FI68804B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara stilbenderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara stilbenderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68804B FI68804B FI783863A FI783863A FI68804B FI 68804 B FI68804 B FI 68804B FI 783863 A FI783863 A FI 783863A FI 783863 A FI783863 A FI 783863A FI 68804 B FI68804 B FI 68804B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- tetramethyl
- tetrahydro
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
- C07C1/34—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen reacting phosphines with aldehydes or ketones, e.g. Wittig reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
- C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
- C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
- C07C43/168—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
- C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12C—BEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
- C12C11/00—Fermentation processes for beer
- C12C11/02—Pitching yeast
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Description
1775^71 r«, KUULUTUSJULKAISU s η Ο η Λ B 11 UTLÄGG NIN GSSKRIFT 6 C'8 0 4 C Patentti nyc-nr.oity 11 11 1935
Njg^/ C 07 C 63/66, 69/767, 69/94, (51) Kv.ik//int.ci.4 1*3/168, 1*7/548, 1*9/794, 103/75, C 07 D 263/10 SUOMI-FINLAND (21) Pitentti hakemus — Patentansökning 783863 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 15 12 78 (FI) (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 15.12.78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentiig 23 06 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.— o, Q7 öc
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ·> ·u/ ·° J
(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 22.12.77
Luxemburg(LU) 78751, 10.11.78 Sveitsi-
Schweiz(CH) 11590/78 (71) F. Hoffmann-La Roche 6 Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Loel iger, Kaiseraugst, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien stί1beenijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara sti1 benderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten stilbeenijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, R1 2 x 10 r7 (R5,R6C) |
R K
. . . 1 2 jossa kaavassa n = 1 tai 2, ja mikäli n = 1, R ja R merkitsevät vetyä tai alempaa alkoksia, tai mikäli n = 2, R merkitsee vetyä 2 3 4 5 6 tai alempaa alkoksia ja R vetyä; R , R , R ja R merkitsevät vetyä 8 9 2 tai alempaa alkyyliä, R vetyä, metyyliä tai etyyliä, R ja R vetyä 68804 tai alempaa alkyyliä, ja R merkitsee alempaa alkyyliä, hydroksi- alempi-alkyyliä, alkanoyylioks i-alempi-alkyyliä, alempi-alkoksi- alempi-alkyyli, 4,4-dimetyyli-2-oksatsoiinyyliä, 2-metvyli-l,3- dioksolan-2-yyliä tai ryhmää -CH = CHR^, -COOR^ , tai -c_r13, jolloin R^ on vety, alempi-alkyyli , alempi-alkoksi-karbonyyli, hyd- roksi-alempi-alkyyli, alempi-alkoksi-alempi-alkyyli tai alkanoyyli- oksi-alempi-alkyyli; R " on alempi alkyyli, bentsyyli, nitrobentso- yyli, hydroksi-alempi-alkyyli tai di. ( alempi-alkyyli ) amino etyyli ; 13 R on vety, alempi-alkyyli, alempi-alkyyli-amino, di-(alempi-alkyy- li)amino tai morfolino. Tämä käytetty ilmaisu "alempi" tarkoittaa ryhmiä, joissa on enintään 6 hiiliatomia.
Alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla haaroittuneita tai suoria, kun esimerkiksi ryhmiä metyyli, etyyli, isopropyyli tai 2- metyylipropyyli tai metoksi, etoksi tai isopropoksi.
Alkanoyyliryhmät ovat esim. etikka-, propioni- tai pivaliini- hapon tai myös korkeampien karboksyylihappojen, joissa on enintään 20 hiiliatomia, esim. plamitiini- tai steariinihapon, johdannaisia.
Ensisijainen aryylitähde on fenyyli, Esimerkkejä substituoi- duista aryylitähteistä ovat hydroksi-, nitro- tai halogeenifenyyli.
Ensisijainen aralkyylitähde on bentsyyli.
Ensisijainen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmän muodosta- vat yhdisteet, joissa, mikäli n = 1, R ja R merkitsevät vetyä tai alempaaalkoksia, tai mikäli n = 2, R merkitsee vetvä tai alempaa 2 3 4 5.6 alkoksia, R vetyä; R , R , R ja R vastaavat vetyä tai alempaa 7 8 9 alkyyliä, R vetyä, metyyliä tai etyyliä, R ja R vetyä tai alempaa 10 alkyyliä tai halogeenia, ja R merkitsee hydroksimetyyliä, alempi-alkoksimetyyliä, alkanoyylioksimetyyliä; karboksyylia, alempialkoksi-karbonyyliä; formyyliä, alempialkyylikarbonyyliä, mono-alempi-alkyyli-karbamoyyliä, di-alempi-alkyyli-karbamoyyliä, tai 4,4-di-metyyli-2-oksatsoiinyyliä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteen, jonka yleiskaava on "•vT· (II> 3 63804 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on R8 K/r1"
1 V
FT
1 2345689 joissa vastineilla R,R',R,R,R,R,R,R ja n on edellä mainittu merkitys, ja joko A vastaa triaryylifosfoniumalkyyliryhmää, jonka kaava on R-CH-P<fQ7g® Y®, jossa R merkitsee vetyä, metyyliä tai etyyliä, Q on aryylitähdettä ja Y orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anionia, ja B on formyyli; tai A on formyyli, asetyyli tai propionyyli ja B vastaa dialkoksifosfinyylialkyyliryhmää, jonka kaa-! va on R-CH-P/X/^ , jossa Z merkitsee aiempialkoksitähdettä; yloiskaa- 0..... 10 van I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa tähde R muutetaan toiseksi, toiminnal] i seksi ryhmäksi.
Mainituissa triaryylifosfoniumryhmissä Q:lla merkittyjen aryy- liryhmien piiriin sisältyvät ylipäänsä kaikki tunnetut aryylitähteet, erityisesti kuitenkin yksirenkaiset tähteet, kuten fenyyli taialempi- alkyylir tai alempi-alkoksi-substituoitu fenyyli, kuten tolyyli, ksylyy- li, mesityyli tai p-metoksifenyyli.
Epäorgaanisista happoanioneista Y ensisijainen on kloori- ja bromi-ioni tai hydrosulfaatti-ioni, orgaanisista happoanioneista to- syylioksi-ioni.
t
Kaavan R-CH-P/YJ^ mukaisessa dialkoksifosfinyylialkyyliryh- Ö mässä Z:lla merkityistä alkoksitähteistä ovat ensisijaisia alempia]-koksitähteet, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metoksi tai etoksi.
Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteixä, mikäli niiden valmistus ei ole tunnettua tai valmistusta ei ole selostettu myöhemmin, voidaan valmistaa tunnettujen tai seuraavassa selostettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa A vastaa formyyli-, 1 2
asetyyli- tai propionyyliryhmää, ja substituentit R ja R vetyä (kaavan II mukaisia oksoyhdisteitä), saadaan esim. siten, että asy-loidaan indaani, jonka syklopenteenirenkaassa on haluttua kaavan I
4 68804 mukaista loppuyhdistettä vastaava substituentti, tai tetrahydronaf-taleeni, jonka syklohekseenirenkaassa on vastaava substituentti. Tämä voi tapahtua esim. siten, että indaani- tai tetrahydronaftalee-nijohdannainen asyloidaan Lewis-hapon läsnäollessa.
Sopivia asylointlaineita ovat formaldehydi/suolahappo, asetyy li- ja propionyylihalogenidit, esim. asetyyli- ja propionyylikloridi. Lewis-hapoista ovat ensisijaisia alumiinin halogenidit, kuten alu-miniumtrikloridi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisuussyistä liuottimessa, kuten nitrobentseenissä, tai klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa. Reaktiolämpötila on lähinnä välillä 0 -noin +5°C.
. . 1 2
Saatu kaavan II mukainen oksoyhdiste, jossa R ja R merkitsevät vetyä, kondensoidaan keksinnön mukaisesti kaavan III, jossa B
vastaa dialkoksifosfinyylimetyyliryhmää, mukaisen fosfonaatin kans- . . . . 1 2 sa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R ja R merkitsevät vetyä.
Kaavan III mukaisen aldehydin, jossa B vastaa oksoryhmää, kanssa tapahtuvassa kondensoinnissa tarvittavia kaavan II mukaisia fosfoniumsudLoja jossa kaavassa A merkitsee 1 -(triaryylifosfonium)-metyyli/etyyli- tai propyyli/-ryhmää, voidaan valmistaa esim. seuraavasti :
Edellä saadut oksoyhdisteet, jotka ovat kaavan II mukaisia, "1 2 jossa R ja R merkitsevät vetyä, pelkistetään noin 0 - noin +5°C:ssa metallihydridikompleksilla, esim. natriumboorihydridillä alkanolis-sa tai litiumaluminiumhydridillä eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, vastaavaksi alkoholiksi. Saatu alkoholi halogenoi-daan sen jälkeen amiini-emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa tavanomaisen halogenointiaineen, esim. fosforioksikloridin tai fosfori tribromidin avulla. Saadun halogenidin annetaan sen jälkeen reagoida triaryylifosfiinin kanssa liuottimessa, erityisesti trifenyyli-fosfiinin kanssa tolueenissa tai ksyleenissä halutuksi kaavan II mukaiseksi fosfoniumsuolaksi.
Kaavan II mukaisia oksoyhdisteitä ja fosfoniumsuoloja, jois-sa substituentit R ja R ovat alkoksiryhmiä, voidaan valmistaa esim. siten, että vastaava fenoli muutetaan tunnetulla tavalla alkyloin-tiaineella käsittelemällä, esimerkiksi antamalla sen reagoida pienimolekyylisen alkyylihalogenidin tai pienimolekyylisen alkano-lin kanssa happamen aineen läsnäollessa, vastaavaksi kaavan II mukaiseksi aikoks i johdannaiseksi.
5 68804
Edellä mainittuja fenoleja voidaan saada esimerkiksi seuraavasti :
Kaavan II mukainen oksoyhdiste, jonka aromaattisessa rengas-osassa ei ole substituenttia, nitrataan käsittelemällä väkevän typpihapon ja väkevän rikkihapon seoksella. Formyyli-, asetyyli- tai propionyyliryhmään nähden lähinnä o-asemaan sijoittuva nitroryhmä pelkistetään tunnetulla tavalla katalyyttisesti , esim. Raney-nikke-lin avulla, aminoryhmäksi, joka muutetaan diatsoniumsuolan kautta tunnetulla tavalla hydroksiryhmäksi.
Jos amiinista valmistettua diatsoniumsuolaa käsitellään lämmössä kupari (I)halogenidin kanssa, saadaan kaavan II mukaisen okso-yhdisteen vastaavaa halogeenijohdannaista. Käsittelemällä saatua ha-geenijohdannaista uudelleen nitraushapolla formyyli-, asetyyli- tai propionyyliryhmään nähden m-asemaan, saadaan sijoitetuksi nitroryhmä, joka sekin, kuten edellä on selostettu, voidaan muuttaa hydroksiryhmäksi tai halogeeniksi. Muuttamalla hydroksiryhmä alkoksiryh-mäksi, saadaan toivotulla tavalla samoilla tai erilaisilla substi-tuenteilla substituoituja kaavan II mukaisten lähtöketonien johdannaisia.
Aromaattisessa ytimessä oleva halogeeniatomi voidaan haluttaessa poistaa jälleen pelkistämällä tunnetulla tavalla.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa B merkitsee formyyliä, voidaan valmistaa fenyylijohdannaisista, joiden 1-asemassa on nitro-substituentti, kuten artikkelissa Chem. Berichten 102 (1969) sivuilla 2502-2507 on selostettu. Niitä saadaan myös pelkistämällä vastaavia p-karboksisubstituoituja fenyylijohdannaisia. Karboksyy-liryhmän pelkistys formyyliryhmäksi voidaan suorittaa esimerkiksi di-isobutyylialuminiumhydridillä.
Kondensointikomponentteja, jotka ovat kaavan III mukaisia, jossa B vastaa dialkoksifosfinyylimetyyliryhmää, voidaan valmistaa edellä mainituista yhdisteistä, jotka ovat kaavan III mukaisia, jossa B merkitsee formyyliä, siten, että formyyliryhmä muutetaan metal-lihydridin, esim. natriumboorihydridin avulla hydroksimetyyliryhmäksi, tämä halogenoidaan tavanomaisen halogenointiaineen, esim. fosforitrikloridin avulla ja saadun halogeenijohdannaisen annetaan __--- -· 68804 reagoida trialkyylifosfiitin, erityisesti trietyylifosfiitin kanssa halutuksi kaavan III mukaiseksi fosfonaatiksi.
Kaavan III mukaisia kondensointikomponentteja, joissa B merkitsee formyyliä tai dialkoksifosfinyylimetyyliryhmää, saadaan lisäksi myös siten, että halogenoidaan vastaavaa fenyylijohdannaista, jonka 1-asemassa on metyylisubstituentti ja saadun halogeenimetyy-lijohdannaisen joko annetaan reagoida trialkyylifosfiitin kanssa, tai se hydrolysoidaan hydroksimetyylijohdannaiseksi ja tämä hapetetaan hapettimella, esim. mangaanidioksidilla käsittelemällä.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa tunnettujan Wittig- tai Horner-reaktioissa käytettyjen menetelmien mukaisesti. Lähtöaineina käytetään lähinnä sellaisia . . . · 11 kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R ei vastaa mitään fosfo- raanien kanssa reagoivaa ryhmää, kuten erityisesti formyyliryhmää.
1 0
Kaavan I mukaisen yhdisteen substituentm R toiminnallisena muutoksena tulevat kysymykseen esim. karboksyyliryhmän muuttaminen suolaksi, esteriksi, amidiksi, oksatsoliinijohdannaiseksi tai hydroksimetyyliryhmäksi, joka vuorostaan voidaan esteröidä tai eet-teröidä-, samoin kuin karboksyylihappoesterin saippuoiminen tai tämän pelkistäminen hydroksimetyyliryhmäksi.
Hydroksimetyyliryhmä voidaan myös hapettaa formyyliryhmäksi. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa voi olla formyylitähde, voidaan esim. Wittig-reaktion avulla muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, 10 11 11 joissa R vastaa tähdettä -CH=CHR , jossa R voi olla esim.
alkoksimetyyli, alkanoyylioksimetyyli tai alkoksikarbonyyli.
Kaikki nämä muuntamiset voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin .
Wittig-reaktion yhteydessä komponenttien annetaan reagoida keskenään happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. vahvan emäksen, kuten esim. butyylilitiumin, natriumhydridin tai dimetyylisulfoksidin natriumsuolan läsnäollessa, ensisijaisesti kuitenkin mahdollisesti alempialkyylisubstituentin sisältävän etyleenioksidin, kuten 1,2-butyleenioksidin läsnäollessa, mahdollisesti liuottimessa, esim. eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa.
Horner-reaktion yhteydessä komponentit kondensoidaan emäksen 7 68804 avulla ja lähinnä neutraalin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. käyttämällä natriumhydridiä bentseenissä, tolueenissa, dimet-yyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimet-oksialkaanissa, tai myös alkanolissa olevan natriumalkoholaatin , esim. metanolissa olevan natriummetylaatin avulla, lämpötilan ollessa välillä 0°C - reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Määrätyissä tapauksissa on osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi suorittaa edellä mainitut reaktiot in situ, so. kytkeä konden-soitavat komponentit toisiinsa eristämättä kyseistä fosfoniumsuolaa tai fosfonaattia.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo voidaan muuttaa tunnetulla tavalla valla, esim. käsittelemällä tionyylikloridin kanssa, lähinnä pyri-diinissä, tai fosforitrikloridin kanssa tolueenissa, happokloridik-si, joka voidaan muuntaa alkoholien kanssa tapahtuvassa reaktiossa estereiksi, amiinien kanssa tapahtuvassa reaktiossa vastaavaksi amidiksi. Amidit voidaan tunnetulla tavalla muuttaa amiineiksi, esim. pelkistämällä metallihydridi-komplekseilla, kuten LiAlH^tllä.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan hydrolysoida tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä alkalien kanssa, erityisesti käsittelemällä vesipitoisella NaOH:n tai K0H:n alkoholi-liuoksella huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa ja amidoida joko happohalogenidin välityksellä tai, kuten seuraavassa on selostettu, välittömästi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan esim. käsittelemällä litiumamidin kanssa muuttaa suoraan vastaavaksi amidiksi. Litiumamidin annetaan reagoida kyseisen esterin kanssa lähinnä huoneen lämpötilassa.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan lisäksi muuttaa halogenidin kautta antamalla sen reagoida 2-aminoetanolin tai 2-ami-no-2-metyyli-1-propanolin kanssa ja suorittamalla sen jälkeen sykli-sointi, kaavan I mukaiseksi oksatsoliinijohdannaiseksi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo tai karboksyylihappoesteri voidaan pelkistää tunnetulla tavalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkoholiksi. Pelkistys suoritetaan edullisesti käyttämällä apuna metallihydridiä tai alkyylimetallihydridiä neutraalissa liuottimes-sa. Hydrideinä ovat osoittautuneet sopiviksi ennen kaikkea sekame-tallihydridit, kuten litiumaluminiumhydridi tai bis-/metoksi-etylee— nioksi7~natrijmaluminiumhydridi. Liuottimina käyttökelpoisia ovat 68804 mm. eetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, käytettäessä litium-aluminiumhydridiä; ja eetteri, bentseeni tai tolueeni, käytettäessä di-isobutyylialuminiumhydridiä tai bis-/metoksi-etyleenioksi7~ natriumaluminiumhydridiä.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan esim. emäksen läsnäollessa, lähinnä natriumhydridin läsnäollessa, eetteröidä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetok-sietaanissa, dimetyy1iformamidissa, tai myös alkanolissa alkalime-tallialkoholaatin läsnäollessa 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötila-alueessa alkyylihalogenidin, esim. metyylijodidin kanssa.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan esteröidä myös käsittelemällä alkanoyylihalogenidin tai anhydridin kanssa, tarkoituksenmukaisesti emäksen läsnäollessa, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyli-amiinin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen k.iehumis-lämpötilan välillä olevassa lämpötila-alueessa.
Kaavan I mukaiset karboksyylihapot muodostavat emästen, erityisesti alkalimetallihydroksidien, lähinnä natrium- tai kaliumhydrok-sidin kanssa, suoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan enimmäkseen trans-muodos-sa. Mahdollisesti saatavat cis-osat voidaan, mikäli halutaan, eristää tunnetulla tavalla tai isomeroida trans-yhdisteiksi.
Menetelmällä saatavat kaavan I mukaiset tuotteet ovat lääketieteellisesti arvokkaita yhdisteitä. Niitä voidaan käyttää hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten uudiskasvujen , pahanlaatuisten vioittumien paikalliseen ja systeemiseen hoitoon, samoin kuin mainitun sairaustilan systeemiseen ja paikalliseen ennakolta ehkäisyyn.
Ne soveltuvat etenkin aknen , hilsetystaudin ja muiden hitaasti etenevien, vahvistunutta tai sairaalloisesti muuttumutta kovettumaa edeltävien ihotautien, samoin kuin myös tulehduksellisten ja allergisten ihotautien paikalliseen ja systeemiseen hoitoon.
Kaavan I mukaisia menetelmän tuotteita voidaan lisäksi käyttää myös limakalvosairauksien torjumiseksi, joissa esiintyy tulehduksellisia tai rappeutumis- tai metaplastis ia muutoksia.
Uudet yhdisteet ovat tunnettuihin retinoideihin nähden ylivoimaisia sikäli, että ne tehoavat tavattoman pienin määrin.
Menetelmän mukaisten tuotteiden kasvaimia ehkäisevä vaikutus on merkittävä. Hiirillä suoritetussa syyläkokeessa havaitaan dimetyy- 68804 9 libentsantraseenilla ja krotoniöljyllä indusoitujen kasvaimien taantumista. Syylien läpimitat pienenevät kahden viikon kuluessa vatsa-ontelons isäisesti tapahtuneen p-/’(E)-2-(S ,6 ,7 , 8-tetrahydro-5 ,5,8,8,-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7-bentsoehappoetyyliesterin annon jälkeen seuraavasti: annostuksen ollessa 0,2 mg/kg/viikko noin 75 %, annostuksen ollessa 0,1 mg/kg/viikko noin 56 %, annostuksen ollessa 0,05 mg/kg/viikko noin 48 %.
Annettaessa hiirille suun kautta p-ZXE)-2-(5,6,7 , 8-tetrahyd-ro-5 ,5 ,8 ,3-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyl£7-bent soehappoetyy1 ies -teriä, indusoitujen kasvaimien läpimitat pienenevät kahden viikon kuluessa (5 yksittäisannosta viikkoa kohden) seuraavasti: annostuksen ollessa 0,4 mg (5 x 0,08 mg)/kg/viikko noin 63 %, annostuksen ollessa 0,2 mg (5 x 0,04 mg)/kg/viikko noin 48 %, annostuksen ollessa 0,05 mg (5 x 0,01 mg)/kg/viikko noin 37 %. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan edelleen käyttää suun kautta tapahtuvaan reumaattisten sairauksien, erityisesti tulehdusten ja rappeutumien kaltaisten sairauksien hoitoon, joita esiintyy nivelissä, lihaksissa, jänteissä ja muualla liikuntaelimistössä. Esimerkkejä sellaisista sairauksista ovat primäärinen krooninen nivelreuma, Bechterew'in jäykistävä selkärangan niveltulehdus ja reunahilsettymä.
Näiden sairauksien hoitamiseksi keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta, tarkoituksenmukaisimmin täysikasvuisten osalta annoksen ollessa noin 0,01 - 1 mg päivää kohden, lähinnä 0,05-0,5 mg/päivä. Mahdollinen yliannostus voi ilmetä Vit-A -vitamiinimyr-kytyksenä ja on todettavissa helposti muiden oireiden perusteella (ihon hilseily, hiusten lähtö).
FI-kuulutusjulkaisusta 62 280 tunnetaan aromaattisia polyee-niyhdisteitä, joilla on karsinoomia ja ihosairauksia parantava vaikutus. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat näihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna olennaisesti pienemmällä annoksella.
Yhdisteiden terapeuttisen vaikutuksen osoittamiseksi suoritettiin vertailukokeita, joissa käytettiin esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ja vertailuyhdisteenä edellä mainitusta FI-kuu-lutusjulkaisusta tunnettua yhdistettä (9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli- 10 68804 fenyyli-3,7-dimetyylinone-2,4,6,8-tetraeeni-l-happo-etyyliesteri). Julkaisussa Europ. J. Cancer 10 (1074) 731 kuvatulla menetelmällä muodostettiin papilloomakasvaimia hiirten ihoon käsittelemällä eläimiä 7,12-dimetyyli-bentsantraseenilla. Tutkittavat yhdisteet annettiin eläimille ensimmäisenä ja kahdeksantena käsittelypäivänä supsensiona tai liuoksena maapähkinäöljyssä intraperitoneaalisesti. Käsittelyn 14. päivänä määritettiin papilloomakasvainten halkaisija lähtötilaan (käsittelypäivä 0) verrattuna. Tulokset on koottu seuraa vaan taulukkoon.
n 68804 II II 11 (f
I I
II 11 ω il o 1 »' -μ ” 3 "
2 II
e "
II
C n /"N O " CO O "
XJ ^ rl (J) in ίΟ O) (D 00 st CO lO O' rH H O LO Oi O
o LO CM Γ"- lO ."j· CO CO LO lO esi CO lO lO Il O- lT> CO
I Cc\fJ II tili I I I I I I I II I I i I
n3 w II
il g II
0 11 o- O 11 P- r—I i! 1 -) 11
-μ » ·Η II
a) j- " ω oi ft) " MP- " O 11
I-H ro II
p K " -μ " C K 11 a; " Ό II 11 •H '1 <D en Il M M ui bO 11 O O Ai ι-o 11
M ^ p ''v OI p CN rl O ^ 00 vH OI P P P Olli LO
^ qq £ rv rv r. rv rv rs rv rv rv rv rv rv rv 11 rv
i—( M < , £ OO OOOO O O O O O O O n O O LO CM
• h 'VJ II O LO OI vH
Γθ ^ P II H
μ LO i—I 11 tl M >1 " a) >1 11
> Pj II
LO O "
e M e oo II
CU Ph LO K II
P *> lolo OK m O n en oi o KK ui oi KO n
P K P oi OI -H O K O O II -H
P K O O K I K o o O M t
p ~ O O ooOOKoiOoiojn QJ
p p o o KoooKKKKn -μ <dK o o υυοοοοοο,'ιι ω
Ph I I ω
It) " -h p P il p Q) CD I' I >1
En CD n -H >,
p n P I p O
ω il >, a) a) oo p n >, C i cm
X) Il P O O
K " 0) C P.oi
>v Il E I P, CO
il P p rt) p il e p k e
a) n p >, i P
ω n i >, p en
p II LO p I P '-N
it) n ·> o p it) o
Il m g e » P
p il "P o p ui
g II CM T) D 3P
II I · lii ·ητ)
P II p o O to K
C P oi cm cm oi oi oi oi cm oi i i to o _|_J j >.
e M pc ro 0) p
rt) n O l P P C
> n p ^ I p d) rö n a) P oo p p
p n S P Λ P P
K II I >,co pc a)
Il rt >1 *v I M
11 e P I—I P
il I ci) *> K £ il m p oi w 12 68804
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 30,5 g /.1-( 1 ,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-etyyli7-trifenyylifosfoniumbromidia ja 8 g 4-etoksikarbonyyli-bentsaldehydiä sekoitetaan, sen jälkeen, kun on lisätty 300 ml bu-tyleenioksidia, 12 tuntia neutraalin kaasuatmosfäärin suojaamana 65°C:ssa. Syntynyt kirkas liuos jäähdytetään, minkä jälkeen lisätään noin 500 ml jää/vesi-seosta ja uutetaan kaksi kertaa heksaanilla. Orgaanista uutetta ravistellaan kolme kertaa metanoli/vesi-seoksen kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Jäännös puhdistetaan absorboimalla piigeelille (eluointiai-neet: heksaani/eetteri 19:1). Eluaatista saatu p-i(E)-2-(l,l,3,3,-tetrametyli-5-indanyyli)propenyylf/-bentsoehappoetyyliesteri sulaa eetteri/heksaani-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 70-71°C:ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä /l-(l,l,3,3-tetrametyyli-5-indanyy-li)etyyli7-trifenyylifosfoniumbromidia voidaan valmistaa esim. seuraavasti : 87,8 g asetyylikloridia liuotetaan 240 mlraan nitrobentsee-niä. Liuokseen lisätään annoksittain 149,2 g aluminiumkloridia.
Seos jäähdytetään 0-5°C:seen ja tämän jälkeen siihen lisätään tehokkaasti jäähdyttäen tiputtamalla liuos, jossa on 195,0 g 1,1,3,3-tetrametyyli-indaania 360 ml:ssa nitrobentseeniä. Lämpötila ei saa kohota 5°C:n yläpuolelle. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen se lisätään 3 litraan jää/vesi-seosta ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään kaksi kertaa 2-norm. natrium-hydroksidiliuoksella ja kahdesti kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen konsentroidaan ensin vesivakuumissa ja sitten nitrobentseenin poistamiseksi suurva-kuumissa. Jäljelle jäävä öljymäinen (1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyy-li)-metyyliketoni kiehuu 100-103°C/0 ,5 torrin vakuumissa.
13 68804 2,66 grammaan litiumaluminiumhydridiä lisätään 40 ml vedetöntä eetteriä. Jäähdyttäen 0-5°C:ssa seokseen lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 26 g 1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli-metyyli-ketonia. Edelleen 30 minuutin kuluttua seokseen lisätään varovasti tiputtamalla 25 ml kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta. Reaktioliuos suodatetaan. Suodos pestään kerään 1-norm. natriumhydr-oksidiliuoksella ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyttä öljymäistä °<-1,1,3,3-pentametyyli-5-indaani-metanoiia, ohutkerroskromatografisesti homogeenista yhdistettä (eluointiaine: heksaani/eetteri 80:20), käsitellään välittömästi edelleen seuraavasti: 24,0 g Ofc-1 ,1 ,3,3-pentametyyli-5 — indaani-metanoiia liuotetaan 20 ml:aan Vedetöntä . eetteriä ja 100 ml:aan vedetöntä heksaa-nia. Liuokseen lisätään, sen jälkeen, kun siihen on lisätty 2 pisaraa pyridiiniä, 0-5°C:ssa 30 minuutin kuluessa tiputtamalla 16,2 g fosforitribromidia liuotettuna 80 ml:aan absoluuttisen kuivaa heksaa-nia. Kun reaktiotuotetta on sekoitettu edelleen tunnin ajan 0-5°C:ssa, se kaadetaan jää/vesiseokseen ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Eetteriuute pestään kaksi kertaa kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävää öljymäistä 5-(1-bro-mietyyli)-1 ,1 ,3,3-tetrametyyli-indaania, ohutkerroskromatografisosti homogeenista yhdistettä (eluointiaine: heksaani/eetteri 95:5), käsitellään välittömästi edelleen seuraavasti: 26,3 g trifenyylifosfiinia liuotetaan 120 ml:aan ksyleeniä. Liuokseen lisätään 30,9 g 5-(1-bromietyyli)-1 ,1 ,3 ,3-tetrametyyli-indaania liuotettuna 60 ml:aan ksyleeniä. Seos lämmitetään sekoittaen 100 C: seen ja annetaan olla tässä lämpötilassa 12 tuntia. Tällöin saatava, paksuöljyinen, siementämisen jälkeen kiteytyvä 1-(1,1, 3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)etyyli-trifenyylifosfoniumbromidi sulaa mety1eenikloridi—tolueeni —seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen 151—156 C:ssa (kiteet sisältävät 0,3 ekvivalenttia toluee— nia).
68804
Esimerkki 2 2,4 g 1,1,3,3-tetrametyy1i-S-indanyyli-metyyliketonia sekä 3,4 g 4-Adietoksifosf inyyli )metyylij-bentsoehappoetyyliesteriä liuotetaan 7 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään argonin suojaamana huoneen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla natriumeta-nolaattiliuosta, joka on valmistettu 0,33 grammasta natriumia ja 7 ml:sta etanolia, ja sen jälkeen sekoitetaan 18 tuntia 70°C:ssa.
Sen jälkeen reaktioseos lisätään jää/vesi-seokseen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä p-/’(E)-2-(1 ,1 ,3 ,3-tetrametyyli-5-indanyyli)propenyy-lU-bentsoehappoetyyliesteri , joka on ruskeaa öljyä, puhdistetaan absorboimalla piigeelille (eluointiaine: heksaani/eetteri 9:1). Esteri sulaa heksaani/eetteri-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen 70-71°C:ssa.
Esimerkki 3
Samalla tavalla työskennellen kuin esimerkissä 1 on selostettu, voidaan saada /Ί-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etyylit -trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-etoksikarbonyyli-bentsaldehydistä p-/’(E)-2-(5 ,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyyli) propenyylij-bentsoehappoetyy liesteriä , sp. 90-91°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä /"1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame tyyli-2-naf tyyli) etyyli./-tri f enyy lif os f oniumbromidia saadaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu, 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyylinaftaleenista (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-metyyli-ketonin, 5,6,7, 8-tetrahydro-0C-5 ,5,8,8-pentametyyli-2-naftaleeni-metano- lin, 2-(bromietyyli )-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naf-taleenin kautta.
Esimerkki. 9 15 68804
Työskentelemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu /1-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )etyyli?-trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-etoksikarbonyyli-bentsaldehydistä voidaan saada p-/(E)-2-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli" 2-naftyyli)propenyy117-bentsoehappoetyyliesteriä, sp. 97-98°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä /1 -(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8 ,8-tetrametyyli-2-naf tyyli )etyyli_7-trifenyylifosfoniumbronudia saadaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naftai jenistä (3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -met yyliket on in, 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetrametyyli-2-naftalee-ni-metanolin, 2- (1-bromietyyli)-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naf taleenin kautta.
Esimerkki 5
Työskentelemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu /1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli^tyyli/-tr if enyylif osfoniumbromidista j a 3- metyyli-9-etoksikarbonyyli-bentsaldehydistä voidaan saada p-/(E)-2-(5,6 ,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) propenyyll7-2-metyyli-bentsoehappoetyyliesteriä värittömänä, ohut-kerroskromatografisesti homogeenisena öljynä (Rf = 0,6; heksaani/15 % eetteriä).
Kondensointikomponenttina käytettyä 3-metyyli-U-etoksikarbo-nyyli-bentsaldehydiä voidaan valmistaa 9-nitro-3-metyyli-bentsoeha-posta lähtien samalla tavalla kuin valmistettaessa 2-metyyli-9-etck-sikarbonyyli-bentsaldehydiä Huneck'in ym:n selostamalla tavalla,
Chem. Ber. 1JT2 , 2502-2507 (1 96 9 ).
16 6 8 8 0 4
Esimerkki 6
Samalla työtavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu, voidaan ΖΊ-(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)etyyli^-trifenyyli-fosfoniumbromidista ja 4-etoksikarbonyyli-bentsaldehydistä saada p-/"(E)-2-(1 ,1 ,2,3 ,3-pen tametyyli-5-indanyyli )propenyyli/- bentsoehappoetyyliesteriä, sp. 79-80°C.
Esimerkki 7
Samalla työtavalla kuin esimerkissä 1 on salostettu, voidaan [Λ -(7-metoksi-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)etyylij-tri-fenyylifosfoniumbromidista ja 4-etoks ikarbonyy1i-bentsaidehydi stä saada p-<f(E)-2- (7-metoksi-1 ,1 ,3 , 3-tetrame tyyli-5-indanyyli)propenyy-ii7 -bentsoehappoetyyliesteriä, sp. 72-73°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä [Λ -(7-metoksi-1,1,3,3-tetrametyy-li-5-indanyyli)etyyli7-trifenyylifosfoniumbromidia voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 89,3 g (1 ,1 ,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketonia (esimerkki 1) liuotetaan 160 ml:aan väkevää rikkihappoa ja jäähdytetään -20°C:seen. Tässä lämpötilassa lisätään 10 minuutin kuluessa nitraushappo, joka on valmistettu 40 ml:sta väkevää typpihappoa ja 80 ml:sta väkevää rikkihappoa. Lisäyksen päätyttyä paksu liete kaadetaan heti jäihin ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Eetteriuute pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella ja keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu (6-nitro-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketoni sulaa eetteri/heksaani-seoksesta uudelleen kiteytettynä 111-112°C:ssa.
75,8 g (6-nitro-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketonia liuotetaan 1 500 ml:aan metanolia ja hydrataan typen suojaamana 48 tuntia 45°C:ssa käyttämällä 20 g Raney-nikkeliä. Vetyä absorboituu 15 litraa. Reaktioliuos suodatetaan sen jälkeen Speedex’in läpi ja liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu (6-amino-1 ,1 ,3,3-tetrame tyyli-5-indanyy li )-metyyli-ketöni sulaa eetteri/heksaani-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 161-162°C:ssa.
113,1 g (6-amino-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketonia lietetään 2 260 ml:aan 20-%:ista suolahappoa ja jäähdytetään 0-5°C:seen. Kylmään seokseen lisätään 10 minuutin kuluessa ti- 17 68804 puttamalla liuos, jossa on 33,9 g natriumnitriittiä 115 ml:ssa vettä ja sekoitetaan edelleen 30 minuuttia. Kylmä reaktioliuos lisätään tämän jälkeen kahden tunnin kuluessa sekoittaen tiputtamalla liuokseen, jossa on 243,2 g kupari (I)kloridia 2 50 ml:ssa vettä ja 250 ml:ssa suolahappoa, joka on lämmitetty 40-45°C: seen. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen uute pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumis-sa. Jäännös puhdistetaan absorboimalla piigeelille (eluointiaine heksaani/asetoni 19:1). Eluaatista saatu (6-kloori-1,1,3,3-tetra-metyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketoni sulaa heksaani/eetteri-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 69-71°C:ssa.
Samalla tavalla kuin edellä selostetussa menetelmässä, voidaan (6-kloori-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketonista saada (6-kloori-7-nitro-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketonia, sp. 119-210°C; (6-kloori-7-nitro-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketonista (6-kloori-7-amino-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketonia, sp. 116-117°C.
21,1 g (6-kloori-7-amino-1 ,1 ,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli )-metyyli-ketonia lisätään 48 ml:aan väkevää rikkihappoa, ja sen jälkeen, kun on lämmitetty 50°C:seen, lisätään hitaasti 140 ml tislattua vettä. Kun seos on jäähdytetty 0-5°C:seen, lisätään tiputtamalla 45 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,5 g natriumnitriittiä 20 mlrssa vettä. Saatu kylmä reaktioseos lisätään sekoittaen kahden tunnin kuluessa tiputtamalla liuokseen, jossa on 50 ml vettä ja 60 ml väkevää rikkihappoa ja jonka lämpötila pidetään 70°C:ssa. Seos jäähdytetään, kaadetaan sen jälkeen jääveteen ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Orgaaninen faasi pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan absorboimalla piigeelille (eluointiaine heksaani/eet-teri 19:1). Eluaatista saatu (6-kloori-7-hydroksi-1 ,1 ,3,3-tetrametyy-li-5-indanyyli)-metyyli-ketoni sulaa heksaani/eetteri-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 78-80°C:ssa.
4,4 g (6-kloori-7-hydroksi-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)_ 18 68804 metyyli-ketonia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään ensin 1,1 g kaliumhydroksidia (liuotettuna 1,2 ml:aan vettä), sen jälkeen 5,5 ml metyylijodidia ja sen jälkeen sekoitetaan kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan sitten jää-veteen ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Orgaaninen uute pestään useaan kertaan keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu (6-kloori-7-metoksi-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketoni sulaa uusintakiteytyksen jälkeen 59-60°C:ssa.
25 g (6-kloori-7-metoksi-1 ,1 ,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketonia liuotetaan noin 200 ml:aan metanolia, ja sen jälkeen, kun on lisätty 10 g trietyyliamiinia ja 2,5 g 5-%:ista palla-dium/hiili-katalyyttiä, hydrataan huoneen lämpötilassa. Vetyä absorboituu viiden tunnin kuluessa mooliekvivalentin verran. Reaktio-liuos suodatetaan Speedex'in avulla. Suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan vesi/eetteri-seokseen ja uutetaan useaan kertaan eetterillä. Orgaaninen uute pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaati11a ja liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu (7-metoksi-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli-ketoni sulaa heksaanista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 76-77°C:ssa.
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti (7-metoksi-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyliketonis-ta voidaan valmistaa 7-metoksi-<X-1 ,1 ,3 ,3-pentametyyli-5-indaani-metanolin, 5-(1-bromietyyli)-7-metoksi-1,1,3,3-tetrametyyli-indaanin kautta /1-(7-metoksi-1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)etyyli7-tri-fenyylifosfoniumbromidia, sp. 209-210°C.
Esimerkki 8
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti /“(1 ,1 ,3 ,3-tetrametyyli-5-indanyyli)metyyli7-trifenyylifosfo-niumkloridista ja 4-etoksikarbonyyli-bentsaldehydistä voidaan saada p-/"(E)-2-(1 ,1 , 3 ,3-tetrametyyl i-5 - indanyyli )vinyyli7~bentsoe-happoetyyliesteriä, sp. 151-152°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 7(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-metyyli7~trifenyylifosfoniumkloridia voidaan valmistaa esim. seuraavasti : 19 68804
Seosta, jossa on 34,2 g 1,1,3,3-tetrametyyli-indaania, 150 ml jääetikkaa, 300 ml väkevää suolahappoa ja 77 ml formaldehydiliuos-ta (35 %) lämmitetään kaksi tuntia huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen 75-78°C: seen. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla 10 minuutin kuluessa vielä 7,7 ml 35-%:ista formaldehydiliuosta. Reaktio-seosta pidetään samassa lämpötilassa vielä 15 tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään, kaadetaan noin litraan jäävettä ja uutetaan perusteellisesti tolueenilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu raakatuote, punertavaa öljyä, tislataan Vigreux-kolonnissa. Puhdas 5-kloorimetyyli-1,1,3,3-tetrametyyli-indaani kiehuu välillä 143-146°C/19 mmHg.
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti 5-kloorimetyyii-1 ,1,3 , 3-tetrametyyli-indaanista ja trifenyylifosfiinista voidaan saada /Ί — (1 ,1 ,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)metyyli7~trifenyyli-fosfoniumkloridia.
Esimerkki 9
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti /Ί-(1,1,3,3-tet-rametyyli-5-indanyyli )etyyli_7-trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-asetyyli-bentsaldehydistä voidaan saada 4 '-Z"(E)-2-(1 ,1 , 3,3-tetrametyyli-5-indanyyli )propenyyli_7-asetofenonia, sp. 130-131°C.
Esimerkki 10 49 g p-^(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7-bentsoehappoetyyliesteriä (esimerkki 3) liuotetaan 45°C:ssa 500 ml:aan etanolia ja sekoittaen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 20 g kaliumhydroksidia 50 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 18 tuntia 55°C:ssa, sitten jäähdytetään, kaadetaan jää/vesi-seokseen, tehdään happameksi lisäämällä 3n rikkihappoa, kunnes pH on 2 ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Mety-leenikloridiuute pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä p-/"(E)-2-(5 ,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftyyli)propenyyli7-bentsoehappoa sulaa metyleenikioriai/ heksaani-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 247-248° C:ssa.
20 6 8 8 0 4
Esimerkki 11
Suspensioon, jossa on 7,0 g p-/"(E )-2-( 5,6,7 ,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7-bentsoehappoa (esimerkki 10) 40 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään, sen jälkeen, kun on lisätty 1,8 ml pyridiiniä, sekoittaen ja tiputtamalla 0-5°C:ssa 3,5 ml tionyylikloridia. Kun reaktioliuokseen on lisätty viisi pisaraa N,N-dimetyyliformamidia, lämmitetään huoneen lämpötilaan, sekoitetaan 18 tuntia ja sen jälkeen se dekantoidaan erilleen. Kirkas keltainen happokloridiliuos lisätään tiputtamalla argonin suojaamana liuokseen, jossa on 3 ml etyyliamiinia 20 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Seosta sekoitetaan sen jälkeen kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan tämän jälkeen kyllästettyyn keittosuolaliuokseen, ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Eetteriuute pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä p-/"(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) propenyy1L7-bentsoehappomonoetyyliamidi sulaa metyleenikloridi/heksaani-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 177 - 178,5°C:ssa.
Esimerkki 12
Liuos , jossa on 11,3 g p-Z'(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )propenyyl.i/-bentsoehappoetyyliesteriä (esimerkki 3) liuotettuna 20 ml:aan vedetöntä eetteriä ja 20 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla 0-5°C:ssa lietteeseen, jossa on 1,33 g litiumaluminiumhydridiä 20 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Reaktioliuosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa neutraalin kaasun suojaamana, minkä jälkeen lisätään 0-5°C:ssa tiputtamalla 5 ml kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta ja suodatetaan Speedex'in avulla. Suodos laimennetaan eetterillä ja pestään kerran kyllästetyllä natriumbetykarbonaattiliuoksella ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu ρ-ΛΕ)-?-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7~ bentsyylialkoholi sulaa metanoli/eetteri-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 123-1?4°C:ssa.
Esimerkki 13 6 o 8 O 4 21
Suspensioon, jossa on 6,6 g p-<f(E )-2-( 5 , 6 , 7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli/-bentsyylialkoholia (esimerkki 12) 10 ml:ssa eetteriä ja 10 ml:ssa pyridiiniä, lisät ään noin 5°C:ssa sekoittaen ja tiputtamalla 5,8 ml asetyylikloridia.
Reaktioseosta sekoitetaan kolme tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan noin 100 ml:aan jää/vesi-seosta ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Eetteriuute pestään kerran 1-norm. suolahapolla, sen jälkeen kolme kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu p-/"(E)-2-(5,6,7 , 8- tetrahydro-5 ,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7-bentsyyliasetaatti sulaa eetteristä suoritetun uusinta-kiteytyksen jälkeen 100-101°C:ssa.
Esimerkki 14 5,0 g p-if(E )-2 - ( 5 , 6 ,7 , 8-tetrahydro-5 , 5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7-bentsyylialkoholia (esimerkki 12) lisätään, liuotettuna 25 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen, jossa on 0,4 g natriumhydridiä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seokseen lisätään tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen 4,3 g natriumhydridiä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seokseen lisätään tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen 4,3 g metyylijodi-dia ja sekoitetaan edelleen kaksi tuntia. Reaktioliuos kaadetaan sen jälkeen noin 200 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Eetteriuute pestään kolme kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaati11a ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu p-/"(E)-2-(5,6,7, 8-tetrahydro- 5,5,8 ,8-tetrametyy li-2-naftyyli)propenyyll7-bentsyylimetyylieetteri sulaa eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 55-56°C:ssa.
Esimerkki 15 3,48 g p-/"(E)-2-(5 ,6 ,7,8-tetrahydro-5 ,5 ,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli/-bentsoehappoa (esimerkki 10) suspendoidaan 12 ml:aan tolueenia. Kun suspensioon on lisätty 3,57 g tionyyliklori-dia sitä sekoitetaan 12 tuntia 50°C:ssa, ja tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 6 ml:aan metyleeniklo-ridia. Liuos tiputetaan 0°C:ssa liuokseen, jossa on 2,3 g 2-amino-2-metyyli-1-propanolia 6 ml:ssa metyleenikloridia. Valkeaa suspen- 22 6 8 8 0 4 siota sekoitetaan 21/2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan etyyliasetaatilla pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Valkea kiteinen jäännös suspendoidaan 20 ml:aan eetteriä ja tiputtamalla lisätään 0°C:ssa 6 g tionyylikloridia. Valkeaa suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lisätään varovasti kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta, kunnes pH-arvo on r*9. Nyt kirkas liuos laimennetaan eetterillä. Eetterifaasi pestään kolme kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt 2-(p-f( E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyy-li7fenyyli$-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini sulaa eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 115-116°C:ssa.
Esimerkki 16
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti /Ί-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)pro-pyyli7-trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-metoksikarbonyyli-bents-aldehydistä voidaan saada p-<f(E)-2-(5,6,7, 8-tetrahydro- 5,5,8, 8-tetrametyyli-2-naf tyyli )- 1-butenyyll7-bentsoehappoetyyliesteriä, sp. 82-83°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä ΖΊ - ( 5 ,6 , 7 , 8-tetrahydro-5 , 5 , 8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propyyli7-trifenyylifosfoniumbromidia saadaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu käyttämällä lähtöaineina 5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naftaliinia ja pro-pionihappokloridia.
Esimerkki 17
Esimerkissä 11 selostetun työtavan mukaisesti p—Z“CE) — 2 — C 5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro -5,5,8, 8-tetrametyyli-2-naftyyli )propenyyli7~bentsoehaposta ja dietyyliamiinista voidaan saada p-/’(E)-2-(5,6,7, 8-tetrahydro-5 ,5,8, 8-t etrametyyli-2-naf tyyli )propenyyli7-bentsoehappodietyyliamidia, sp. 111-112°C.
Esimerkki 18
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti p-^(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )propenyyli7-bentsoehaposta ja morfoliinista voidaan saada I! 23 6 8 8 0 4 p — /"(E) — 2 — C 5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro-5 , 5 , 8 , 8-tetrametyyli-2- naf tyyli )-propenyylij-bentsoehappomorfolidia , sp. 1 43-1 44°C.
Esimerkki 19 p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5 ,5 , 8 , 8-te trame tyyli-2-naf tyyli )propenyyli_7-bentsoehaposta ja isopropanolista voidaan saada p-/"(E)-2-(5,6,7, 8-tetrahydro-5 ,5 , 8 ,8-tetrametyyli-2-naftyy- 11) propenyyli7-bentsoehappo-isopropyyliesteriä, sp. 119—120°C.
Esimerkki 20
Esimerkissä 11 selostetun työtavan mukaisesti p-/(E)-2-(5,6,7, 8-tetrahydro-5 ,5,8,8-te trametyyli-2-naf tyyli )propenyyli7-bentosheposta ja 2-dietyyliamino-etanolista voidaan saada p—/"(E) — 2—(5 ,6,7 , 8-tetrahydro-5 ,5,8,8-te trame tyyli-2-naf tyyli )propenyyli/-bentsoehappo-(2)-dietyyliaminoetyyliesteriä, sp.
6 5-6 6°C.
Esimerkki 21
Liuos, jossa on 6,7 g p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli/-bentsyylialkoholia (esimerkki 12) liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä eetteriä, lisätään tiput tamalla 10 minuutin kuluessa sekoitettuun, 0-5°C:seen jäähdytettyyn lietteeseen, jossa on mangaanidioksidia 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan ja tämän jälkeen suodatetaan käyttämällä Celite'ä. Suodos haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Kellertävä öljy kiteytyy. Kiteyttämällä uudelleen eetteristä saadaan p— /"(E)-2-( 5 ,6 , 7 , 8-tetrahydro-5 ,5 , 8 , 8-tet-rametyyli-2-naftyyli)propenyyll7-bentsaldehydiä värittöminä kiteinä, joiden sp. on H0-141°C.
Esimerkki 22
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti /1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etyyli/-trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-asetyyli-bentsaidehydis-tä voidaan saada 4'-/“(E)-2-(5,6,7, 8-te trahydro- 5,5,8, 8- te trame tyy li - 2-metyyli )-propenyyli/-asetofenonia, sp. 148-149°C.
Esimerkki 23 68804 24
Liuokseen, jossa on 3,0 g 4 '-/"(E)-2-( 5 ,6 , 7 , 8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli^-asetofenonia (esimerkki 22) liuotettuna 40 ml:aan bentseeniä, lisätään katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa ja 0,6 g etyleeniglykol.i.a ja lämmitetään Dean-Stark -laitteessa, jolloin muodostunut vesi erotetaan jatkuvasti erilleen. Kaksi päivää kestäneen kiehuttamisen jälkeen jäähdytetään, lisätään jään ja kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen seokseen ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Eetteriuute pestään kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi kuiviin vakuumissa. Öljymäinen jäännös puhdistetaan absorboimalla piigeelil-le (eluointiaine: heksaani/eetteri 9:1). Eluaatista saatu 2-metyy-li-2-{p-^(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyll7-fenyyli'}-1 ,3-dioksolaani sulaa eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 122-123°C:ssa.
Esimerkki 24
Liuokseen, jossa on 10,4 g 4 ' - /"(E )-2-( 5 ,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetrametyyli-2-naftyyli )propenyyli.?-asetofenonia (esimerkki 22) liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä metanolia, lisätään 0-5°C:ssa varovaisesti annoksittain 1,0 g natriumboorihydridiä. Re-aktioliuosta sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa ja kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sen jälkeen jää/vesi-seokseen ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Eetteriliuos pestään kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaat.il-la ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu OC-metyyli-p-/*(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli^-bents-yylialkoholi sulaa eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 121-1 2 3°C:ssa.
Esimerkki 25
Esimerkissä 14 selostetun työtavan mukaisesti 0(-metyyli-p-/"(E )-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2-naftyyli)propenyylp/-bentsyylialkoholista voidaan saada 1 ,2,3,4-tetrahydro-6- ^”(E )-p- (1 -metoksietyyli )-0<-metyylisty-ryylp7-1 ,1 ,4,4-tetrametyylinaftaieenia, sp. 88-89°C.
25 6 8 8 0 4
Esimerkki 26
Esimerkissä 13 selostetun työtavan mukaisesti <*-metyyli-p-£(E )-2-( 5,6,7 , 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7-bentsyylialkoholista voidaan saada £>(-metyy li-p-£( E)-2-(5,6,7, 8-t etrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7-bentsyyliasetaattia, sp. 85-86°C.
Esimerkki 27
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti £1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etyy-li7~trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-metyyli-bentsaldehydistä voidaan saada 6-£(E)-p ,0(-dimetyylistyryyli7-1 ,2,3 ,4-tetrahydro-1 ,1 ,4,4-tetrametyylinaftaieenia, sp. 84-85°C.
Esimerkki 28
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti £1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etyy-li7-trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-isorpopyyli-bentsaldehydistä voidaan saada 6-£(E)-p-isopropyyli-OC-metyylistyryyli7-1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-1 ,1 ,4,4-tetrametyylinaftaleenia, sp. 86-87°C.
Esimerkki 29
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti £1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etyy- li.7-trifenyylifosfoniumbromidista ja 2 ,4-dimetyyli-bentsaldehydistä voidaan saada 6-£(E)-OC,2 ,4-trimetyylistyryyli7-1 ,2,3 ,4-tetrahydro-1 ,1 ,4,4- tetrametyylinaftaieenia, sp. 54-56°C.
Esimerkki 30
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti, reaktioajan ollessa kuitenkin ensisijaisesti pitempi, metyyli-trifenyylifosfoniumbromidista ja p-£(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7-bentsaldehydistä (esimerkki 21) voidaan saada 26 6 8 8 0 4 1,2,3,4-tetrahydro-1 ,1,4 jU-tetrametyyli-G-AEi-oC-metyyli-p-vinyylistyryyli7naftaieenia, sp. 94-95°C.
Esimerkki 31
Esimerkissä 1 selostetun työtavan mukaisesti, reaktioajan ollessa kuitenkin ensisijaisesti pitempi, etyyli-trifenyylifosfoniumbromidista j a p-/”(E)-2-(5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro- 5,5,8, 8-tetrametyyli-2 - naf tyyli )propenyyli7-bentsaldehydistä (esimerkki 21) voidaan saada 1,2,3 ,4-tetrahydro-1 ,1,4,4- tetrametyyl 1-6-/-(E) -0(-me tyyli-p-allyylistyryyli_7naftaleenia , sp. 64-66°C.
Esimerkki 32 2 g p-Z’CE )-2-( 5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-5 ,5 , 8 , 8-tetrametyyli-2-naf-tyyli)propenyylU-bentsaldehydiä (esimerkki 21) ja 1,4 g dietyyli-fosfonoetikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliform-amidia. Tähän lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen natriumalko-holaattiliuosta (valmistettu 6,16 grammasta natriumia 3 ml:ssa vedetöntä alkoholia). Kun reaktioseosta on sekoitettu 18 tuntia huoneen lämpötilassa, se kaadetaan jääkylmään 1-norm. suolahappoon ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Eetterifaasit pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja keittosuolaliuoksella ja vedettömällä natriumsulfaatilla suoritetun kuivauksen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan adsorboimalla piigeelille (eluointiaine: heksaani/eetteri 19:1). Eluaatista saatu (E)-p-AE)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli*2-naftyyli)-propenyy li_7-kanelihappoetyy lies t eri sulaa heksaani / eetteri-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 126-127°C:ssa.
Esimerkki 33
Esimerkissä 11 selostetun työtavan mukaisesti p-/’(E)-2-(5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro- 5,5,8, 8-te tr ame tyyli* 2 -naf tyyli ) -propenyy117-bentsoehaposta ja bentsyylikloridista voidaan saada p—Z*(E ) — 2 — ( 5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro-5 ,5,8 , 8-tetrametyyli*2-naftyy li )-propenyyliJ-bentsoehappo-bentsyyliesteriä, sp. 113-114 C.
Esimerkki 34
Esimerkissä 11 selostetun työtavan mukaisesti 27 6 8 8 0 4 ρ-Γ(Ε)-2-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyylij-bentsoehaposta ja 4-nitro-bentsaldehydistä voidaan saada 4-nitrobentsyyli-p- f(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet-rametyyli-2-naf tyyli )propenyyli./-bentsoaattia, sp. 183-184°C.
Esimerkki 35
Esimerkissä 11 selostetun työtavan mukaisesti p-/T(E)-2-(5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro- 5,5,8, 8-tetrametyy li-2-naf tyy li ) -propenyylij-bentsoehaposta ja metyleeniglykolista voidaan saada 2- hydroksietyyli-p-^"(E)-2- (5,6,7 ,8-tetrahydro-5 ,5,8 ,8-tetra-metyyli-2-naftyyli)propenyy117-bentsoaattia , sp. 1 38-1 39°C.
Esimerkki 36
Liuokseen, jossa on 14,1 g p-/”(E)-2- ( 5,6,7 , 8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyy 1 i -2-naftyyli )propenyyli_7- (E)-kanelihappoetyyli-esteriä (esimerkki 32) 70 ml:ssa vedetöntä heksaania, lisätään tiputtamalla huoneen lämpötilassa neutraalin kaasuatmosfäärin suojaamana ja sekoittaen 60 ml 20-%:ista Dibah-liuosta (dibutyylialu-miniumhydridin heksaaniliuosta) ja sekoittamista jatketaan yön ajan. Reaktioliuokseen lisätään sen jälkeen tiputtamalla 0-5°C:ssa 50 ml metanolia ja suodatetaan Speedex’in läpi. Suodos laimennetaan eetterillä, pestään kerran kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu 3-p-£f( E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyy-lijfenyyli}-(E)-2-propen-1-oli sulaa heksaanissa suoritetun uusinta-kiteytyksen jälkeen 109-110°C:ssa.
Esimerkki 37
Esimerkissä 14 selostetun työtavan mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 3- p- {/"(E ) - 2 - ( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )propenyyli7fenyyli}-(E)-2-propan-1-olia voidaan saada 3-p-{’Z"(E)-2-(5,6,7 , 8-tetrahydro- 5,5,8, 8-tetrametyy li-2 - naf tyyli Jpropenyylöjfenyyli} -2-propen-1 -yyli-asetaattia, sp. 10 9-110°C.
Esimerkki 38 28 6 8 8 0 4
Esimerkissä 14 selostetun työtavan mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 3-P-i/’(E)~2-(5 ,6 ,7 , 8-te trahydro- 5 ,5,8, 8- tetrametyy li-2 -n af tyy-li-2-naftyyli)propenyyli7fenyyli}-(E)-2-propen-1-olia voidaan saada 3-p-{’Z’(E)-2-(5 ,6 ,7 , 8-te trahydro-5 ,5,8, 8-tetrametyyli-2 -n af tyyli )propenyy1 ij fenyy1iJ-2-propen-1-yyli-metyylieetteriä, sp. 88-90°C.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten stilbeenijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, R\ „10 f7 r^V ( r!5- R1^ V | * R2 1.2 jossa kaavassa n = 1 tai 2, ja mikäli n = 1, R ja R merkitsevät vetyä tai alempaa alkoksia, tai mikäli n = 2, R merkitsee vetyä «2 3 U S 6 tai alempaa alkoksia ja vetyä; R , R , R ja R merkitsevät vetyä 7 8 9 tai alempaa alkyyliä, R/ vetyä, metyyliä tai etyyliä, R ja R vetyä tai alempaa alkyyliä, ja R merkitsee alempaa alkyyliä, hydroksi- alempi-alkyyliä, alkanoyylioksi-alempi-alkyyliä, alempi-alkoksi- alempi-alkyyliä, H,U-dimetyyli-2-oksatsolinyyliä, 2-metyyli-1,3- dioksolan-2-yyliä tai ryhmää -CH = CHR^, -COOR^2 0 "13 11 tai -C-R , jolloin R on vety, alempi-alkyyli, alempi- alkoksikarbonyyli, hydroksi-alempi-alkyyli, alempi-alkoksi-alempi- 12 alkyyli tai alkanoyylioksi-alempi-alkyyli; R on alempi alkyyli5 bentsyyli, nitrobentsoyyli, hydroksi-alempi-alkyyli tai di(alempi- 1 3 alkyyli)aminoetyyli; R on vety, alempi-alkyyli, alempi-alkyyli-amino, di-(alempi-alkyyli)amino, tai morfolino; tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka yleiskaava on (R5,R6C)n (II) R R3 T2 30 6 8 8 0 4 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on < K10 r^CV" X (III) joissa kaavoissa symboleilla R^, R^, R9, R4, R9 , R9, R9, R9, R19 ja n on edellä mainittu merkitys, ja joko A vastaa triaryylifosfonium-alkyyliryhmää, jonka kaava on R-CH-P/Q./^ Y , jossa R merkitsee vetyä, metyyliä tai etyyliä, Q aryylitähdettä ja Y orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anionia, ja B on formyyli; tai A on formyyli, asetyyli tai propionyyli, ja B vastaa dialkoksifosfinyylialkyyliryhmää, jonka f kaava on R-CH-PzfZi/„, jossa Z merkitsee alempi-alkoksitähdettä; j. 1 0 10 yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa tähde R muutetaan toiseksi toiminnalliseksi ryhmäksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään lähtöainetta, jossa R merkitsee hydroksi-metyyliä, alempi-alkoksi-metyyliä, alkanoyylioksimetyyliä, karbok-syyliä, alempi-alkoksikarbonyyliä; formyyliä, alempi-alkyylikarbo-nyyliä, mono-alempi-alkyyli-karbamoyyliä , di-alempi-alkyyli-karbamo-yyliä, tai 4,4-dimetyyli-2-oksatsolinyyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä p-Z(E)-2-(3-metoksi- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7-bent- soehappoetyyli-esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 2 5 6 8 9 käytetään lähtöaineita, joissa R , R , R , R , R ja R merkitsevät 3 4 7 il vetyä, R , R ja R merkitsevät metyyliä, R merkitsee karbetoksia ja n on 2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä p-Z"(E)-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7bentsyylimetyy- lieetterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään 125689 34 lähtöaineita, joissa R , R , R , R , R ja R ovat vetyjä, R , R ja 7 11 ... R ovat metyylejä, R on karbetoksi ja n on 2, pelkistetään saatu p-Z~(E)-2- (3-metoksi-5,6,7,8-t etrahydro- 5,5,8,8-tetrametyy li-2-naftyy- li/-bentsoehappoetyyliesteri vastaavaksi bentsyylialkoholiksi ja metyloidaan tämä. 31 6 8 80 4 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara stilbenderivat med formeln (I) och salter därav( -L R- R7 (,R^ (I) \n R4/\r3 | * R 2 R • · 1 2 l vilken formel n = 1 eller 2, och lfall n = l,betyder R och R väte eller lägre alkoxi, eller lfall n = 2, betyder R väte eller lägre 2 3 U S 6 alkoxi och R väte; R , R , R och R betyder väte eller lägre alkyl, 7 8 9 10 R väte, metyl eller etyl, R och R väte eller lägre alkyl, och R betyder lägre alkyl, hydroxi-lägre-alkyl, alkanoyloxi-lägre-alkyl, lägre-alkoxi-lägre-alky1, 4 , 4-dimety1-2-oxazolinyl, 2-metyl-l,3-dioxo- lan-2-yl eller en grupp -CH = CHR‘1'^, -COOR^2, 0 "13 11 eller -C-R , varvid R är väte, lägre-alkyl, lägrealkoxi- karbonyl, hydroxi-lägre-alkyl, lägre-alkoxi-lägre-alkyl eller alka- 12 noyloxi-lägre-alkyl; R är lägre alkyl, bensyl, nitrobensoyl, hyd- 13 roxi-lägre-alkyl eller di(lägre-alkyl)aminoetyl; R är väte, lägre-alkyl, lägre-alkyl-amino, di-(lägre-alkyl)amino, eller morfc-lino, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln (II) κΛ'7 τΓ^1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78751 | 1977-12-22 | ||
| LU78751 | 1977-12-22 | ||
| CH1159078 | 1978-11-10 | ||
| CH1159078 | 1978-11-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783863A FI783863A (fi) | 1979-06-23 |
| FI68804B true FI68804B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68804C FI68804C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=25708596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783863A FI68804C (fi) | 1977-12-22 | 1978-12-15 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara stilbenderivat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0002742B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54109955A (fi) |
| AR (1) | AR224357A1 (fi) |
| AT (1) | AT361459B (fi) |
| AU (1) | AU525419B2 (fi) |
| BR (1) | BR7808470A (fi) |
| CA (1) | CA1123839A (fi) |
| CS (1) | CS208158B2 (fi) |
| CU (1) | CU35002A (fi) |
| CY (1) | CY1277A (fi) |
| DE (2) | DE2854354A1 (fi) |
| DK (1) | DK159967C (fi) |
| DO (1) | DOP1978002760A (fi) |
| ES (1) | ES476224A1 (fi) |
| FI (1) | FI68804C (fi) |
| FR (1) | FR2422620A1 (fi) |
| GB (1) | GB2010836B (fi) |
| GR (1) | GR71656B (fi) |
| HK (1) | HK30185A (fi) |
| HU (1) | HU180786B (fi) |
| IE (1) | IE47617B1 (fi) |
| IL (1) | IL56219A (fi) |
| IT (1) | IT1102753B (fi) |
| KE (1) | KE3504A (fi) |
| MC (1) | MC1230A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500248A (fi) |
| NL (1) | NL7812312A (fi) |
| NO (1) | NO146322C (fi) |
| NZ (1) | NZ189203A (fi) |
| PT (1) | PT68965A (fi) |
| SE (1) | SE7813212L (fi) |
| SG (1) | SG5485G (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67386C (fi) * | 1979-06-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat |
| EP0084667B1 (de) * | 1982-01-23 | 1985-09-18 | BASF Aktiengesellschaft | Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US4588750A (en) * | 1982-07-02 | 1986-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic compositions for reducing sebum secretion |
| DK158947C (da) * | 1982-07-06 | 1991-01-21 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater |
| US4808597A (en) * | 1983-07-05 | 1989-02-28 | Pfizer Inc. | Method for inhibiting the degradation of cartilage |
| EP0155940A1 (en) * | 1983-08-08 | 1985-10-02 | Sri International | Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues |
| FR2555571B1 (fr) * | 1983-11-28 | 1986-11-28 | Interna Rech Dermatolo Centre | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
| FR2562539B1 (fr) * | 1984-04-06 | 1987-04-17 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands |
| JPS6122046A (ja) * | 1984-07-07 | 1986-01-30 | Koichi Shiyudo | スチルベン誘導体 |
| DE3580134D1 (de) * | 1984-07-07 | 1990-11-22 | Shudo Koichi Prof Dr Chem | Benzoesaeurederivate. |
| DE3434948A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434942A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3438386A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434944A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| LU85558A1 (fr) * | 1984-09-28 | 1986-04-03 | Oreal | Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| LU85726A1 (fr) * | 1985-01-10 | 1986-08-04 | Cird | Nouveaux derives naphtaleniques du benzonorbornene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| CA1268125A (en) * | 1985-06-28 | 1990-04-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a retinoid |
| ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| US4885282A (en) * | 1987-07-02 | 1989-12-05 | Thornfeldt Carl R | Treatment of hyperhidrosis, ichthyosis and wrinkling |
| DE3726806A1 (de) * | 1987-08-12 | 1989-02-23 | Basf Ag | Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung |
| CA1298309C (en) * | 1987-11-06 | 1992-03-31 | Michael Klaus | Benzocycloheptene derivatives |
| US5250562A (en) * | 1988-02-24 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| AU618590B2 (en) * | 1988-04-11 | 1992-01-02 | Allergan, Inc. | Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity |
| US5196532A (en) * | 1989-02-08 | 1993-03-23 | Basf Aktiengesellschaft | Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom |
| DE3903993A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | Basf Ag | Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus |
| DE3903989A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-09-20 | Basf Ag | Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika |
| DE3926148A1 (de) * | 1989-08-08 | 1991-02-28 | Basf Ag | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| JPH0579665U (ja) * | 1992-03-27 | 1993-10-29 | 株式会社のもと | 読取補助シート |
| CA2129773C (en) | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic acid derivatives |
| FR2743560B1 (fr) | 1996-01-17 | 1998-04-03 | Europ De Bioprospective Centre | Derives polycycliques aromatiques de type retinoide, leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques |
| US7226951B2 (en) * | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
| ES2596857T3 (es) * | 2007-01-15 | 2017-01-12 | Chongxi Yu | Profármacos de retinoides y de compuestos similares a los retinoides hidrosolubles con carga positiva con tasas de penetración en la piel muy altas |
| WO2017174999A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | High Force Research Limited | Synthetic retinoids for use in rar mediated conditions |
| CN115667190A (zh) * | 2020-06-17 | 2023-01-31 | 贝达药业股份有限公司 | 双环类化合物及其应用 |
-
1978
- 1978-11-29 DK DK536178A patent/DK159967C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-08 CA CA317,610A patent/CA1123839A/en not_active Expired
- 1978-12-14 IE IE2472/78A patent/IE47617B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 DE DE19782854354 patent/DE2854354A1/de not_active Withdrawn
- 1978-12-15 DE DE7878101700T patent/DE2861748D1/de not_active Expired
- 1978-12-15 EP EP78101700A patent/EP0002742B1/de not_active Expired
- 1978-12-15 IL IL56219A patent/IL56219A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 FI FI783863A patent/FI68804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 NZ NZ189203A patent/NZ189203A/en unknown
- 1978-12-19 FR FR7835651A patent/FR2422620A1/fr active Granted
- 1978-12-19 NL NL7812312A patent/NL7812312A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-19 MC MC781349A patent/MC1230A1/xx unknown
- 1978-12-20 CS CS788627A patent/CS208158B2/cs unknown
- 1978-12-20 GR GR27943A patent/GR71656B/el unknown
- 1978-12-20 HU HU78HO2122A patent/HU180786B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 CY CY1277A patent/CY1277A/xx unknown
- 1978-12-21 JP JP15699278A patent/JPS54109955A/ja active Granted
- 1978-12-21 ES ES476224A patent/ES476224A1/es not_active Expired
- 1978-12-21 SE SE7813212A patent/SE7813212L/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-21 AR AR274941A patent/AR224357A1/es active
- 1978-12-21 GB GB7849418A patent/GB2010836B/en not_active Expired
- 1978-12-21 AT AT917578A patent/AT361459B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 NO NO784329A patent/NO146322C/no unknown
- 1978-12-21 PT PT68965A patent/PT68965A/pt unknown
- 1978-12-22 AU AU42861/78A patent/AU525419B2/en not_active Ceased
- 1978-12-22 IT IT7831277A patent/IT1102753B/it active
- 1978-12-22 DO DO1978002760A patent/DOP1978002760A/es unknown
- 1978-12-22 BR BR7808470A patent/BR7808470A/pt unknown
- 1978-12-25 CU CU7835002A patent/CU35002A/es unknown
-
1985
- 1985-01-22 SG SG54/85A patent/SG5485G/en unknown
- 1985-02-18 KE KE3504A patent/KE3504A/xx unknown
- 1985-04-18 HK HK301/85A patent/HK30185A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY248/85A patent/MY8500248A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68804B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara stilbenderivat | |
| US4326055A (en) | Stilbene derivatives | |
| FI66587C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar | |
| JP2549239B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| US7166726B2 (en) | Aryl substituted 3,4-dihydroanthracene derivatives having retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity | |
| US5480873A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| Chapleo et al. | . alpha.-Adrenoceptor reagents. 2. Effects of modification of the 1, 4-benzodioxan ring system on. alpha.-adrenoreceptor activity | |
| SE454989B (sv) | Kroman-, tiokroman- eller 1,2,3,4-tetrahydrokinolinderivat, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat | |
| NO171158B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater | |
| US4937373A (en) | Substituted naphthalene carboxylic acids | |
| FI113261B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI59984B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-alkylindanaettiksyraderivat | |
| FR2630110A1 (fr) | Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Arjunan et al. | Syntheses of selected. epsilon.-(2-or 9-anthryl) alkanoic acids and certain esters-carbon-13 spin-lattice relaxation time measurements of methyl 5-(2-anthryl) pentanoate and methyl 7-(2-anthryl) heptanoate | |
| US4048231A (en) | 4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols | |
| KR820002075B1 (ko) | 스틸벤유도체의 제조방법 | |
| US5173498A (en) | Substituted 3-thia- and 3-oxa-alkylflavones, a process for their preparation, the use thereof, medicaments based on these compounds and intermediates | |
| US4453005A (en) | Process for preparing substituted phenylalkenoic acids | |
| KR820000457B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조 방법 | |
| JPH07116174B2 (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 | |
| CS235526B2 (en) | Method of tetrahydronaphtalene and indane new derivatives production | |
| JPS59112983A (ja) | 新規２，３−シクロペンタチオクロモン誘導体及びその製法 | |
| AU2006249248A1 (en) | Pharmaceutical compositions having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI | |
| CH497375A (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé de la phénéthylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |