DK155730B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK155730B
DK155730B DK195378AA DK195378A DK155730B DK 155730 B DK155730 B DK 155730B DK 195378A A DK195378A A DK 195378AA DK 195378 A DK195378 A DK 195378A DK 155730 B DK155730 B DK 155730B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
alkylcarbamoyl
compound
methyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK195378AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK195378A (da
DK155730C (da
Inventor
Peter Loeliger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK195378A publication Critical patent/DK195378A/da
Publication of DK155730B publication Critical patent/DK155730B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155730C publication Critical patent/DK155730C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 155730B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte polyenforbindelser med den almene formel I
(H2 ^ I j R 2 5 hvor bA og R^ betegner hydrogen eller C^.g alkoxy, R3 og betegner hydrogen eller C^.g alkyl, R^ betegner hydroxymethyl, C^_g alkoxymet-hyl, C^.g alkanoyloxymethyl, carboxyl, C^.g alkoxycarbonyl, mono-C^.g alkylcarbamoyl eller di-C^.g alkylcarbamoyl, og n er 1 eller 2.
10 En foretrukken klasse af forbindelser med den almene formel I er sådanne, hvor R3 og R^ betegner hydrogen. Foretrukne grupper R^ er C^_ g -alkoxycarbonyl og Cjl_ g-alkylcarbamoyl.
Alkylgrupper og alkyldele i alkoxy-, alkoxymethyl- og alkoxycarbonyl-grupper med op til 6 carbonatomer kan være forgrenede eller lige-15 kædede fx. methyl-, ethyl-, isopropyl- eller 2-methylpropylgrupper.
C^.g-alkanoyloxygrupper afledes fortrinsvis af alkancarboxylsyrer med 2-6 carbonatomer, fx. af eddike-, propion- eller pivalinsyre.
Eksempler på alkyl- eller dialkylcarbomoylgrupper er methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl eller diethylcarbamoyl.
20 Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan fx. fremstilles all-trans-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3-methylocta-2,4,6-trien--1-syre, ethylesteren eller ethylamidet deraf, 2
DK 155730B
all -trans-7-(6-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa--2,4,6-trien-l-syre og ethylesteren deraf, all-trans-7-(3,3-dimethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syre og ethylestere deraf, 5 all-trans-7-(7-methoxy-3,3-dimethyl-5-indanyl)-3 -methyl-octa-2,4,6- -trien-l-syre og ethylesteren deraf, all-trans-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napthyl)-3--methyl-octa-2,4,6-trien-l-syre og ethylesteren deraf, all-trans-7-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2--10 naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-syre og ethylesteren deraf.
Fra norsk fremlæggelsesskrift 138945 kendes der polyenforbindelser med den almene formel
COOH
OR
hvor R er lavere alkyl. Disse forbindelser kan anvendes til behand-15 ling af precanceroser og cartinoma og profylakse af cartinoma. De er endvidere egnede til behandling af acne, psoriasis og andre patologiske tilstande med forandret horndannelse.
Fra svensk fremlæggelsesskrift 420085 kendes polyenforbindelsen med den almene formel Βχ *5 20
DK 155730B
3 hvor et af substituensparrene af R·*- og R^, og R^, R-* og R^ eller R^ og R-* danner tetramethylen, 1,3-budtadienylen eller oxytrimetylen, hvilken dannede ring kan være substitueret med én eller flere lavere alkylgrupper, idet de andre substituenter kan være hydrogen, lavere 5 alkyl eller lavere alkoxy, men mindst én af dem er ikke hydrogen, og Rg er carboxyl eller lavere alkoxylcarbonyl samt farmaceutisk acceptable salte af sådanne carboxylsyrer.
Forbindelserne er anvendelige ved behandling af profylakse af godartede og ondartede neoplasier, pre-ondartede legioner, behandling af 10 acne, psoriasis og andre dermatoser med forandret horndannelse samt inflammatoriske og allergiske dermatologiske tilstande. De kan også anvendes til bekæmpelse af slimhindesygdomme med inflammatoriske, degenerative henholdsvis metaplastiske forandringer.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 15 forbindelser har en vinylgruppe mindre i den umættede sidekæde end forbindelserne i de ovenfor nævnte publikationer. Endvidere er ringsystemet forskelligt fra forbindelserne i norsk fremlæggelsesskrift 138945.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig 20 ved, at a) en forbindelse med den almene formel III
hvor har den ovenfor angivne betydning reduceres, til en alkohol 4
DK 15S730B
med den almene formel HIB
\ Ji iiib
OH
hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, denne dehydratiseres og 5 ved behandling med 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon i varmen dehydrogeneres til en forbindelse med den almene formel
hvor bJ har den ovenfor angivne betydning, eller b) ketonen med den almene formel III i ligevægt stående enol med den almene formel IIIA
10 IIIA
OH
hvor har den ovenfor angivne betydning, forethres, og etheren dehydrogeneres til en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ betegner C^.g-alkoxy, og R^ betegner C^.g-alkoxymethyl, C^.g-alka-
DK 155730B
5 noyloxtmethyl, carboxyl, C^_g-alkoxycarbonyl, mono-C^_g-alkylcarba-moyl eller di-C^.g-alkylcarbamoyl, eller
c) en forbindelse med den almene formel IV
(Η2-^Γ^Γ IV
Rl 5 R2
omsættes med en forbindelse med den almene formel V
hvor rA, R^, R^, r\ r5, og n har den ovenfor angivne betydning, 10 og A enten betegner en 1-(triarylphosphonium)-ethylgruppe med den almene formel H3C-CH-P[X]3 ©YO, hvor X betegner en arylgruppe, Y anionen af en organisk, eller uorganisk syre, og B betegner formyl, eller A betegner acetyl og B en dialkoxyphosphinylmethylgruppe med den almene formel -CH2-P[Z]2, hvor Z betegner en C^.g- 15 1 o alkoxygruppe, og R®, når B betegner en dialkoxyphosphinylmethylgruppe, betegner carboxyl, g-alkoxycarbonyl, mono-_ g -alkylcarbamoyl eller di-C^_g-alkylcarbamoyl, og R®, når B betegner formyl, yderli-20 gere betegner C^.g-alkoxymethyl eller Cj_ _ g -alkanoyloxymethyl, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, og at en vunden carboxylsyre, om ønsket, omdannes til en carboxyl-syreester eller et amid, eller at en vunden carboxylsyreester om-
DK 155730B
6 dannes til en carboxylsyreester, eller at en vunden carboxylsyre eller en vunden carboxylsyreester reduceres til den tilsvarende alkohol, og denne eventuelt forestres eller forethres.
De i 1-(triarylphosphonium)-ethylgruppem med den almene formel 5 H3C-CH-P[X]3 © yO med X betegnede arylgrupper omfatter sædvanligvis alle kendte arylgrupper, men især énkernede grupper, fx. phenyl, lavere alkylphenyl eller lavere alkoxyphenyl, fx. tolyl, xylyl, mesityl eller p-methoxyphenyl. Blandt de uorganiske syreanioner Y foretrækkes chlorid-, bromid- eller hydrogensulfationen, og blandt de 10 organiske syreanioner foretrækkes tosyloxyionen.
De i dialkoxyphosphinylmethylgruppen med den almene formel -CH2-P[Z]2 med Z betegnede C^.g-alkoxygrupper er især
O
methoxy eller ethoxy.
15 I den første fremgangsmådevariant anvendte udgangsmaterialer med den almene formel III er hidtil ukendte forbindelser. De kan fx. fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel II
o 20 hvor r7 har den ovenfor angivne betydning, først ved omsætning med crialkylhalogensilan, fx. med trimethylchlorsilan, i nærværelse af en base, fortrinsvis en amiribase -såsom triethylamin, intermediært om- 7
DK 155750B
dannes til en silylether med den almene formel IIA
\ IIA
OSi(>Alk)3 hvor Alk betegner en C^.g-alkylgruppe, og R>7 betegner tri-C^.g-5 alkylsiloxymethyl, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, tri-_g-alkylsi-loxycarbonyl, alkoxycarbonyl, mono-C^.g-alkylcarbamoyl eller di-C^.g-alkylcarbamoyl og denne ved opvarmning i et opløsningsmiddel, fortrinsvis ved opvarmning i dimethylformamid til ca. 150°C, under fraspaltning af trialkylsilanol cycliseres til udgangsketonen med den 10 almene formel III.
Den ovenfor anførte reduktion af ketonen med den almene formel III, hvor R7 bortset fra carboxyl har den ovenfor angivne betydning, til den til den tilsvarende alkohol med den almene formel HIB udføres hensigtsmæssigt ved hjælp af et complext metalhydrid i nærværelse af 15 et opløsningsmiddel ved lav temperatur. Blandt de complexe metal-hydrider foretrækkes sådanne, som selektivt reducerer oxogruppen på ringen, fx. alkalimetal- eller jordalkalimetalborhydrider, især na-triumborhydrid. Som opløsningsmiddel er især lavere alkanoler, især methanol, egnede. Temperaturen holdes hensigtsmæssigt omkring fryse-20 punktet.
Den pågældende intermediære dehydratisering af den vundne alkohol med den almene formel HIB forløber særligt let, når alkoholen med den almene formel HIB først ved behandling med et methansulfonsyrehalo-genid, fx. med methansulfonsyrechlorid, i nærværelse af en aminbase 25 såsom collidin omdannes til det tilsvarende mesylat med den almene formel IIIB, og methansylfonsyre spaltes fra dette ved varm syrebehandling, fortrinsvis ved indvirkning af 5%'s svovldioxidopløsning i dimethylformamid ved ca. 65°C.
DK 155730B
8
Den som mellemprodukt fremstillede forbindelse med den almene formel IIIC
^ R IIIC
5 hvor r7 har den ovenfor angivne betydning, dehydrogeneres derpå ved behandling med 2,3-dichlor-dicyan-benzoquinon i dioxan, til det ønskede slutprodukt hvor betegner hydrogen.
Den ovenfor anførte forethring og påfølgende dehydrogenering af den med ketonen med den almene formel III i ligevægt stående enol med den 10 almene formel IIIA udføres hensigtsmæssigt på den måde, at enolen først omsættes med et alkyleringsmiddel, fx. med en orthomyresyreal-kylester såsom orthomyresyremethylester, i nærværelse af en ringe, katalytisk virkende mængde hydrogenhalogenidsyre, såsom saltsyre eller en mineralsyre såsom svovlsyre, og den som mellemprodukt danne-15 de alkylether derefter dehydrogeneres ved hjælp af et oxidations-middel, fx. med mangandioxid, men især med oxygen eller med en oxy-genholdig gas såsom luft, ved stuetemperatur til slutforbindelsen med den almene formel I, hvor betegner lavere alkoxy.
Også de i den anden fremgangsmådevariant som udgangsmaterialer an-20 vendte udgangsforbindelser med den almene formel IV er hidtil ukendte forbindelser.
Forbindelser med den almene formel IV, hvor A betegner acetyl, og symbolerne R^- og R^ betegner hydrogen [ketoner med den almene formel IV], kan fx. fremstilles ved, at en til den ønskede slutforbindelse 25 med den almene formel I i cyclopentenringen svarende substitueret indan eller en i cyclohexenringen tilsvarende substitueret tetrahy-dronaphthalen acyleres. Dette kan fx. ske på den måde, at indan-
DK 155730B
9 eller tetrahydronaphthalenderivatet acyleres i nærværelse af en Lewis-syre.
Blandt acyleringsmidlerne foretrækkes acetylhalogenider, fx. acetyl-chlorid. Blandt Lewis-syrerne er især halogeniderne af aluminium 5 såsom aluminiumtrichlorid egnet. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom nitrobenzen eller i et chloreret carbonhydrid såsom methylenchlorid. Reaktionstemperaturen skal være fra ca. 0 til ca. +5°C.
Den vundne keton med den almene formel IV, hvor R^- og R^ betegner 10 hydrogen, kondenseres ifølge opfindelsen med et phosphonat med den almene formel V, hvor B betegner dialkoxyphosphinylmethyl, til forbindelser med den almene formel I, hvor R^ og R^ betegner hydrogen.
De til kondensationen med et aldehyd med den almene formel V, hvor B betegner en oxogruppe, nødvendige phosphoniumsalte med den almene 15 formel XV, hvor A betegner 1-(triarylphosphonium)-ethyl, kan fx. fremstilles som følger:
De ovenfor vundne ketoner med den almene formel IV, hvor R^ og R^ betegner hydrogen, reduceres ved ca. 0 - +5“C ved hjælp af et com-plext metalhydrid, fx. natriumborhydrid, i en alkanol eller med li-20 thiumaluminiumhydrid i en ether, tetrahydrofuran eller dioxan til den tilsvarende alkohol. Den vundne alkohol halogeneres derpå i nærværelse af en aminbase såsom pyridin ved hjælp af et sædvanligt haloge-neringsmiddel, fx. phosphoroxychlorid eller phosphortribromid. Det vundne halogenid omsættes derpå med triarylphosphin i et opløsnings-25 middel, især med triphenylphosphin i toluen eller xylen, til det ønskede phosphoniumsalt med den almene formel IV.
Ketoner og phosphoniumsalte med den almene formel IV, hvor R^ og R^ i den aromatiske ringdel af indan eller tetrahydronaphthalen er substitueret med alkoxy eller halogen, kan fx. fremstilles ved, at den 30 tilsvarende phenol på i og for sig kendt måde ved behandling med et alkyleringsmiddel, fx. ved omsætning med et lavere alkylhalogenid eller med en lavere alkanol i nærværelse af et surt middel, omdannes til det tilsvarende alkoxyderivat med den almene formel IV.
DK 155730B
10
De ovenfor anførte phenoler kan fx. fremstilles som følger:
Den i den aromatiske ringdel usubstituerede methylketon med den almene formel IV nitreres ved behandling med en blanding af koncentreret salpetersyre og koncentreret svovlsyre. Nitrogruppen, som 5 fortrinsvis går ind i o-stilling til acetylgruppen, reduceres katalytisk på i og for sig kendt måde, fx. ved hjælp af Raney-nikkel, til en aminogruppe, som via diazoniumsaltet på kendt måde omdannes til en hydroxygruppe.
Behandles det ud fra aminen fremstillede diazoniumsalt i varmen med 10 et kobber(I)halogenid, fås det tilsvarende halogenderivat af ketonen med den almene formel IV. Ved gentagen behandling af det vundne halogenderivat med nitrersyre kan en nitrogruppe indføres i m-stilling til acetylgruppen, hvilken nitrogruppe ligeledes, som beskrevet ovenfor, kan omdannes til hydroxy eller halogen. Ved omdannelse af 15 hydroxygruppen til alkoxy fås, alt efter ønske, ens eller forskelligt substituerede derivater af udgangsketoner med den almene formel IV.
Et halogenatom i den aromatiske kerne kan, om ønsket, på i og for sig kendt måde igen fjernes ved reduktion.
Kondensationspartnerne med den almene formel V er kendte forbindel-20 ser.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omsættes efter Wittig
phosphoniumsalte med den almene formel IV med aldehyder med den almene formel V
25 eller efter Horner
ketoner med den almene formel IV
med phosphonater med den almene formel V.
DK 155730B
li
Wittig-reaktionen udføres på i og for sig kendt måde i nærværelse af et syrebindende middel, fx. i nærværelse af en stærk base såsom butyllithium, natriumhydrid eller natriumsaltet af dimethylsulfoxid, eventuelt i et opløsningsmiddel, fx. i ether såsom diethylether eller 5 tetrahydrofuran eller i et aromatisk carbonhydrid såsom benzen ved en temperatur i området mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.
Horner-reaktionen gennemføres ligeledes på i og for sig kendt måde i nærværelse af en base og, fortrinsvis, i nærværelse af et inert 10 organisk opløsningsmiddel, fx. i nærværelse af natriumhydrid i benzen, toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-di-methoxyalkan, eller i nærværelse af et natriumalkoholat i en alkanol, fx. natriummethylat i methanol, ved en temperatur i området mellem 0°C og reaktionsblandingens kogepunkt.
15 De ovenfor nævnte reaktioner kan også gennemføres in situ, dvs. uden at isolere de pågældende phosphoniumsalte eller phosphonater.
En carboxylsyre med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde, fx. ved behandling med vandig alkoholisk natrium- eller kalium-hydrixidopløsning ved en temperatur mellem stuetemperatur og reak-20 tionsblandingens kogepunkt, og enten via et syrehalogenid eller, som beskrevet nedenfor, direkte amideres.
En carboxylsyreester med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde, fx. ved behandling med thionylchlorid, fortrinsvis i pyridin, eller phosphortrichlorid i toluen omdannes til syrechlori-25 det, som ved omsætning med alkoholer kan omdannes til estere og med aminer til det tilsvarende amid.
En carboxylsyreester med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde hydrolyseres, fx. ved behandling med baser, især ved behandling med vandig alkoholisk natrium- eller kaliumhydroxidopløsning 30 ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionblandingens kogepunkt, og enten via et syrehalogenid eller, som beskrevet nedenfor, direkte amideres.
DK 155730B
12
En carboxylsyreester med den almene formel I kan fx. ved behandling med lithiummaid direkte omdannes til det tilsvarende amid. Lithiuma-midet omsættes fordelagtigt ved stuetemperatur med den pågældende ester.
5 En carboxylsyre eller en carboxylsyreester med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde reduceres til den tilsvarende alkohol med den almene formel I. Reduktionen gennemføres med fordel ved hjælp af et metalhydrid eller alkylmetalhydrid i et inert opløsningsmiddel.
Egnede hydrider er først og fremmest blandede metalhydrider såsom 10 lithiumaluminiumhydrid eller bis[methoxy-ethylenoxy]natrium-alumi-niumhydrid. Som opløsningsmiddel kan bl.a. anvendes ether, tetrahy-drofuran eller dioxan, når der anvendes lithiumaluminiumhydrid, og ether, hexan, benzen eller toluen, når det anvendes diisobutylalumi-niumhydrid eller bis[methoxy-ethylenoxy]natriumaluminiumhydrid.
15 En alkohol med den almene formel I kan fx. i nærværelse af en base, fortrinsvis i nærværelse af natriumhydrid, i et organisk opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dimethyl-formamid eller også i nærværelse af et alkalimetalalkoholat i en alkanol ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur forethres med 20 et alkylhalogenid, fx. med ethyliodid.
En alkohol med den almene formel I kan også forestres ved behandling med et alkanoylhalogenid eller anhydrid, hensigtsmæssigt i nærværelse af en base, fx. i nærværelse af pyridin eller triethylamin, ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.
25 En carboxylsyre med den almene formel I danner salte med baser, især med alkalimetalhydroxiderne, fortrinsvis med natrium- eller kaliumhydroxid.
Forbindelserne med den almene formel I kan fås som cis/trans-blandinger, som på i og for sig kendt måde, om ønsket, kan opspaltes i cis-30 og trans-komponenterne eller isomeriseres til all-trans-forbindelser-ne.
DK 155730B
13
Forbindelserne med den almene formel I er lægemidler. De kan anvendes til topisk og systemisk terapi af benigne og maligne neoplasier, af præmaligne læsioner samt endvidere til systemisk og topisk profylakse af disse affektioner.
5 De er endvidere egnet til topisk og systemisk terapi af akne, psoriasis og andre med en forstærket eller patologisk ændret forhorning forbundne dermatoser, samt også til betændelsesbetingede og allergiske dermatologiske affektioner. Forbindelserne med den almene formel I kan endvidere anvendes til bekæmpelse af slimhindesygdomme med en 10 betændelsesagtig eller degenerativ eller metaplastisk forandring.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig især ved, at de er virksomme i overordentligt ringe mængder.
Ved en dagsdosis på 1 mg/kg viser der sig efter 14 dage (i alt 10 administrationsdage) hos dyrene de første tegn på en A-hypervitamino-15 se, som manifesterer sig ved knoglefrakturer, uden at der optræder vægttab, håraffald eller hudafskalning.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har en signifikant tumorhæmmende virkning. Der iagttages ved papillomtest en tilbagegang i tumorer induceret med dimethylben-20 zanthracen og krotonolie. Papillomernes diameter aftager i løbet af 2 uger ved intraperitoneal administration af all-trans-7-(3,3-dimethyl--7-methoxy-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethylester ved 3 mg/kg/uge med 64% ved 1,5 mg/kg/uge med 44% 25 ved 0,75 mg/kg/uge med 40%.
Ved oral administration af all-trans-7-(3,3-dimethyl-7-methoxy-5--indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethylester aftager diameteren af de inducerede tumorer i løbet af 2 uger (5 enkeltdoser/uge) ved 10 mg [5 x 2 mg]/kg/uge med 41% 30 ved 2,5 mg [5 x 0,5 mg]/kg/uge med 24%.
DK 155730B
14
Ved intraperitoneal administration kræves en dosering på 400 mg/kg/ uge for at opnå en 55% regression af svulster med kromanderivatet i svensk fremlæggelsesskrift 420085, og norsk fremlæggelsesskrift 138945 angiver en dosering på 25 mg/kg/uge for at opnå en lignende 5 virkning, medens der med forbindelsernes fremstillede fremgangsmåden ifølge forbindelsen overraskende kan nøjes med en dosering på 1,5 mg/kg/uge.
Forbindelserne med den almene formel I kan anvendes som lægemidler, fx. i form af farmaceutiske præparater. Præparater til systemisk 10 anvendelse kan fx. fremstilles ved, at der til en forbindelse med den almene formel I som virksom bestanddel sættes ikke-toxiske, inerte, i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærere. Midlerne kan administreres enteralt eller parenteralt. Til enteral administration er fx. midler i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirup -15 per, suspensioner, opløsninger eller suppositorier egnede. Til parenteral administration er midler i form af infusions- eller injektions-opløsninger egnede.
Doseringerne, hvori de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan administreres, kan variere 20 alt efter anvendelsesarten og anvendelsesvejen samt efter patienternes behov. ...
De her omhandlede forbindelser kan administreres i mængder fra ca.
0,01 til ca. 5 mg daglig i én eller flere doser. En foretrukken administrationsform er kapsler med et indhold på ca. 0,1 mg til ca.
25 1,0 mg virksomt stof.
Præparaterne kan indeholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsætningsstoffer. Tabletter eller granuler kan fx. indeholde en række bindemidler, fyldstoffer, bærere eller fortyndingsmidler.
Flydende præparater kan fx. være i form af en steril, med vand bland-30 bar opløsning. Kapsler kan udover det virksomme stof yderligere indeholde et fyldstof eller et fortykkelsesmiddel. Der kan desuden tilsættes smagsforbedrende midler samt de sædvanligvis som konserverings-, stabiliserings- og emulgeringsmidler og fugtighedsbevarende
DK 155730B
15 midler anvendte stoffer, endvidere også salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere og andre tilsætningsstoffer.
De ovenfor anførte bærere og fortyndingsmidler kan bestå af organiske eller uorganiske stoffer, fx. af vand, gelatine, lactose, stivelse, 5 magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller polyalkylenglycoler.
Det er en forudsætning, at alle de ved fremstillingen af præparaterne anvendte hjælpestoffer er ikke-toxiske.
Til topisk anvendelse anvendes de her omhandlede forbindelser hensigtsmæssigt i form af salver, tinkturer, cremer, opløsninger, lo-10 tioner, sprays eller suspensioner. Salver og cremer samt opløsninger foretrækkes. Disse til topisk anvendelse bestemte præparater kan fremstilles ved, at de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser som virksom bestanddel blandes med ikke-toxiske, inerte, til topisk behandling egnede, i sådanne 15 præparater sædvanlige faste eller flydende bærere.
Til topisk anvendelse er ca. 0,01 til ca. 0,3%, fortrinsvis 0,02 til 0,1%'s opløsninger, samt ca. 0,05 til ca. 5%'s, fortrinsvis ca. 0,05 til ca. 1%'s salver eller cremer egnede.
Præparaterne kan eventuelt blandes med antioxidationsmidler, fx.
20 tocopherol, N-methyl-7-tocopheramin samt butyleret hydroxyanisol eller butyleret hydroxytoluen.
Eksempel A
Fremstilling af en kapselfyldmasse med følgende sammensætning:
All-trans-7-(3,3-dimethyl-7-methoxy-25 -5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6- -trien-l-syreethylester 0,1 mg
Voksblanding 50,5 mg
Vegetabilsk olie 98,9 mg
DK 155730B
16
Trinatriumsalt af ethylendiamin- tetraeddikesyre 0,5 mg Vægt af en enkelt kapsel 150 mg 5 Indhold af virksomt stof i en kapsel 0,1 mg
Eksempel B
Fremstilling af en salve med følgende sammensætning indeholdende 0,1% virksomt stof:
All-trans-7-(3,3-dimethyl-7-methoxy-10 -5-indany1)-3-methyl-octa-2,4,6-trien- -1-syreethylester 0,1 g.
Cetylalkohol 2,7 g.
Uldfedt 6,0 g.
Vaseline 15,0 g.
15 Destilleret vand q.s ad 100,0 g.
Eksempel 1.
21,7 g [1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)ethyl]-triphenylphosphonium-bromid opslæmmes i 80 ml absolut ether, og under en inertgasatmosfære tilsættes dråbevis 20 ml af en 2M n-butyllithiumopløsning. Inder-20 temperaturen holdes ved let køling under 30°C. Den mørkerøde opløsning omrøres i 4 timer ved stuetemperatur og afkøles derpå til 0°C, og der tilsættes dråbevis 6,4 g 5-formyl-3-methyl-penta-2,4--diensyreethylester opløst i 40 ml absolut ether. Reaktionsblandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur, hældes derpå til 200 ml vand, 25 og der ekstraheres med hexan. Hexanekstrakten udrystes tre gange med methanol/vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret
. DK 155730 B
17 tryk. Remanensen renses ved absorption på silicagel (elueringsmiddel: hexan/ether, 19:1). Den fra eluatet vundne all-trans-7-(l,l,3,3--tetramethyl-5-indanyl)- 3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethylester smelter efter omkrystallisation af hexan/ether ved 64 - 65°C.
5 Det som udgangsmateriale anvendte [1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl) ethyl]-triphenylphosphoniumbromid kan fx. fremstilles som følger: 87,8 g acetylchlorid opløses i 240 ml nitrobenzen. Til opløsningen sættes i små portioner 149,2 g aluminiumchlorid. Blandingen afkøles til 0 - 5°C, og derpå tilsættes under stærk køling dråbevis en op-10 løsning af 195,0 g 1,1,3,3-tetramethyl-indan i 360 ml nitrobenzen.
Temperaturen bør ikke overstige 5°C. Reaktionsblandingen omrøres i 15 timer ved 0°C, optages derpå i 3 liter is/vand, og der ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes to gange med en 2N natriumhydroxidopløsning og to gange med en mættet natriumchloridopløsning, tørres 15 over natriumsulfat og inddampes først i vandstrålevakuum og derpå til fjernelse af nitrobenzenen i højvakuum. Den som remanens vundne olieagtige 1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl-methylketon har kogepunkt 100 - 103°C/0,5 mm Hg.
2,66 g lithiumaluminiumhydrid tilsættes 40 ml absolut ether. Under 20 afkøling til 0 - 5“C tildryppes inden for 30 minutter 26 g 1,1,3,3--tetramethyl-5-indanyl-methyl-keton. Efter yderligere 30 minutter sættes forsigtigt og dråbevis 25 ml af en mættet vandig natriumsul-fatopløsning til blandingen. Reaktionsopløsningen filtreres. Filtratet vaskes én gang med en IN natriumhydroxidopløsning og to gange med 25 en mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den som remanens vundne olieagtige a-l,l,3,3-pentamethyl-5-indan-metha-nol, som er en tyndtlagschromatografisk ensartet forbindelse (løbe-middel: hexan/ether, 80:20), videreforarbejdes umiddelbart som føl-30 ger: 24,0 g a-l,l,3,3-pentamethyl-5-indan-methanol opløses i 20 ml absolut ether og 100 ml absolut hexan. Til opløsningen sættes efter tilsætning af 2 dråber pyridin ved 0 - 5°C i løbet af 30 minutter 16,2 g phosphortribromid opløst i 80 ml absolut hexan. Reaktionsproduktet
DK 155730B
18 optages efter yderligere 1 times omrøring ved 0 - 5°C i is/vand og ekstraheres udtømmende med ether. Etherekstrakten vaskes to gange med mættet natriumbicarbonatopløsning og to gange med natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af 5 opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den som remanens vundne olie-agtige 5-(1-bromethyl)-1,1,3,3-tetramethyl-indan, som er en tyndt-lagschromatografisk ensartet forbindelse (løbemiddel: hexan/ether, 95:5), viderebearbejdes umiddelbart som følger: 26,3 g triphenylphosphin opløses i 120 ml xylen. Til opløsningen 10 sættes 30,9 g 5-(1-bromethyl)-1,1,3,3-tetramethylindan opløst i 60 ml xylen. Blandingen opvarmes under omrøring til 100“C og lades henstå ved denne temperatur i 12 timer. Det derved udfældede tykt olieagti-ge, efter podning krystalliserende 1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-inda-nyl)ethyl-triphenylphosphoniumbromid har efter omkrystallisation af 15 methylenchlorid/toluen smeltepunkt 151 - 156°C (krystaller indeholder 0,3 ækvivalent toluen).
Eksempel 2.
2,2 g l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl-methylketon samt 2,6 g 3-methyl--6-(diethoxyphosphinyl)-2,4-hexadiensyreethylester opløses i 7 ml 20 dimethylformamid. Til opløsningen sættes under argon ved stuetempera tur og under omrøring dråbevis natriumethanolatopløsning fremstillet af 0,3 g natrium og 7 ml ethanol, og derpå omrøres i 18 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen optages derpå i is/vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med en mættet natriumchloridsopløsning, 25 tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den som remanens vundne all-trans-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-syreethylester, en mørk olie, renses ved absorption på silicagel (elueringsmiddel: hexan/ether 9:1). Esteren har efter omkrystallisation af hexan/ether smeltepunkt 64 - 65°C.
30 Eksempel 3.
18,9 g all-trans-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-
DK 155730B
19 -2,4,6-trien-l-syreethylester (eksempel 1) opløses ved 50°C i 200 ml ethanol, og der tilsættes under omrøring en opløsning af 12 g kaliumhydroxid i 50 ml vand. Blandingen omrøres i 24 timer ved 50°C, afkøles derpå, optages i is/vand, syrnes med 3N svovlsyre til pH-værdi 5 2 og ekstraheres to gange med methylenchlorid. Me thylenchlor idek- strakten vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den som remanens vundne all-trans-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3--methyl-octa-2,4,6-trien-l-syre har efter omkrystallisation af methy-10 lenchlorid/hexan smeltepunkt 216 - 217°C.
Eksempel 4.
Til en suspension af 2 g all-trans-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)--3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-syre i 25 ml toluen sættes under argon 0,4 g phosphortrichlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur, 15 hvorved der lidt efter lidt dannes en klar opløsning. Efter 18 timer fradekanteres den dannede phosphorsyrling. Den klare gule opløsning af det dannede syrechlorid dryppes under argon ved en temperatur mellem 0 og 10°C til en opløsning af 3 ml ethylamin i 40 ml methylenchlorid. Blandingen røres i 1 time ved stuetemperatur, optages i 20 en mættet natriumchloridopløsning og ekstraheres to gange med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det som remanens vundne all-trans-7--(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-mono-25 ethylamid har efter omkrystallisation af methylenchlorid/hexan smeltepunkt 164 - 165eC.
Eksempel 5.
Analogt til den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra [1-(6-methoxy-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)ethyl]-triphe-30 nylphosphoniumbromid og 5-formyl-3-methyl-penta-2,4-diensyreethylester fremstilles all-
DK 155730B
20 -trans -7-(6-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa--2,4,6-trien-l-syreethylester, smeltepunkt 109 - 110°C.
Det som udgangsmateriale anvendte [1-(6-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl--5-indanyl)ethyl]-triphenylphosphoniumbromid fremstilles på analog 5 måde, som beskrevet i eksempel 1:
Ud fra 1,1,3,3-tetramethyl-5-methoxy-indan via (7-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-methyl-keton via 7-methoxy-a-l,1,3,3-pentamethyl-5-indan-methanol via 5-(1-bromethyl)-7-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-indan.
10 l,l,3,3-Tetramethyl-5-methoxy-indan kan fremstilles ud fra det kendte 1,1,3,3-tetramethyl-5-indanol som følger: 56,3 g 1,1,3,3-tetramethyl-5-indanol opløses i 600 ml methylethyl-keton. Til opløsningen sættes 80 g fast kaliumcarbonat, og efter tilsætning af 200 ml methyliodid opvarmes til 40°C og omrøres i 24 15 timer. Til oparbejdning optages reaktionsblandingen i is/vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes tre gange med en 5N natriumhydroxidopløsning og tre gange med en mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk.
Den som remanens vundne gullige, olieagtige l,l,3,3-tetramethyl-5-20 -methoxy-indan, som er en tyndtlagschromatografisk ensartet forbindelse (løbemiddel: hexan), videreforarbejdes direkte.
Eksempel 6.
Til 5,0 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimethyl-7-oxo-5-inda-nyl)-3-methyl-oxta-2,4,6-trien-l-syreethylester, opløst i 50 ml 25 methanol, sættes ved 0 - 5°C 1,1 g natriumborhydrid i portioner.
Efter afslutning af tilsætningen omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur, og blandingen optages i is/vand. Opløsningen gøres svagt sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser vaskes med en 30 mættet natriumchlor idopløsning, tørres over natriumsulfat og ind-
DK 155730B
21 dampes til fjernelse af opløsningsmiddel. Den som remanens vundne olieagtige gule all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimethyl-7-hydroxy - 5 -indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethylester er en tyndtlagschromatografisk ensartet forbindelse (løbemiddel: hexan/ 5 ether, 4:1), som direkte videreforarbejdes.
4,7 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimethyl-7-hydroxy-5-indanyl) -3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-syreethylester opløses i 34 ml dimethylformamid. Til opløsningen sættes først 4,8 g methansulfon-syrechlorid og derpå 12 ml collidin (sym). Den til 30°C opvarmede 10 opløsning afkøles til 10°C, og der tilsættes 2 ml 5%'s svovldioxidopløsning i dimethylformamid. Reaktionsblandingen opvarmes i 3 timer til 65°C, optages derpå i is/vand og ekstraheres efter syrning med fortyndet saltsyre to gange med ether. Etherfaseme vaskes med en vandig natriumcarbonatopløsning og en mættet natriumchloridopløsning 15 og tørres over natriumsulfat. Den efter fjernelse af opløsningsmidlet som remanens vundne mørke olie renses ved absorption på silicagel (elueringsmiddel: hexan/ether, 20:1). Den således vundne all-trans-7--(4,5-dihydro-3,3-dimethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1--syreethylester er en gullig olie, som videreforarbejdes direkte.
20 2,7 g all-trans-7-(4,5-dihydro-3,3-dimethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa- -2,4,6-trien-l-syre-ethylester opløses i 35 ml dioxan. Til opløsningen sættes under lysudelukkelse 1,8 g DDQ (2,3-dichlor-5,6-dicya-no-l,4-benzoquinon). Reaktionsblandingen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur og filtreres derpå. Filtratet optages i ether, vaskes 25 én gang med en natriumbisulfitopløsning og to gange med en mættet natriumchloridopløsning, tørres derpå over natriumsulfat og inddampes tinder reduceret tryk. Den mørke remanens renses ved absorption på silicagel (elueringsmiddel: hexan/ether, 19:1). all-trans-7-(3,3--dimethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethylester er en 30 gul olie. Kogepunkt (kuglerør) 230°C/0,08 mm Hg; UV-spektrum: Amax-(nm) =342 (e = 31500).
Den som udgangsforbindelse anvendte all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro--3,3-dimethyl-7-oxo-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethyl-ester kan fremstilles som følger:
22 DK 155730 B
154 g all-trans-9-(2-acetyl-5,5-dimethyl-1-cyclopenten-l-yl)-3,7--dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester sættes under nitrogen efter tilsætning af 500 ml dimethylformamid til en blanding af 111 g triethylamin og 60 g trimethylchlorsilan. Blandingen opvarmes til 5 150°C, hvorved der opstår en klar opløsning. En prøve udtaget efter 5 timer viser ifølge tyndtlagschromatografi praktisk taget intet edukt.
Den afkølede reaktionsblanding hældes sammen med ether og vand på is/vand. Etherekstrakten vaskes med fortyndet saltsyre og derpå med mættet bicarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning, tørres 10 over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af oplysningsmidlet.
Den som remanens vundne olieagtige all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro--3,3-dimethyl-7-oxo-5-indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethyl-ester har efter omkrystallisation af ether/hexan smeltepunkt 86 -88°C.
15 Eksempel 7.
7,0 g al1-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimethyl-7-oxo-5-indanyl)--3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-syreethylester (eksempel 6) opløses i 50 ml orthomyresyremethylester. Til opløsningen sættes derpå 30 dråber koncentreret svovlsyre, og der omrøres under lufttilførsel i 36 timer 20 ved stuetemperatur. Den mørke reaktionsblanding hældes på is/natrium-bicarbonatopløsning og ekstraheres to gange med ether. Etherekstrak-terne vaskes med en mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den som remanens vundne olieagtige gullige all-trans-7-(3,3-dimethyl-7-methoxy-5-25 -indanyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethylester renses ved ab sorption på silicagel (elueringsmiddel: ether/hexan, 1:19). UV-Spek-trum: Amax (nm) = 348 (e - 33000).
Eksempel 8.
I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan 30 ud fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napthyl)-ethyl]--triphenylphosphoniumbromid
DK 155730B
23 og 5-formyl-3-methyl-penta-2,4-diensyreethylester fremstilles all--trans-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napthyl)-3-methyl--octa-2,4,6-trien-l-syreethylester, smeltepunkt 103 - 104eC.
Det som udgangsforbindelse anvendte [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8--5 tetramethyl-2-napthyl) ethyl ]-triphenylphosphoniumbromid kan på analog måde, som beskrevet i eksempel 1, fremstilles ud fra 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen via (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-methylketon via 5,6,7,8-tetrahydro-a-5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalen-methanol, 10 via 2-(bromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen.
Eksempel 9.
I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra [1-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl )ethyl]-triphenylphosphoniumbromid 15 og 5-formyl-3-methyl-penta-2,4-diensyreethylester frems tilles all-trans- 7-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-syreethylester, smeltepunkt 103 - 104°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte [1-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-20 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid kan på analog måde, som beskrevet i eksempel 1, fremstilles ud fra 3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen via (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--methyl-keton 25 via 3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalen--methanol via 2-(1-bromethyl)- 3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl--naphthalen.
DK 155730B
24
Eksempel 10.
2,0 g all-trans-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-3-methyl-octa--2,4,6-trien-l-carboxylsyreetylester opløses i 25 ml absolut tetrahy-drofuran og blandes dråbevis med 11 ml af en 20% opløsning af di-5 isobutylaluminiumhydrid i toluen ved 0°C. Efter 1 times omrøring ved 0°C tildryppes langsomt 40 ml af en 1:1 blanding af vand og methanol, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time ved 0°C. Derefter filtreres blandingen gennem filterhjælp, filtratet hældes i vand og ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase vaskes med vand, 10 tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageværende gule olie omkrystalliseres af hexan/ether, hvilket giver 1,2 g 3-methyl-7-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-2,4,6-octatrien-1-ol med smeltepunkt 104 - 106eC.
Eksempel 11.
15 450 mg 3-methyl-7-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-2,4,6-octatrien-l- -ol opløses i 5 ml absolut pyridin og blandes ved 0°C dråbevis med 125 mg acetylchlorid. Efter 3 timers omrøring ved 0°C hældes blandingen ud i is og ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den herved vundne 20 svagt gule olie lader sig efter filtrering gennem silicagel omkrystallisere fra hexan/ether og giver rent 3-methyl-7-(l,l,3,3-tetra-methyl-5-indanyl)-2,4,6-octatrienyl-aeetat med smeltepunkt 85 - 87°C.
Eksempel 12.
94 mg af en 50% suspension af natriumhydrid i mineralolie vaskes med 25 absolut pentan, dekanteres og tørres i vakuum. Det herved vundne rene natriumhydrid opslæmmes i 5 ml absolut dimethylformamid og blandes ved 0°C dråbevis med en opløsning af 550 mg 3-methyl-7-(1,1,3,3-tetra- methyl-5-indanyl)-2,4,6-octatrien-l-ol i 5 ml dimethylformamid. Der 30 opstår en mørkerød opløsning, som efter 30 minutter ved 0°C blandes med 830 ml ethyliodid. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur og
DK 155730B
25 opvarmes i yderligere 30 minutter ved 50°C. Opløsningen afkøles, hældes i is/vand og ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumcarbonat og inddampes. Der fås en mørkerød olie, som efter chromatografi på silicagel under anvendelse 5 af en hexan/ether-blanding som elueringsmiddel giver 3-methyl-7- -(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-2,4,6-octatrienyl-etylether som en lys gullig olie.
IR: 1108 cm"^· (etherbånd) NMR (i CHCI3): 7,4 - 7,0 ppm (multiplet, 3 aromatiske H) 10 6,85-6,25 ppm (multiplet, 3 olefiniske H) 5,68 ppm (triplet, 1 olefinisk H, J = 6,5 Hz) 4,15 ppm (dublet, 2H, J = 6,5 Hz) 3,53 ppm (kvartet, 2H, J = 7 Hz) 2,22 ppm (singlet, 3H) 15 1,94 ppm ( - , 2H) 1,88 ppm ( - , 3H) 1,32 ppm ( - , 12H) 1,21 ppm (triplet, 3H, J = 7 Hz).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af polyenforbindelser med den almene formel I
3 R *3 I hvor R^ og betegner hydrogen eller Cj^.g-alkoxy, R^ og R^ betegner hydrogen eller C^.g-alkyl, R7 betegner hydroxymethyl, C^.g-alkoxy-methyl, Cj^.g -alkanoyloxymethyl, carboxyl, _ g - alkoxycarbonyl, mono--Ci.g-alkylcarbamoyl eller di-C^.g-alkylcarbamoyl, og n er 1 eller 2, 10 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel III / || in O hvor R7 har den ovenfor angivne betydning reduceres, til en alkohol 15 med den almene formel HIB \ Ji J IIIB OH DK 155730B hvor β7 har den ovenfor angivne betydning, denne dehydratiseres og ved behandling med 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon i varmen dehydrogeneres til en forbindelse med den almene formel 5 hvor r7 har den ovenfor angivne betydning, eller b) ketonen med den almene formel III i ligevægt stående enol med den almene formel IIIA / IIIA OH hvor r7 har den ovenfor angivne betydning, forethres, og etheren 10 dehydrogeneres til en forbindelse med den almene formel I, hvor betegner C^.g-alkoxy, og betegner C^.g-alkoxymethyl, C^.g-alka-noyloxtmethyl, carboxyl, C^_g-alkoxycarbonyl, mono-C^.g-alkylcarbamoyl eller di-C^_g-alkylcarbamoyl, eller 4 DK 155730B c) en forbindelse med den almene formel IV (H2.dTT T iv r4 r1 R2 omsættes med en forbindelse med den almene formel V 5 I V hvor R^-, R^, R^, r4, R^, R^ og n har den ovenfor angivne betydning, og A enten betegner en 1-(triarylphosphonium)-ethylgruppe med den almene formel H3C-CH-P[X]3 © Y O, hvor X betegner en arylgruppe, Y 10 anionen af en organisk eller uorganisk syre, og B betegner formyl, eller A betegner acetyl og B en dialkoxyphosphinylmethylgruppe med den almene formel -CH2~P[Z]2, hvor Z betegner en Cj__g- 0 15 alkoxygruppe, og R®, når B betegner en dialkoxyphosphinylmethylgruppe, betegner carboxyl, C^.g-alkoxycarbonyl, mono-_ g-alkylcarbamoyl eller di-_g-alkylcarbamoyl, og R®, når B betegner formyl, yderligere betegner C^.g-alkoxymethyl eller _g-alkanoyloxymethyl, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, 20 og at en vunden carboxylsyre, om ønsket, omdannes til en carboxyl-syreester eller et amid, eller at en vunden carboxylsyreester omdannes til en carboxylsyreester, eller at en vunden carboxylsyre eller en vunden carboxylsyreester reduceres til den tilsvarende alkohol, og denne eventuelt forestres eller forethres. DK 155730 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvor R3 og betegner hydrogen.
3. Fremgagnsmåde idølge krav 1 eller 2, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R^ betegner C^.g alkoxycarbonyl eller C^.g alkylcarbamoyl.
DK195378A 1977-05-04 1978-05-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser DK155730C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU77254 1977-05-04
LU77254A LU77254A1 (da) 1977-05-04 1977-05-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK195378A DK195378A (da) 1978-11-05
DK155730B true DK155730B (da) 1989-05-08
DK155730C DK155730C (da) 1989-10-02

Family

ID=19728555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK195378A DK155730C (da) 1977-05-04 1978-05-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4193931A (da)
JP (1) JPS53137940A (da)
AR (1) AR220704A1 (da)
AT (1) AT356647B (da)
AU (1) AU522598B2 (da)
BE (1) BE866651A (da)
BR (1) BR7802807A (da)
CA (1) CA1114830A (da)
CH (2) CH641755A5 (da)
CS (1) CS214853B2 (da)
CU (1) CU21105A (da)
DE (1) DE2819213A1 (da)
DK (1) DK155730C (da)
ES (2) ES469394A1 (da)
FI (1) FI66587C (da)
FR (1) FR2390428A1 (da)
GB (2) GB1600915A (da)
GR (1) GR74426B (da)
HU (1) HU183088B (da)
IE (1) IE46946B1 (da)
IL (2) IL54590A (da)
IT (1) IT1096278B (da)
LU (1) LU77254A1 (da)
MC (1) MC1193A1 (da)
MY (1) MY8500250A (da)
NL (1) NL7804773A (da)
NO (1) NO148290C (da)
NZ (1) NZ187114A (da)
PH (1) PH14216A (da)
PT (1) PT67988B (da)
SE (1) SE436644B (da)
ZA (1) ZA782415B (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4216312A (en) 1978-08-24 1980-08-05 Hoffmann-La Roche Inc. Furyl substituted polyenes
FI67386C (fi) * 1979-06-21 1985-03-11 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4529600A (en) * 1982-09-09 1985-07-16 Sri International Pentadeuterioretinoids
US4439614A (en) * 1982-09-22 1984-03-27 Sri International 5,6-Methano-5,6-dihydroretinoids
US4464389A (en) * 1982-10-20 1984-08-07 Sri International Esters of retinoic acid and pentaerythritol and monobenzal acetals thereof
US4539154A (en) * 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
CH661516A5 (de) * 1983-12-08 1987-07-31 Hoffmann La Roche Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.
CH667868A5 (fr) * 1984-09-05 1988-11-15 Oreal Derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
FR2580277B1 (fr) * 1985-04-15 1988-06-10 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
US5030764A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030765A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US5248696A (en) * 1991-04-18 1993-09-28 World Research Institute For Science And Technology, Inc. Composition and method for treating tumors
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
FR2719041B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
JP4001913B2 (ja) * 1994-12-30 2007-10-31 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 新規なトリエンレチノイド化合物および方法
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
WO1997012853A1 (en) * 1995-10-06 1997-04-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
US6112489A (en) * 1995-12-12 2000-09-05 Monotech International, Inc. Monocoque concrete structures
AU4080597A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Board Of Regents For Oklahoma State University, The Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity
FR2752837B1 (fr) * 1996-09-02 1999-11-12 Cird Galderma Nouveaux composes modulateurs des recepteurs hormonaux, les compositions les comprenant et leur utilisation en therapie
WO1999005161A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
FR2768731B1 (fr) * 1997-09-25 1999-12-10 Cird Galderma Derives insatures en position -4 du 6-tert-butyl-1,1- dimethylindane et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
US6534545B1 (en) 1997-09-25 2003-03-18 Galderma Research & Development Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics
EP1093362A1 (en) * 1998-06-12 2001-04-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
MXPA02002032A (es) 1999-08-27 2003-05-19 Ligand Pharm Inc Compuestos moduladores del receptor de androgeno y metodos.
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1216221A2 (en) * 1999-09-14 2002-06-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) * 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
AU2003291097A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-15 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
WO2006052916A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
WO2012076842A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 University Of Durham Synthetic retinoids for control of cell differentiation
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
EP3687482A1 (en) * 2017-09-28 2020-08-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Cosmetic compositions and method of treating the skin
JP7374986B2 (ja) * 2018-07-27 2023-11-07 ジョンソン・アンド・ジョンソン・サージカル・ビジョン・インコーポレイテッド 眼を治療するための組成物及び方法
US11197841B2 (en) 2019-07-23 2021-12-14 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
US20200030226A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Johnson & Johnson Consumer Inc. Botanical and bacterial extracts displaying retinol-like activity
US10966948B2 (en) 2019-07-23 2021-04-06 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
US11969454B2 (en) 2019-11-19 2024-04-30 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO138945B (no) * 1971-12-22 1978-09-04 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polyenforbindelser
SE420085B (sv) * 1973-08-10 1981-09-14 Hoffmann La Roche Forfarande for framstellning av polyenforeningar

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452085A (en) * 1966-02-11 1969-06-24 Carbo Erba Spa Alpha-(5-indanyl)-butyric acid
US3781314A (en) * 1971-07-14 1973-12-25 Hoffmann La Roche Polyene compounds
US3957836A (en) * 1973-07-02 1976-05-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives
CH585709A5 (da) * 1973-08-24 1977-03-15 Hoffmann La Roche
CH592598A5 (da) * 1973-10-30 1977-10-31 Hexachimie
AR206619A1 (es) * 1974-02-07 1976-08-06 Hexachimie Procedimiento para peparar acidos 5-indanilaceticos
FR2276035A1 (fr) * 1974-06-28 1976-01-23 Lipha Nouveaux derives de l'indane
US4054589A (en) * 1974-09-26 1977-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters
JPS51125235A (en) * 1974-09-26 1976-11-01 Hoffmann La Roche Preparation of polyene compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO138945B (no) * 1971-12-22 1978-09-04 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polyenforbindelser
SE420085B (sv) * 1973-08-10 1981-09-14 Hoffmann La Roche Forfarande for framstellning av polyenforeningar

Also Published As

Publication number Publication date
GB1600914A (en) 1981-10-21
HU183088B (en) 1984-04-28
MC1193A1 (fr) 1979-02-23
NO148290B (no) 1983-06-06
NO781586L (no) 1978-11-07
IE780864L (en) 1978-11-04
GR74426B (da) 1984-06-28
IT1096278B (it) 1985-08-26
ES475240A1 (es) 1979-05-16
PH14216A (en) 1981-04-02
ES469394A1 (es) 1979-02-01
FI66587B (fi) 1984-07-31
FR2390428B1 (da) 1983-03-04
BE866651A (fr) 1978-11-03
SE7805136L (sv) 1978-11-05
IE46946B1 (en) 1983-11-16
DE2819213A1 (de) 1978-11-16
SE436644B (sv) 1985-01-14
IL54590A0 (en) 1978-07-31
NL7804773A (nl) 1978-11-07
NO148290C (no) 1983-09-14
JPS53137940A (en) 1978-12-01
FI66587C (fi) 1984-11-12
CA1114830A (en) 1981-12-22
DK195378A (da) 1978-11-05
JPS6332777B2 (da) 1988-07-01
US4193931A (en) 1980-03-18
IT7823003A0 (it) 1978-05-04
PT67988B (en) 1980-05-05
CH641755A5 (de) 1984-03-15
CH642380A5 (de) 1984-04-13
AU522598B2 (en) 1982-06-17
FR2390428A1 (fr) 1978-12-08
IL61697A0 (en) 1981-01-30
GB1600915A (en) 1981-10-21
NZ187114A (en) 1980-11-14
IL54590A (en) 1982-02-28
LU77254A1 (da) 1979-01-18
AR220704A1 (es) 1980-11-28
AT356647B (de) 1980-05-12
BR7802807A (pt) 1979-01-02
DE2819213C2 (da) 1987-09-24
MY8500250A (en) 1985-12-31
PT67988A (en) 1978-06-01
CS214853B2 (en) 1982-06-25
CU21105A (es) 1981-12-04
AU3576278A (en) 1979-11-08
FI781227A7 (fi) 1978-11-05
ZA782415B (en) 1979-04-25
ATA320478A (de) 1979-10-15
DK155730C (da) 1989-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155730B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
US4326055A (en) Stilbene derivatives
US4678793A (en) Heterocyclic compounds
US5728846A (en) Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US4539154A (en) Polyene compounds
FI68804B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara stilbenderivat
US4267382A (en) 2,6-Dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzene aldehydes
FR2630110A1 (fr) Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4975454A (en) Triene compounds having a chromene structure
DK159392B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
KR820000543B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
AT362778B (de) Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydronaphthalin- und indanverbindungen
KR820000457B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조 방법
US3960974A (en) 4-Halo-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octane
CS201509B2 (en) Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds
NO173495B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fluorerte arachidonsyrederivater

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed