を６０°Ｃに保って塩化水素
ガスを３時間通じる。反応後、反応液を減圧濃縮し、水
層５００Ｍを加えエーテルで３回抽出する。エーテル層
を合わせて水洗し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
で洗浄し、水層がアルカリ性になったことを確め、つづ
いて中性になるまで水洗する。エーテル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後、泥液を減圧濃縮スると橙色の
ｐ−メルカプトフェニル酢酸エチルの油状物が得られる
。収量５．０．９０五酸比隣６０ｇと燐酸６５ｍ１から
ポＩＪ　ＩＪン酸を調製し、８０℃に保っておく。この
中へ、ｐ−メルカプトフェニル酢酸エチル５ｇ（０，０
２６モル）と２−シクロペンタノンカルボン酸エチル５
．２ｇ（０，０ろろモル）の混合液を一度に加え、８０
秒間反応する。反応液を氷水１沼中に注ぎ、析出する黄
色結晶をＰ取し、ベンゼンから再結晶すると６−ニトキ
シカルポニルメチルー２，６−シクロペンタチオクロモ
ンの無色針状晶を得る。

収量２．０ｇ、融点＝１１７〜１１９°Ｃ元素分析値：
　Ｃ１６Ｈ１６０３ＳとしてＣＨ 理論値（％）　　　６６．６４　　５．５９実測値（％
）　　　６６．２８　　５．６６ＩＲ（ＫＢｒディスク
法）： １７２０．１６６５．１６００．１５６　Ｇ　Ｃｍ−’
ＮＭＲ値：δ（ＣＤＣｌ３　） ８．４６（ＩＨ，ａ、５Ｈ） ７．５２（２Ｈ，ｍ、７Ｈ及び８Ｈ） ４．１７（２Ｈ，ｑ、ＣＨ２ＣＨ３） ３．７４　（２Ｈ，ｓ−−ＣＨ３ＣＯＯ−）２．９４〜
’３．１０　（４Ｈ−ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２．０
４〜２．１２　（２Ｈ−ｑｕｉｎｔｅｔ、−ＣＨ３ＣＮ
　２Ｇ（２）１．２５　（３Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）
前記の６−ニトキシカルボニルメチルー２，３−シクロ
ペンタチオクロモン２．［Ｉｇに濃塩酸２Ｑ　ｍｌを加
えて攪拌しながら２時間還流する。反応液を水１！に注
いで析出する粗結晶を戸数し、水洗して風°乾する。こ
れをベンゼンから再結晶スルと、６−カルポキシメチル
ー２，３−シクロペンタチオクロモンが得られる。

収量１．３９　、融点：２６７〜２６９°Ｃ元素分析値
：　Ｃ＋４　ＨＩ３０ｓＳとしてＣＩ（ 理論値（％）　　　６４．６０　　４．６５実測値（％
）　　　６４．７０　　４．６７エＲ（ＫＢｒディスク
法）： １７１０．１６０５．１５７５．１５４５ｃｒｎ−’Ｎ
ＭＲ値：δ（ｄ、　−ＤＭＳＯ） ８．２７　（Ｉ　Ｈ，ａ、　５Ｈ） ７．８０（１ｕ−ａ、８Ｈ） ７．６０　（Ｉ　Ｈ−ａａ、７Ｈ） ３．７７　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）３．０８（
２Ｈ，ｔ、３−ＣＨ２−） ２．８２（２Ｈ，ｔ、２−ＣＨ２−） ２．０９　（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）前記の６−ニトキシカルボニルメチルー２．６
−シクロベンタチオクロモン１．１９　（４，３ミリモ
ル）を乾燥したテトラヒドロンラン２ｏｒｎｌに溶解し
た溶液を、６０％水素化ナトリウム０．２ｇ、（５ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン２Ｑ　ｍｌに懸濁させ
、これをドライアイス−四塩化炭素浴で一２０℃に保っ
た中へ、攪拌しながら滴下する。１０分間攪拌を続けた
のち、室温で２時間攪拌を続ける。−夜装置して、反応
溶液を濃縮し、塩化メチレン５０ｍ／！を加え、よく攪
拌して可溶物を抽出する。塩化メチレン層を水で中性に
なるまで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
して得られる油状物を、シリカケル１５０ｇを用い、１
０：１ベンゼン−アセトン展開溶剤でカラムクロマトグ
ラムを行う。

Ｒｆ値０．６以上の溶出液を集め濃縮すると、６−（１
−メチ）ｖ−１−エトキシカルボニルメチル）−２，６
−シクロペンタチオクロモンの無色結晶が得られる。こ
れにそのまま濃塩酸４０ｍｅを加え、３時藺還流したの
ち氷水５’００ｍ１Ｋｉぐと沈殿物が得られる。これを
戸数し、エタノールから再結晶すると、６−（１−メチ
ル−１−カルボキシメチル）　−２，３−シクロペンタ
クロモンの無色針状結晶が得られる。

収量ｏ、ｉｓｇ、融点：２４０〜２４２°Ｃ元素分析値
：　Ｃ＋ｉＨ＋＋０３３としてＣＨ 理論値（％’）　　　６５．６７　　５．１４実測値（
％）　　　６６．０６　５．３１１Ｒ（ＫＢｒディスク
法）： １７１０．１６０５．１５６０．１５５［Ｉｃｍ−’出
願人　株式会社上野製薬応用研究所

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｘは５．６又は７位に結合し、ヒドロキシ基、ア
   ルコキシ基、アシルオキシ基、メルカプドール基、アル
   キルメルカプト基、アシルメルカプト基又は基−ＣＨＲ
   ’　Ｃ０ＯＲを示し、Ｒ及びＲ１は水素原子又はアルキ
   ル基を意味する）で表わされる２、６−シクロペンタチ
   オクロモン誘導体。 ２、一般式 （式中Ｘはｍ−位又はｐ−位に結合し、ヒドロキシ基、
   アルコキシ基、アシルオキシ基、メルカプドール基、ア
   ルキルメルカプト基、アシルメルカプト基又は基−ＣＨ
   Ｒ’　Ｃ０ＯＲを示し、Ｒ及びＲ１は水素原子又はアル
   キル基を意味する）で表わされるベンゼンチオール類を
   一般式 （式中Ｒ２は水素原子又はアルキル基を示す）で表わさ
   れる２−シクロペンタノンカルボン酸類と反応させるこ
   とを特徴とする、一般式（式中Ｘは５．６又は７位に結
   合゛し、前記の意味を有する）で表わされる２、６−シ
   クロペンタチオクロモン誘導体の製法。