CS208158B2 - Method of making the new stilbenes derivatives - Google Patents

Method of making the new stilbenes derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS208158B2
CS208158B2 CS788627A CS862778A CS208158B2 CS 208158 B2 CS208158 B2 CS 208158B2 CS 788627 A CS788627 A CS 788627A CS 862778 A CS862778 A CS 862778A CS 208158 B2 CS208158 B2 CS 208158B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
formula
group
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
CS788627A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Loeliger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS208158B2 publication Critical patent/CS208158B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
    • C07C1/34—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen reacting phosphines with aldehydes or ketones, e.g. Wittig reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/168—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12C—BEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
    • C12C11/00—Fermentation processes for beer
    • C12C11/02—Pitching yeast
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález .se týká způsobu výroby nových stilbenových derivátů obecného- vzorce I, (
v němž (n znalmená číslo 1 nebo 2, a v případě, že n znamená číslo 1, pak
R1 a R2 znamenají vodík, nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenu, nebo v případě, že n znamená číslo 2, pak
R1 znamená vodík, nižší alkoxyiskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo- halogen a
R2 znamená vodík,
R3, r4, r5 a R6 znamenají vodík nebo· nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R7 znamená vodík, methylovou skupinu nebo· ethylovou skupinu,
R8 -a R9 znamenají vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo- halogen, a
R10 znamená zbytek vzorce — (CH=CR19)mRH , kde im znamená 0 nebo- 1 a
R11 znamená zbytek vzorce
R12 |
— CH—R13 nebo
O
II —C—R15 , nebo zbytek 2-oxazolinylový, nebo jestliže im = 1, znamená symbol Rn itaiké vodík,
R12 znamená vodík -nehO' -nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, . R13 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 -atomy uhlíku nebo zbytek vzorce —N(R17,R18) nebo —OR14 ,
R14 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo -alkanoylovou skupinu,
R15 znamená vodík, alkylovou Skupinu s 1 až 6 atomy - uhlíku nebo zbytek —OR16,
R16 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou sku208 158 piinu iS 1 až 6 atomy uhlíku, aralky lovou skupinu, v arylové části substituovanou ar-alikylovou skupinu nebo skupinu vzdr-ce — [CH2)2N(R17,R10) ,
R17 a R18 znamenají vodík, alkylovou sikuipimu s 1 až 6 ajtomy uhlíku nebo· společně s atomeim dusíku, na který jiso-u vázány, iznamenají heterocyklický zbytek,
R19 znamená vodík inebo 'alkylovou islkuipinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i iketalů sloučenin vzorce I, v nichž znamená R11 zbytek — C(O)R15 a R15 vodík nebo alkylovou skupinu ;s 1 až 6 atoimy uhlíku, a solí sloučenin vzoirce I.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu (mají cenné farmakoilogické vlastnosti a mohou se používají jako· účinné složky f arma c e u t icík ý c h p ř íp r avk ů.
Vynález se tedy týká i farmaceutických -přípravků na bázi sloučenin vzorce I nebo jejich solí, jakož i způsobu výroby sloučenin vzorce I a meziproduktů, ikteiré se při tomto· postupu vyskytují.
V popisu používaný výraz „nižší“ označuje skupiny až se 6 atomy uhlíku.
Alkylové skupiny a alkoxysikupiny mohou mít řetězec rozvětvený nebo· neirozvětveiný, jako- je například skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo* 2-imethylpropylová, popřípadě methoxyskuipina, elthoxysiku|pina nebo· isoprqpoxyskupina.
Alikamo-ylové (skupiny se odvozují například od kyseliny octové, propionové nebo ipivalové nebo také od vyšších kairboxy.lových kyselin až s 20 atomy uhlíku, například od kyseliny palmitové nebo istea-rové.
Výhodnou arylovou skupinou je skupina fenylová. Jako příklady substituovaných akrylových skupin lze uvést hydroxy-, niitiro- nebo halogenfenylovou skupinu. Výhodnou aralikyloivou skupinou je benzylová skupina.
Příklady heiterocyklických zbytků —N(R17,R18] jsou 5- nebo 6člemné heterocyiklické zbytky obsahující dusík, které mohou obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry, jako například ipiperidinoisikupiina, piperaziinoškuipina, •morfolimoslkuipina, tlhiamorfolinoiskupina a pyrrolidiinoskupina. Jako příklady ketalů lze uvést di (nižší Jalkylketaly a nižší alkylenketaly.
Oxaizolinylový zbytek může být substituován jednou nebo· dvěma nižšími alkylovými skupinami.
Z atomů halogenu jsou výhodné -chlor a brom.
Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých, jestliže n znaimelná číslo 1,
R1 a R2 znamenají vodík, nižší alkoxyslkupiinu nebo halogen, a jestliže n = 2,
R1 znamená vodík, nižší alkoxyskupinu nebo halogen,
R2 znamená vodík,
R3, R4, R5 a R6 znamenají vodík nebo nižší alkylovou skupinu,
R7 znamená vodík, methyl nebo ethyl,
R8 a R9 zinaimeinají vodík, nižší alkylovou sikuipinu nebo halogen, a
R10 znalmená skupinu hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, alkanoyloxymethylovou, к arboxy lovou, a lk o xy karbony lov ou, foirimylovou, alkylendioxymethylovou, alkanoylovou, ikairbamoylovou, mono(nižší) alkylikarbaimoylovou, di (nižší) alkylkairbamoy lovou, N-heterocyklylkarbonylovou nebo 2-oxaizoli-ny lovou.
Dále Jsou výhodné sloučeniny s n = 2, jakož i takové, v nichž R1, R2, R5, R6, R8, R9 znamenají vodík a R3, R4, R7 methylovou skupinu.
Další výhodnou skupinou sloučenin vzorce I j(sou sloučeniny, ve kterých R10 znamená zbytek — (CH=CH)mR11, zejména takové, kde m = 0, a dále sloučeniny, ve kterých R11 znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, nižší alkoxymethylovou .skupinu a nižší alkain о у 1 ο χ yim e t h у lov o u s к up in u.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tíím, že se uvádí v 'reakci sloučenina obecného vzorce II
se sloučeninou obecného vzorce III,
v nichž
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, n mají shora uvedený význam, a buď
A zin-am e n á tr i ar у 1 f o s f ou i u malík у 1 o vo u skupinu vzorce !
| © Θ r-ch-r [ajj y , kde .znamená
R vodík, methyl nebo ethyl,
Q arylovou skupinu a
Y anioint organické nebo anorganické kyseliny a
В znamená formylovou Skupinu;
nebo
A znamená skupinu formylovou, acetylovou nebo· propionylovou a
В znamená dialkoxyfosfinylalkylovou skupinu vzoirce
R-CH-P [zT O O v němž
Z znamená nižší alkoxySkupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ipcodle známých metod za podmínek Wittigoivy (reaikce v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, popřípadě Hornerovy reakce působením báze, za vzniku sloučeniny obecného· vzorce I, načež se popřípadě funkčně obmění zbytek R1°.
Arylové skiupiny označené symbolem Q v uvedených triarylfosfoniových skupinách zahrnují všechiny známé arylové Skupiny, zejména však jedno-aderné skupiny, jako je Skupina fenylová nebo fenylová skupina substituovaná nižší alkylovou Skupinou, popřípadě nižší alko-xyskupinou, jako je například toly.l, xylyl, mesityl nebo p-melhoxyfenyl. ••W!
Z anorganických aníontů kyselin Y je výhodný iont bromidový nebo· hydroSulfátový, z organických aníontů kyselin je výhodný iont tosyloxylový.
Alkoxyskupiny označené symbolem Z v dialkoxyfosfinylalkylové Skupině vzorce r-Ch-p m l o jsou představovány zejména nižšími alkoxyiskiupjinami s 1 až 6 atcimy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo ethoxyislkupiinou.
Výchozí látky vzorce II se· mohou, pokud jejich příprava není známa nebo není dále popsána, vyrábět analogicky podle známých nebo· · dále popsaných metod.
Sloučeniny · vzorce II, v němž A znamená fonmylovou skupinu, acetyoovou Skupinu nebo propionylovou skupinu a substituenty R1 a R2 znamenají vodík (oxov^s^l^učeniiiny vzorce II), lze získat například tím, vže se i-ndan, který je v cyklopentenovém kruhu s^u^b^itituován v souhlase se žádanou sloučeninou vzorce I, nebo· tetrahydroinafitalein, íkteirý je v cyklohexenovém kruhu příslušně substituován, podrobuje acylační reaikci. Tato aicylační reakce se může provádět například tak, že se deruvát indanu, popřípadě derivát indanu, popřípadě derivát tetr rahydron aftalenu acyluje v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Vhodnými acylačními činidly jsou směs formsl-Iobydli a kyseliny chlorovodíkové, acetyl- a pr·qpiitnylhalrgenidy, například acetyl- a propionylchlor-d. Z Lewisových kyselin jsou výhodné halogen-dy hliníku, jako chlorid hlinitý. Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, jako v nitiroibenzeinu, nebo· v · chlorovaném· uhlovodíku, jako v methylencb-oir-du. Reakční teplota činí výhodně Ό až asi +5 °C.
Získaná oxosloučenina vzorce II, v němž R1 a R2 znamenají vodík, se podle vynálezu kondenzuje s fosfonátem vzorce III, v · němž B znamená dialkoxyfosainylmethyloišou skupinu, na sloučeninu vzorce I, -v němž R1 a R2 znamenají vodík.
Fossoniové · soli vzorce II, v němž A znamená l-(triaryftαs·fonium)methχl[ ethyl nebo· propylj-skupinu, potřebné kondenzaci s aldehydem, vzorce III, v němž B znamená oKo-kupinu, se dají vyrábět například následujícím způsobem:
Shora získané · oxoiloučeininy vzorce II, v němž R1 a R2 znamenají vodík, se při teplotě faisi 0 až asi +5 °C· redukují pcomocí komplexního· hydridu kovu, například hydridu sodnoboritého v alkanolu nebo pomocí lithшmalumiιniuιmhydridu v elilheiru·,· tetirahydrofuranu nebo dioxanu, na odpovídající alkohol. Získaný alkohol se poté halogenuje· v přítomnosti aminu jako báze, jako· pyridinu, pc-miocí obvyklých halogenačních · činidel, například oxych 1 orídu fosf orečného nebo bromidu fosforitého. Získaný halogenid se poté nechá 'reagovat s ‘№13^x1^611neim · v rozpouštědle, zejména s ^Ήβ^ί-Οδfinem v toluenu nebo xylenu za vzniku žádané aos·foniOšé soli vzorce II.
OxoisSo·učeninχ a frsfoniošé soli vzorce II, v němž substituenty R1 _ a R2 znamenají alkoxyskuplnu, popřípadě halogen, se mohou vyrábět například tím, že se odpovídající fenol přemění o sobě známým způsobem působením· alkylačníhr činidla, například 'reakcí s nižším· alkylhalogenidem nebo 1 ·s nižším alkanolem v ρ^ίο™^! kyselého činidla, na příslušný alikoxyderivát vzorce II.
Shora uvedené fenoly jsou ' · dostupné například následujícím· způsobem:
V aromatické části kruhu neisubssttuovaná oxosloučenina vzorce II se nitruje působením· směsi koncentrované · kyseliny •du.sičné a koncentrované kyseliny -srové. Nitroskupina vstupující výhodně do r-polrhχ k aotrιimylové · skupině, acetylové skupině nebo propi omylové · skupině · se o sobě známým způsobem · redukuje katalyticky, například pomocí Raneyova niklu, na aminolskupinu, která se přes diaztniršou sůl přemění známým způsobem na hydroxylovou skupinu.
Působí-li se na diazonirvou sůl vyrobenou z aminu za -epla halogenidelm· imědným, pak se získá odpovídající hallc-ge-^41er^i^^^(át rxrlkSltučeιniny vzco-ce II.
Opětovným, působením nitrační kyseliny na získaný hal^rí^€^r^(^ι^гišát se daří zavést nitroskupinu do m-polohy k aotr]mylrlšé skupině, acetylové skupině nebo· p·гopionylršé skupině, která se může rovněž, j<k popsáno shora, na hydro·xyiSklupϊnu nebo halogen. Přeměnou hydroxySkupiny na alkoxyskupinu se získá vždy - podle přání derivát výchozího· ketonu vzorce II, který je substituován stejnými ' nebo rozdílenými s^i^ibi^tiítit^e^nty.
Atom halogenu v aromaticlkém· jádře je možno· popřípadě znovu odstranit redukcí o sobě známým, způsobem.
Sloučeniny vzorce III, v němž B znamená formylovou skupinu, jse imohou vyrábět z feinylderivátů substituovaných - v poloze 1 nitroislkupinou, jak je popsáno v Chem. Berte hten 102 (1969), na str. 2502—2507. Tyto Skupiny jsou dostupné také redukcí -odpovídající p-karbo^Kysubstituo^^^ných fenyldeirivátů. Redukce karboxylové skupiny na formylovou skupinu --se může provádět například diisobutylalumlniuimhydírideim.
Sloučeniny vzorce - III, v němž B znamená dialikoxyfosfiniyl-methylovou skupinu, používané ke kondenzaci, -se mohou vyrábět ze shora uvedených sloučenin vzorce III, v němž B znamená formylovou skupinu, tím, že se formy 1ová skupina přemění působením hydridu kovu, například působením hydřídu -sodnobooriého, na éydroxymetéylovou skupinu, ta se halogenuje pomocí obvyklého halogenačníéo - čimdla, například €hllo;',idu fosforitého, a získaný halogenderivát se uvádí v reakci -s trialkylfosfitem, zejména s triethylfosfitem, za vzniku žádaného· folsfoinátu vzorce III.
Kondenzační složky vzorce III, v němž B znamená formylovou skupinu nebo -dialkoxyfolltin^^ll^^^lihylovou skupinu, lze získat dále tím, že se -odpovídající fehylderivát, substituovaný v poloze 1 methylovou skupinou, halogenuje, a získaný halogenmethylderivát se buď uvádí v Teakci s trialkylfosfitem, nebo* se hydrolyzuje na hydroxyímethylderivát a ten -se -oxiduje působením- oxidačního činidla, například kysličníku mangaurčitého.
Reakce sloučenin vzorce II a III se může provádět podle známých metod Whhggovou, popřípadě Hoonerovou reakcí. Výhodně se jako- výchozích látek používá takových sloučenin vzorce III, v němž RH neznamená skupinu reaktivní -vůči fosfooanům, jako zejména formylovou skupinu.
Jako- funkční obměna substituentu Ri0 ve sloučenině vzorce I přichází v úvahu například přeměna karboxylové skupiny na u^iůS, elter, amid, oxazolinderrvát nebo na éydroxymetéylovou skupinu, která se opět může elterifIkovat eiit^<^,rififl^<^f^4^'t; jakož i zimýdelnění esteru karboxylové kyseliny nebo jeho redukce na éydroxymethylovou skupinu.
Hydroxyinethylová skupina se může oxidovat také na formylovou- skupinu. Sloučeniny vzorce I, které -obsahují foinmyloivou skupinu, se - mohou přeměnit, například pomocí - Wititiigovy reakce, -na sloučeniny vzorce I, v němž R10 znamená zbytek — (CH=CRi9).mRH , přičemž m = 1, R*9 -znamená vodík nebo -alikylolvou .skupinu a Rn například skupinu alkí^T^y^i^ť^^^lhylovou, alkanoyloxymethyloivou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu.
Všechny tyto přeměny se mohou provádět podle -metod o sobě známých.
Při Wittigově - reakci -se -složky uvádějí v reakci v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, například v přítomnosti silné báze, jako například -butyllithia, hydridu sodného· nebo sodné soli dim.ethylsufooxidu, -zejména však v přítomnosti popřípadě nižším alkylem -substituovaného ethylenoxidu, jako 1,2ibutylenoxldu*, popřípadě v rozpouštědle, například v etheru, -jako· dtethySeliheru nebo- tetrahydrofuranu, nebo· v aromatickém uhlovodíku, jalko benzenu -v rtroi^ir^f^tzí teplot maži teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Při Hormerově -reakci se složky kondenzují pomocí báze a výhodně v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, například pomocí hydridu sodného v benzenu, toluenu, dimethylformamidu, tetrahydrofurainu, - -dioxanu -nebo 12-dimethoxyalka.nu, nebo také pomocí alkoxidu sodného v -alkanolu, například -methcxidu -odného v rnethaпоШ, v teplot mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
V - určitých případech se ukázalo účelným provádět shora zmíněné reakce in slitu, to· znamená vzájemně kondenzovat kondenzační složky, aniž je třeba příslušnou- fosfornoivou sůl, popřípadě fosfomát izolovat.
Kairboxylová kyselina vzorce I se může o sobě známým způsobem, například působením téionylchloridu, výhodně v pyríďinu, inebo· působením chloridu fosforitého v toluenu, převést na chlorid kyseliny, který se může reakcí -s alkoholy přeměnit - na ester inebo· reakcí s aminy převést na příslušný amid. Amidy se mohou přeměnit o- sobě známým- způsobem na aminy, například redukcí komplexními hydridy kovů, jako -lithiumalum- ini u mé y d - r i-d em.
.Ester karboxylové kyseliny vzorce - I se může o solbě známým způsobem éydlrolyzovat, například působením alikálií, zejména působením- -vodně alkoholického hydroxidu Sodného nebo hydroxidu draselného- v- rozmezí teplot mezi teplotou mj^st^nUsti a teplotou varu reakční směsi a buď se ‘prels halogenid -kyseliny, -nebo, jak je popsáno dále, bezprostředně aimiduje.
Ester karboxylové kyseliny vzorce I se může - přeměnit, například působením amidu lithného, přímo na příslušný amid. Amid liíMéný se uvádí v reakci s příslušným esterem, výhodně při teplotě místnosti.
Karboxylová kyselina vzorce I Ise může dále přes éalogenid reakcí -s 2-aιmlιn<l*thaιnoleim nebo -s 2-amlnot2tшethyl-ltpropaúhlem a následující cylklizací přeměnit na derivát oxaizoHnu vzorce I.
Karboxylová kyselina nebo· eister karboxylové kyseliny vzorce I se může o sobě známým způsobem -redukovat na odpovídá208158 jící alkohol vzorce I. Tato· redukce se provádí výhodně působením hydridu kovu nebo , alkylhydjridu kovu v inertním rozpouštědle. Jako hydridů se používá především· hydridů smíšených kovů, jako lithiumaluminiumhydridu nebo bis-jmehhoxyeťhyleinoxy )natlriumaluimmiuímihydridu. Jako rozpouštědla· jsou použitelné kromě jiného ethery, tetrahydrofuiran nebo diooan, jete^ttliže se používá líthiumaluiminiumhydridu, a ethery, hexan, benzen nebo· toluen, jestliže se používá diis cbutyla 1 um inium h ydridu nebo · bis- (methooyethylenooy jnatriuímalumiiniumhydjridu.
Alkohol vzorce I se může etherfiikovat v přítomnosti báze, výhodně v přítomnosti hydridu sodného, v organickém rozpouštědle, · jaíko· je diooan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethooyethan, dimethylforimamid, nebe· také v přítomnosti alkooidu alkalického kovu v alkanolu, při ·teplotách mezi 0 °C a teplotou místinústi, působením alkylhalogenidu, například methyljodidu.
Alkohol vzorce I se může· také eslierifikovat působením alkanoylhalogenidu nebo anhydridu, účelně v přítomnosti báze, například v přítomnosti pyridinu nelbo tri- . ethylaimiimu, v rozmezí teplot mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Karbooylové kyseliny vzorce I tvoří soli s bázemi, zejména s hydroxidy alkalických (c<ovů, výhodně s hydrooidem sodným· nebo draselným.
Sloučeniny vzorce I se vyskytují většinou ve formě trans. Po-případě vznikající c's-isoimery se mohou o sobě známým způsobenu popřípadě oddělit nebo· se ímolhou iso•merovait na trans-isomery.
Reakční produkty vzorce I představují farmakodynamicky cenné sloučeniny. Mohou ise používat к místní a systemielké terapii benigních a maligních novotvarů, preimahgních stavů, jakož i dále také k systemiclké a místní profilaoi uvedených afekcí.
Dále jsou tyto sloučeniny vhodné pro· místní a Íssreteimiclkou .^(^^rapii akné, pwscrr^íi^íÍsy a dalších dei^i^u^dtóíz spojených se zesíleným neb c· patologicky změněným1 · rohovatěním, jakož i také zánětlivých a alergických der' matologických afekcí. Reakční produkty vzorce I se mohou dále používat také k potírání chorob sliznice se zánětlivými, popřípadě metaplastickými změnami.
Nové sloučeniny se vyznačují oproti známým re.tinoidům tím, že jsou účinné v mimořádně nízkých množstvích.
Účinek sloučenin podle vynálezu na potlačování tumorů je výrazný. Byl pozorován při testu na papilonu u myší zmizením tumorů vyvolaných dimethylbenzanthracenem a protonovým olejem. Průměr papilonu poklesl v průběhu dvou týdnů při rnitraperitoneální aplikaci ethylesteru p-[(EJ-2-(5,6,-
7,8-tetrahydro-5,5,8,Biletramethyl-2-naftyl j propeny! jbenzoové kyseliny při 0,2 mg/kg/týden o 75 ·%, při 0,1 img/lkg/týden o· 56 % a při 0,05 mg/íkg/týden o · 48 %.
Při orální aplikaci ethylesteru p-[(E)-2-(5y6,7,8-tetrahydiiO-5,5,8,8--e traimethyl-2-naftyljpropenylj benzoové ftty^y^teliiny myši klesne průměr indukovaných tumorů v průběhu dvou týdnů (5 jednotlivých dávek/týdern) při 0,4 mg (5 x 0,08 mgj/kg/týden o- 63 %, při 0,2 mg (5 x 004 · >mgj/kg/týden o 48 °/o, při 0,05 mg (5 x 0,01 mgj/kg/týden o· 37 °/o.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou dále používat, při orální aplikaci · k léčení ireumatických onemocnění, zejména takových onemocnění, kteirá jlsou zánětlivého a degenerativníího typu, jako-· kloubů, svalů, šlach a dalších částí pohybového· ústrojí, 'Jako· příklady takovýchto onemocnění lze uvést pιrogιreduJrcí chronickou polyartihritis, spoindylarthritřs ankylopoetíca · Bechterew a arthlropathéa psoriatica^.
K léčení takovýchto onemocnění se účinné látky podle vynálezu aplikují orálně, účelně v dávce u dospělých asi od 0,01 do· 1 mig/den, výhodně 0,05 až 0,5 mg.klen. Případné předávkoivání se může projevit ve formě hypervitaimlnózy A a dá se snadno rozeznat jejími symptony (olupování kůže, vypadávám vlasu j.
Dávka se může aplikovat jako· jednotlivá dávka nebo ise může rozdělit ·na několik dílčích dávek.
Sloučeniny · vzorce · I se mohou tudíž používat Jako· léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků.
Přípravky, které slouží ik systemiclké aplikaci, se mohou vyrábět například tím, že se ke sloučenině vzorce I přidá jakožto k účinné složce netooický inertní pevný nebo kapalný nosič, který je obvyklý v takovýchto přípravcích.
Přípravky is.e mohou aplikovat enterálně, pareinterál.ně nebo místně. Pro· е^егёШ aplikaci jsou vhodné například přípravky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, rozteků · a čípků. Pro parenterální aplikaci jsou vhodné prostředky ve formě infúzníích nebo injekčních roztoků.
Dávkování, ve kterém se aplikují sloučeniny podle vynálezu, se · může měnit podle· druhu použití a způsobu aplikace, jakož i podle požadavků pacientů.
Látky podle vynálezu se mohou aplikovat v množství asi od 0,01 asi do· 5 img denně v jedné nebo v několika dávkách. Výhodnou aplikační formou jsou ·kapsle· s · obsahem asi 0,1 mg až 1,0 mg účinné láltky.
Tyto přípravky mohou obsahovat inertní nebo· také farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo· granuláty · mohou obsahovat například řadu pojidel, plnidel, nosných látek nebo ředidel. Kapalné přípravky mohou být přítomny například ve formě sterilního roztoku, který Je mísitelný Is· vodou.
Kapsle mohou vedle účinné lát/ky obsahovat nacvič plnidlo nebo zahušťovadlo. Dále mohou být v takovýchto přfpraívcích obsaženy přísady .zlepšující chuť, jakož i obvyklá konzervační činidla, stabilizační činidla, prostředky к ud|ržováiní vlhkosti a emulgátory, 'dále také soli ke změně osimotického tlaku, pufry a dialší přísady.
Shora zmíněné nosné látky a ředidla mohou sestávat z organických nebo anorganických látek, například z vody, želatiny, lalktózy, škrobu, horečnaté soli kyseliny siteairové, mastku, arabské gumy, polyalkyleinglylkoilů ар od, Předpokladem je, aby žádné ipomociné látky používané při výrobě těchto přípravků nebyly jedovaté.
Píro topinkou aplikaci se sloučeniny podle vynálezu používají účelně ve formě mastí, tinktur, krémů·, '.roztoků, koupelí, spirayů, suspenzí a-poid. Výhodné jsou imasti a krémy, jakož i roztoky. Tyto přípravky určené pro topinkou aplikaci se mohou vyrábět tím, že se ke sloučeninám podle vynálezu jakožto· účinné složce přimísí nejedovaté, inertní, píro topickou aplikaci vhodné pevné nebo kapalné noisné látky, které jsou obvyklé v takovýcihto pří>piraveí c h.
Pro topinkou aplikaci jsou vhodné účelně alsi 0,001 až asi 0,3%, výhodně 0,002 až 0,1% (roztoky, jakož i asi 0,002 až asi 0,5%, výhodně asi 0,002 až aisi 0,1% imasti nebo krémy.
К těmto přípravkům se imůže popřípadě přidávat antioxidační prostředek, například tolkof er ol, N -meith у 1 -χ-t ok of eir a min, jakož i butylovaný hydroxyanisol nebo· 'butylovaný hydíroxytoluen.
Příklad 1
30,5 g [ 1- (l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl) ethyl Jtlrifenylfoisfoniumbromidu a 8 g 4-ehoxykarbonylbenzaldehydu se po přidání 300 ml butylenoxidu míchá 1.2 hodin v atmoisféře inertního plynu při 65 °C. Vzniklý čirý roztok se ochladí, potom se vylije asi dó 500 ml směsi ledu a vody a dvakrát se extrahuje hexanem. Organický extrakt se třikrát vytrepává směsí methanolu a vody, vysuší se síranem sodným a zahustí ise za sníženého tlaku. Zbytek se čistí absorpcí na siliikagelu (eluční činidlo: směis hexanu a etheiru 19:1]. Ethylester p-[(E)-2-(l, 1,3,3-tetraimethyl-5-i.ndanyl [propeny! [benzoové kyseliny získaný z eluátu taje po překryistalování ze směisi etheru a hexanu při 70 až '71%.
[ 1- (l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl) ethyl ] trifenylfoisfoniuímibroimid, který ise používá jako výchozí látka, se může vyrobit například následujícím zipů sobem:
87,8 g acetylchloridu se rozpustí ve 240 ml nitirobeinzenu. К tomuto· roztoku se po částech přidá 149,2 g chloridu hlinitého. Směs se ochladí na 0 až 5 °C a poté se za silného chlazení přikape roztok 195,0 g
1.1.3.3- tetramethylindanu v 360 mil niltrobenzenu. Teplota neimá přesáhnout 5 °C. Reakční směs se míchá 15 hodin při 0 OiC, potom se vylije do 3 litrů směsi ledu a vody a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se dvakrát promyje 2 N roztokem hydroxidu sodného a divajkirát nasyceným 'roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a potom, ise zahustí nejprve ve vakuu vodní vývěvy a potoim, к odstranění ni.trobenzenu, ve vysokém vakuu. Zbylý olejovitý (1,1,3,3-tetramiethyl-5-indanyl jmethyllketon vře při 100 až 103 °C/66,7 Pa.
К 2,66 g lithiumaluminiumhydridu se přidá 40 ml absolutního etheiru. Za chlazení na 0 až 5 cC se během 30 minuit přikape 26 g
1.1.3.3- tetcamethyl-5-inda'nylmethyjlketonu. Po' dalších 30 minutách se ke isiměsi opatrně přikape 25 ml nasyceného roztoku síranu sodného. Reakčiní roztok se zifíltruije. Filtrát se promyje jednou 1 N roztokem hydroxidu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se sírainelm sodným a odpaří se za účelem! odistraněiní rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbylý olejovitý a-l,l,3,3-pentamethyl-5-indanethanol, který je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotnou sloučeninou (rozpouštědlový systém: směs hexanu a etheiru 80:20), se bezprostředně poté dále zpracovává následujícím způsobem,:
24,4 g a-l,l,3,3-penta.methyl-5-indanmethanolu se rozpustí ve 20 «ml absolutního etheru a 100 ml absolutního hexanu. К tomuto roztoku se po přidání 2 kápek pyridinu přikape při teplotě 0 až 5 °C během 30 minut 16,2 g bromidu fosforitélho, který je rozpuštěn v 80 ml absolutního- hexanu. Reakční produkt se po další hodině míchání při teplotě 0 až 5 °C vylije do směsi ledu a vody a provede se důkladná extrakce etherem'. Etheirický extrakt se vždy dvakrát promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným а «к odstranění rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. 'Zbylý olejovitý 5- (l-brc<methyl) -1,1,3,3-tetramethylindian, který je podle chromatograimu na tenké vrstvě jednotnou sloučeninou (rozpouštědlový systém: směs hexanu a etheru 95:5), se bezprostředně poté dále zpracovává následujícím způsobem:
(26,3 g trifenylfoisfinu se roizpustí ve 120 ml xylenu. К tomuto roztoku se přidá 30,9 g 5- (1-bir cmeithyl) -1,1,3,3-tetrajmethylindanu, který je rozpuštěn v 60 ml xylenu. Směs se zahřívá za míchání na 100 % a potoim se ponechá 12 hodin při této teplotě. Přitom vzniklý hustý, olejovitý, po· naočkování krystalující 1- (l,l,3,3-tetrametihyl-5-iindanyl) etihyltrifenylfosfoniumbromid taje po překrystalcvání ze směsi methylenchloridu a toluenu při 151 až 156 °C. (Krystaly obsahují 0,3 ekvivalentu toluenu).
Příklad 2
2,4 g 1,1,3,3-teiIir amethyl-5 - índ anylm ethylketonu, jakož i 3,4 g ethylesteru - 4-[ (diethoxyfoisfiinyl jmethyl(benzoové kyseliny se rozpustí v 7 ml dimethylformamidu. K tomuto roztoku se pod . atmosférou argonu přidá přikapáním při teplotě místnosti ta míchání roztok ethoxidu sodného, který byl vyroben t 0,33 g sodíku a 7 ml ethanolu, a potom, se -siměs 'míchá 18 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se potom vylije do směsi ledu a vody a extrahuje se etherem. Etherieký extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu 1 sodného, vysuší se síranem; sodným a - odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý ethylesiteir p-[ (E)-2-( 1,1,3,3itetiramethyliS-andanyl jprcpenyl ] benzoové kyseliny představuje hnědý olej, který se čistí chromiatogirafií na silikagelu (eluciní činidlo: sirněs hexanu a etheru 9:1). Tento ester taje- ipo· přeikiystalování ze směsi hexanu a etheru při 70 až 71 °C.
Příklad 3
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 1, se může z [ 1-(5,6,7,8-^etrahyd^r^o-5,5,8,8-tet^framethy 1-2-naf tyl) ethyl ] trif enylfosf oniumhr omidu a z.
4-ethoxyikarboinylbenzaldehydu získat ethylester p- [ (E) -2- (5Д7Д tetrahydr o-5,5,8,8-tetroΐm·ethyli2i]yofty,l (propeny! (benzoové kyseliny, teplota tání 90 až 91 °C.
[1- (5,6y7,8iteto·a^^ls^íiíro-i^,'^,í^,í^^tet‘ro^^melthsli -2-naftyl jetihyl (tri f eny1f osfoin iumbiromíd, který -se používá jako výchozí látka, se - může -vyrobit analogickým způsobem, jako je popsán v -příkladu 1, z
5.6.7.8itetrΌhydгo-51,5Д8-tetromethsli noftolenu přes (5,6,7,84ΘtrahydгOi5,5Д8-tertraιmethyl-2-naftyl) methylketon, 5Д7ДtetιrahydIO--ciД5Д8-pe;ntameιthsli2i inoftalenmethoyol -o
2- (bromethyl )-5,6,7,8 -1 e trah ydr - o-5,5,8,8-
-tetr aimeth у in na f tal en.
[ 1- (3-imethoxy-5,6,7,8-t otra-hydr o-5,5,8,8-tetr'omethyli2inoftyl ] ethyl J trif enyl^я^пштЬгот'Д který se používá jako výchozí látka, -se může vyrobit analogickým způsobem·, jako je popsán v příkladu 1, z
3tmhthox5-5,6,7Дtetrohydr е-ЬДЗД
-te tramě! h yl na fta lenu př eis ]3-me'thoxyi5Д7,8-tetrohydrot5,5Д8t
-te tromet·hyli2inaftsl]me th ylket on,
3- methoxs-5Д7,8-tetrahydгOi5,5Д8-
-tetr arne tihy-l-Z-naf talenm ethanol a
2- (l^ -brometh у 1) -3-meťhox y - 5,6,7,8-tetιrahydrot5Д8Дtetramethylya'fιtalen.
Příklad 5
Analogickým pracovním- postupem·, jako- je popsán v příkladu 1, -se imLůže z [ 1-(5,6,7,8-tetrahyd!r ο-5,5Д8ttetramethy1-2-^уоГ1у1 (ethyl ] trif enylfosf onium•bromidu a, z
3tmelhy1-4-tthoxykareonylbeУto1dehydu získat ethylester p- [ (E) -2- (5,6,7,,3-tetrahydr 0-55,8,8ttetralm&tihyl·2tnaftyl Jpropenyl ] -2-methslhenzocvé kyseliny jako bezbarvý olei, který je podle chromiatogramu na tenké -vrstvě jednotnou látkou (Rf = -0,6; směs hexanu a 15 % etheru):
3yeethyMчdhoxykaгeoyyle(lУta1dehyd, který -se používá ' jako složka ke kondenzaci, se může vyrobit z 4-niero-3-methylbenzoové kyseliny analogickým způsobem, - jako, je popsán pro- přípravu 2tmethyl-4-eiehoxykor.b.onylbentoldehydu [srov. Huneclk a další v Chem. Beir. 102, 2502—2507 (19659)).
P ř í -k 1 a d 6
Analogickým pracovním 'postupem, jako je popsán v příkladu 1, se může z [l- (1|1,2 Д 3-peιytomethyli5-indaιyyl )ethyl] trif enylfosf ornuimbrcmidu - a z
4- ethoxyikarbenyIbenzaldehydu získat ethylester p-[ ^)-2-( 1,1,2Д3-ρeytamethyl-5-indo!nyl) pirppenyljbenzoové kyseliny, 'teplota- tání 79 až -80 °C.
Příklad 4
Analogickým -pracovním -postupem, jako, je popsán v příkladu 1, se může z [ l-( 3-met'hoxyi5Д7Дtetrahydr o-5,.5,8,8-teeramethyi-2-nafty1) ethyl (trif enylfosfoniumbromidu a
4-ethoxyikarboi.n у llb enz aldehydu získat ethylester p-[ (E )-2-( 3-methoxy-5,6,7,8-tet‘rahydro-5,5,8,8--etramethyl-2-naftyl)prcippny1]-tezo-oové iKy-seHny -o teplotě tání 97 až 98 cc. ,
Analogickým pracovním postupem, jako je -popsán v příkladu 1, se - může z [ 1- ]7-methoxy-l,lДЗ-leeromelthyl-5i -indany!) ethyl ] trif enylfosf pnrumbromidu a z
4-ethoxykarepnyleentaldehydu získat ethylester p- [ (E)-2- (7tm’et·hoxy-l,l,3,3ieeerametihyl-5-1пОопу1 Jpropenyl (benzoové kyseliny, teplota tání 72 až 73 °C.
[l-(7-imethoxy-l,l,3,3-tetramethyl-5-indany 1) ethyl ] trií eny lf osf oniumhrcimid, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit .například následujícím způsobem;
84,3 g (l,l,3,3-tetramethyl-5-indainyl )methyiliketoinu (příklad 1) se rozpustí ve 160 ml koncentrované kyseliny sírové a roztek se ochladí na —20 °C. Při této teplotě se během 10 minut přidá nltrační kyselina, vyrobená ze 40 ml koncentrované kyseliny dusičné a 80 iml koncentrované kyseliny sírové. Po ukončení přídavku se hustá kaše ihned vylije na. led a dvakrát se extrahuje etherem!. Etiherický extrakt se promyje roztokem kyselého uhličitanu sodného- a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se zbaví rozpouštědla. Vzniklý (64iitro-l,l,3,3-tetiramethyl-5-indanyl jimethylketon taije po překrystalováiní ze směsi etheru a hexanu při 111 až 1-12 °C.
75,8 g (6-nitro-l,l,3,3-tetramethyl-5-jindanyljmetihyllketonu se rozpustí v 1500 mil imetihamolu a tento roztok se hydrogenuje pod atmosférou dusíku za použití 20 g Raineyova niklu 48 hodin při teplotě 45 °>С. Spotřebuje se 15 litrů vodíku. Reaikční roztok se potom zfiltruje (Speedex) a rozpouštědlo ;se odstraní za sníženého tlaku? Vzniklý (6-amino'-l,l,3,3-tetraimethyl-5-indanyl)methylkeiton taje po překrystalování ze směsi etheru a hexanu při 161 až 162 °*C.
113,1 g (6-amino-l,l,3,3-tetramethyl-5-iindanyl jimefhylketonu se suspenduje v 2260 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a suspenze se ochladí na 0 až 5 CC. Ke studené isiměsi se během 10 minut přikape roztok 33,9 g dusitanu sodného ve 115 iml vody. Směis se dále míchá 30 minut. Studený reakční roztok se potom v průběhu 2 hodin za míchání přikape do roztoku 243,2 g chloridu iměďného· ve 2'50 ml vody a 250 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zahřáté na 40 až 45c Celsia. Reakční směs se potom ochladí, vylije se do ledové vody a třikrát se extrahuje methylenchlo-ridem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se sinaném sodným a za sníženého tlaku se zbaví rozpouštědla. Zbytek se čistí chroimatograf ováním na silikagelu (eluční činidlo: směis hexanu a acetonu 19 : 1). (6-chlor-l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methyliketoin, získaný z eluátu, taje po přelkirystalování ze směsi hexanu a etheru při 69 až 71 °C.
Analogicky, jako je popsáno shora, se mohou získat následující sloučeniny:
z (ů-chlor-lJ^^-tetramethyl-S-indainyl )methylketonu se zístká (6-chlor-7-nitro-l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyljmethyliketoin, teplota tání 119 až 120 °C;
z (6-chlor-7-nitro-l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl) methylketonu se získá (6-chlor-7-amino-l,l,3,3-tetramethyl16
-5-indanyl jimethylketcm, teplota tání 116 až 117 °C.
21,1 g (6-chlcr-7-aminO’l,l,3,3-tet(raimethyI-5-indainyl jimethyliketomu se přidá do· 48 -ml koncentrované kyseliny sírové a po zahřátí na 50 °C se pomalu přidá 140 ml destilované vody. Do směsi se po- ochlazení na 0 aiž 5 °C přikape během 45 minut roztok 5,5 g dusitanu sodného- ve 20 ml vody. Získaná studená reakční směs se za míchání v průběhu 2 hodin přikape do rolzítoku 60 ml vody a 60 ml koncentrované kyseliny sírové, kterýžto roizitok je udržován na 70 °C. Směs se ochladí, poitoim se vylije do- ledové vody a třikrát se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem, sodným a za sníženého tlaku se zbaví -rozpouštědla. Zbytek se čistí chrcimatograf ováním na silikagelu (eluční čnidlo: směs hexanu a etheru 19 : : 1). (6-chlor-7-hydroxy-l,l,3,3-teitramethy 1-5-i.ndanyl)imethylketon získaný z eluáitu taje po překrystalování ze směisi hexanu a etheru při 78 až 80 °C.
4,4 g (6-chlor-7-hydroxy-l,l,3,3-tetraimethy 1-5-indany 1 jimethylketonu se rozpustí v 10 ml dimethylfo-rmamidu. К tomuto- roztoku se přidá nejdříve 1,1 g hydroxidu draselného (rozpuštěného v 1,2 m-1 vody), potom. 5,5 ml methyljodidu a poté se smě:s míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční siměs se potom vylije do ledové vody a dvakrát se extrahuje etherem. Organický extrakt se několikrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zbaví se za sníženého tlaku rozpouštědla. Vzniklý (6-chlor-7-methoxy-l,l,3,3-tetramethyl-5-indainyl):methylketon taje po překrys-talování při 59 až 60 CC.
g (6-chlor-7-methoxy-l,l,3,3-teitramethyl-5-indanyl)methylketonu se rozpustí asi v 200 ml methanolu a po přidání 10 g triethylaiminu a 2,5 g 5% paládia ;na uhlí jako katalyzátoru se při teplotě místnosti provádí hydrogenace. V průběhu 5 hodin se spotřebuje 1 molární ekvivalent vodíku. Reakční roztek se zfiltruje (Speedex). Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi vody a etheru a několikrát se extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se zbaví rozpouštědla. Vzniklý (7-methoxy-l,l,3,3-tetramethyl-5-indamyl)imethylketon taje po přelkrystalování z hexanu při 76 až 77 °C.
Analogickými pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 1, lze vyrobit z (7-methoxy-1,1,3,3-te.tr amethyl-5-iindanyl)methyliketonu přes 7-methoxy-á-l,l,3,3-peintamethy 1-5-indainmethanol, 5- (l-bromethyl) -7-methoxy-l,l,3,3-tetramethylindan, [l-(7-methoxy-l,l,3,3-teitramethyl-5-lndanyl)ethyl]trifenylfosfoniuímibromid, teplota tání 209 až 210 °C.
8 15 8
Příklad 8
Analogickým -pracovním- postupem, jako je popsán .v příkladu 1, lze z [ (1,1,3,3-l^etiramethyl-5-hndanyl jmethyl ] trif enylf osf oniumchloridu a z vyrobit ethylester p-[(E)-2-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl) vinyl] benzoové kyseliny, teplota tání 151 až 152 °C.
[ (1i1.(3,3-TetTaimethyl-5-indanyl Jmethyl ]trifenylfosfcniumchlori d, který se používá jako výchozí látka, lze vyrobit například n ás 1 ed u j í c í m. způsobem:
34,2 g 1,l,3,l-tetrameíhylindrnu, 150 ml ledové kyseliny octové, 309 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 77 ml roztoku formaldehydu (35%) se zahřívá při teplotě místnosti. za míchání 2 - hod ny na 75 ' až 78 QC. Potom; se během 10 minut ípřikarpe dalších 7,7 ml 35% roztoku fcrmaldehydu. Reakční směs se 15 hodin udržuje na stejné teplotě, potem se ochladí, př?dá se asi do 1 litru- ledové vody a důkladně se extrahuje toluenem. Organická fáze se promyje vadou do neutrální - reakce, vysuší se - síranem sodným a odpaří se za sníženého- . tlaku. Získaný surový -produkt, tj. načervenalý olej, se destiluje přes Vigreuxovu kolonu. Čistý 5-chl-ormethyl-l,l,3,3-tetramethylindan vře -při 143 až 146 °C/2533 Pa.
Analogickým pracovním postupem, jako je popisán v příkladu 1, lze z 5-chlarme’ťhyl-1,1,3,3-teSramethylindanu a z trifenylfosfinu vyrobit [l-(l,l,l,Зttetramethyl-5-indanyl)methyljtirif enylf osf cniumchlcrid.
Příklad 9
A nalogickým pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 1, lze z - [ 1-(1,1,3.3-tetramě thyl^-iudanyl) ethyl ) tri f enylf osfoniumbrcim.idu a z 4-acetylbenzat.dehydu vyrobit 4‘[ ((E )2-- (1.1,3,3 te^trí^m^ettl^^l-^^-n^danyilpropenyl]acetofenoni, teplota tání 130 až 131°C.
Příklad 1 0 g ethylesteru p-[ (E)-2-(5,6,7,8-teitrahydro^^^^-tetramethy^-nafty). Jpropenyljbenzocvé kyseliny (příklad 3] -se rozpustí v 500 ml ethanolu při 45 °C a k tomuto -roztoku se za míchání přllkape roztok 20 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Směs se míchá 18 hodin při 55 T, potom se ochladí, -přidá se ke směsi ledu a vody, směs -se okyselí 3N roztokem kyseliny sírové na pH 2 a dvakrát se extrahuje rnethyleinchloridem. Methylen-chlorídový extrakt se promyje nasyceným, roztokem chloridu sodného, vysuší -se bezvodým- -síranem sodným a zahustí -se ve vakuu. Zbylá p-[(E)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetram-eithyl-2-naftyljpropenyl] benzoová kyselina taje jpopřeikrystalování ze směsi -methylenchloridu a hexanu při 247 až 248 °C.
Příklad 11
Do suspenze 7,0 g p-[ (E ]-2-(5,6,7,8-teitrahydro-a,l,8,8-teeгrmethy1l2-naafyl)propenyl] benzoové kyseliny (příklad 10) ve 40 ml absolutního etheru se - po přidání 1,8 - ml pyridinu přikape za 'míchání při 0 - až 5 °C 3,5 miililtru -thionylchloridu. Reakční - roztok - se zahřívá po- přidání 5 kapek Ν,Ν-dimethyl^гтатМи na teplotu místnosti, míchá se 18 hodin -a potom se oddekantuje. Čirý žlutý -roztok chloridu kyseliny -se - pod - atmosférou. argonu přikape do roztoku 3 ml ethylarniinu ve 20 ml absolutního etheru. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom- se přidá k nasycenému roztoku -chloridu sodného a dvakrát -se extrahuje - etherem. - Etheoiciký extrakt se - promyje nasyceným- roztokem chloridu -sodného, vysuší se bezvodým; síranem sodným- a odpaří se za sníženého1 -tlaku. Zbylý monoethylamid p- [ (E)-2- ^Ay^-tetrahydro-S^^^-telramethyl-2-naftyl JpropenylJbenzocvé kyseliny taje po· překrystalování ze směsi methylenchloridu a - hexanu při 177 až 178,5 °C.
Příklad 12
11,3 g ethylesteru - p-[ [E )-2-(5,6,7,8^1^hydro-5,5,8,8-tetr am.ethyl-2-naftyl )pr čpěny ljdenzoové kyseliny (příklad 3) -se rozpustí ve 20 -ml -absolutního etheru a - 20 ml absolutního - tetrahydrofuranu a tento- roztok se při teplotě 0 až 5 °C přikape - do suspenze 1,33 g lithiumaluminiumbydridu - ve 20 ml - absolutního etheru. - Reakčiní - roztek se míchá 12 - hodin -pod atmosférou inertního plynu při -teplotě místnosti, potom; se přikape pří 0 až 5 cc nasyceného roztoku síranu - sodného- - a směs se zfiltruje (Speedex). Filtrát - se zředí etherem a promyje se. . -jednou nasyceným roztokem kyselého - uhličitanu sodného a dvakrát -nasyceným roztokem - chloridu sodného, , vysuší -se síranem sodným- a -zahustí -se za sníženého· tlaku. Vzniklý p-[ (E)-2- (5,6,7,8-tetrrhydro-5,5,8,8-tetr amethyl-2-naftyl jpropenyl Jbenzylalkohol - taje po· překrystrlování ze směsi methanolu a etheru při 123 až 124 °€.
Příklad 13
Do suspenze 6,6 g p-[ (E )-2-(5,6,7,8-tetrahyda,o-5,5,8,8--etramethyl-2-naftylJpr·o,peinyljl^i^m^z^y^l^aikohc^ilu (příklad 12) v 19 ml etheru a 10 ml pyridinu -se asi při 5 °C -přikape za míchání 5,8 ml acetylchloridu. Reakční směs -se míchá 3 'hodiny při teplotě místnosti, potom -se přidá asi do 100 ml směsi ledu a vody a třikrát se - extrahuje etherem. Ether oký extrakt se promyje jednou 1N kyseliny chlorovodíkovou, potom se třikrát nasyceným roztokem· -chloridu . sodného, vysuší se -síranem sodným a zahustí - se za sníženého· tlaku. Vzniklý --p-[(E)-2-(5.,6,-
7,8-aetrdh.ydг5l8,8,8,8tretramethalfyaftyl)208158 propenynbenzylacetát taje po· · překrystalování z etheru při 100 až 101CC.
Příklad 14
5,0 g p-[. (E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraiuethyl-2-naftyl)prOpnyyl]beinzylalkoholu (příklad 12), · který ' je rozpuštěn ve 25 ml · dimethylfiormamidu, se přidá do roztoku 0,4 g hybridu sodného v 10· ml diimethylformaimidu. Ke směsi se po lhodinovém míchání při teplotě místnosti přidá 4,3 g •miethyljodidu a směs se míchá další 2 hodiny. Potom se reaikioní směs přidá asi do 200 ml ledové vody a třikrát · se extrahuje etherem. Etherický extrakt se třikrát promyje nasyceným, roztokem· chloridu sodného, vysuší se síranem sodným· a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý p-[ (E)-2-(5,6,-
7.8- telrahydro'-5,5,8,8-tetraimethyl-2-naftyl)- propenyHbehzy taje po· překrystalování z etheru při 55 až 56 °C.
Příklad 15
3,48 g p-[ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8^ -tetramethyl-2-naftyl ypr Qpeinyl] benzoové kyseliny [příklad 10) se suspenduje ve 12 ml toluenu. Suspenze se po přidání 3,57 g thionylclhloridu míchá · 12 hodin při 50 · a potom* se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se rozpustí v G ml meihylenchloridu. Tento- roztok se při 0 °C přikape do roztoku 2,3 g 2-amino-2-imethyl-l-prcpanolu v 6 ml methylenchloridu. Bílá suspenze se míchá 2 1/2 hodiny při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem, třikrát se promyje vodou, vysuší se síranem sodným · · a zahustí se za sníženého- tlaku. Bílý krystalický zbytek se suspenduje ve 20 mj etheru a přikape se k neumu při 0 °C 6 g thionylchloridu. ·Bílá suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se k ní opatrně přidá nasycený roztok uhličitanu sodného, až hodnota pH činí přibližně 9. Nyní čirý roztok se zředí etherem,. Etherická fáze se třikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří · se 'za · sníženého tlaku. Zbylý 2-[p-/ (E) -2-(5,6,-
7.8- ttιtгahydllro-5,5,8,8--t t'Γamethyl-2-n.aftyl)prioppnnV/enyl^^-dimethyl-Z-oxazolin taje jpo překrystalování z etheru při 115 až 116° Celsia.
Příklad 16
Ainalogick ým. · pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 1, lze iz [ 1-(5,6,7,8-tetrahydro--5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propyl] trifenylfosfoniumhrcimidu a z 4-meitihoxýkarbonnlbennaadehydu vyrobit ethylester p-[ (E · )-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl) -1-butenyl [benzoové kyse liny, teplota tání 82 až 83 °C.
[ · 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-na íty 1 jpropyl ] trií enylf osf oniumibroinid, který se používá jako· výchozí látka, se •může vyrobit · analogickým způsobem, jako· je popsán v příkladu 1, z 5,6,7,8--etrahydro-5,58A-etramethylnaftalenu a· chloridu propionové · kyseliny.
Příklad 17
Analogickým pracovním· postupem, jako je · popsán v příkladu 1, lze z p-[ (E)-2-(5,6,-
7.8- tetrahydro-5,5,8,8ttetramethy--!2-naiftyljprcpenyllbenzoové kyseliny a z diethylanňnu získat diethylamid p-[ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahy dr 0-5,5,8,8-tetramethyl-2-inaftyl )prcpenyl]benzoo-vé kyseliny, teplota tání 111 až 112 °C.
Příklad 18
Analogickým· pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 1, lze z p-[ [e)-2-(5,6,-
7.8- tetrahydrc-5,5,8,8-tetrame.thyl-2-!naftyl)prcpenyl (benzoové kyseliny a ·z morfolinu získat morfolin p-[ (E)-2-(5,6,7,8-teiira.hy-ďro-5,5,8,8-tetramethll-2-naftyl )pr openyl] benzoové kyseliny, teplota tání 143 až 144° Celsia.
P ř í k 1 a d 1 9
Analogickým pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 11, lze z ρ-[ (E )-2-(5,-
6.7.8- tetrahydrc-5,5Д8terгamethyl-2-naft^yl ^propeny!] benzoové kyseliny a z isqpropanolu · získat isoprcpylester p-[ (E )-2-(5,6,-
7.8- tetrahydro-C,5,8,8-tete.amethyl-2-nnatyljpropenyl] benzoové kyseliny, teplota tání 119 až 120 °C.
Příklad 20
Analogickým pracovním postupem, jako je popsán v · příkladu 11, lze z p-[ ^)-(5,6,-
7.8- tetrahydoo^-5,5,8,8-)tetaamet'hyl-2-naftylípTopenyllbenzcové kyseliny a z 2-diet·hyiaminceth·anciu získat 2-diethylaminoethylester p-[ (E )-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrauriethyl-2-.naf tyl Jprcpenyl (benzoové kyseliny, teplota tání 65 až 66 °C.
Příklad 2 1
6,7 g p-[ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro^-5,5,8,8-tetraimethyl-2-naftyl)prQpeny]]benizylalkoholu (příklad 12 J se rozpUstí ve 100 ml absolutního etheru a tento roztok se během 10 minut přikape k míchané suspenzi kysličníku mangamčitého· ve 100 ml absolutního etheru, ochlazené na 0 až 5 °C. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zfiltruje přes „Celite“. Filtrát se zahustí na rotační odparce 'k suchu. Nažloutlý olej · krystaluje. · Překrystalováníím z etheru se ve formě bezbarvých krystalů získá p-[ [E)- [5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetram,ethyl-2-naf tyl [propeny] ] benzaldehyd ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 140 až 141°C.
Příklad 22
Analogickým pracovním postupem, jako· je popsán v příkladu 1, lze z [l-(5,67,8-te•i^i^]^^-d:řor5,!^,í^íí^-tc^ti^.aimiethyl-24naf tyl) ethyl ] trifen ylf osfoniu mbr om idu a . -z 4-acetylb e nz aldehydu vyrobit 4‘-[ (E)-2-(5;6,7,8-teira.hydr oД5,8,8-teteamethyl·2-methyl Jpropenyl ] acetoíenon, teplota tání 148 až 149 °C.
Příklad 23
3,0 g 4‘-[(Et-2-[5,6,7,8-tetrahydt,Ot5,5,8,8t -tetramtthyl-2tnafιyl)př;ptenyl] acetofenonu (příklad 22), který je rozpuštěn ve 40 ml benzenu, se zahřívá s katalytickým- množstvím p-toluensulfonové kyseliny -a 0,6 g ethyletnglyk-olu v Dean-Starkově zařízení, přičemž se vznikající voda průběžně odděluje. Po dvoudenním zahřívání pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí, vylije se do směsi ledu a nasyceného- roztoku kyselého uhličitanu -sodného a provede se důkladná extrakce etherem. Etherický extrakt se dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vypučí se síranem sodným a odpaří se k -odstranění rozpouštědla za sníženého1 tlaku. Olejovitý zbytek se -čistí chrcimatografováním na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru (9:1) jako elučnfho činidla. 2-Methyl-2-/’P- [ (E) -2- (5,6,7,8-tetrahyd'řo-5,5,8,8-teιtramethyl··2tnaftyl Jpropenyl]feιnyl/-l,3-dto1xolan, získaný - z eluátu, taje po překrystalování z etheru při 122 až 123 °C,
Příklad 24
K 10,4 g 4<-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrαelydro-5,5,-
8,8 -te tr airneth у 1 -2 -naf tyl l p.ropeinyl lacetofenonu (příklad 22), který je -rozpuštěn ve 100 mililitirech absolutního methanolu, se -při teplotě 0 až- 5 °C opatrně po částech -přdá 1,0 g natrшaabo^rhyďгídu. Reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0 CC a 2 hodiny při teplotě -místnosti a potom -se vylije do směsi ledu a vody a provede se důkladná extrakce etherem. Etherický roztok se dvakrát promyje nasyceným -roztokem -chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý a-methyl-p-[ (E)-2-(5,6,7,8ttetraeydr10t5,5i8,8ttetτaιm·ethyl-2-naftyl Jpropenyl ] benzylalkobol taje po přeieiryytaloyání z etheru při 121 až 123 °C.
Příklad 25
Analogickým pracovním (postupem, jako je popsán v příkladu 14, lze -z a-methyl-p- [ (E)-2- (5,67,8-tetrahydro-з,5,8,8-tetгamet thy 1-2-na.f. tyl Jpropenyl Jbenzylalkoholu vyrobit l,2x3,4-tetrahydro-6-[ (E)-p-(l-methoxyeijhyl )-a-rneithylstyryl] -1,1,4,4-ϊι^β™.ιteplota tání 88 až 89 °C.
Příklad 26
Analogickým -způsobem, jako je popsán v příkladu 13, lze z α-meteyl·p-[(Et-2-( 5,6,7,8ttetrahydro-5,5,8,8-tet'ramethyl·2-ιaaf tyl) propenyljbenzylalkoholu vyrobit a-methyl-p- [ (E) -2- (5,6,7,8-tetrahydrΌt5,5,8,8-tetraιηβ^1-2 -na.f tyl ípropenyl ] benzyla-cetát, teplota tání 85 až 86 °C.
P r í k 1 -a -d - 27
Analogickým pracovním .postupem, jako je popsán v příkladu 1, lze z [ 1-(5,6,7,8-tetrahydro 5,5,8,8--etramethyl·2-naftyl) ethyl]teifenyltostoatumbrcmtdu a z 4-meihylbenzaldehydu vyrobit 6-[ (El-p-a-diimetlhylstyryl ] t1,2,3,4-tetraeydro‘-l,1,4,4ttetr'a!methylna:ftalen, teplota tání 84 až 85 - °C.
Příklad 28
Analogickým pracovním postupem, jako je v příkladu 1, lze z [l-(5,6,7,8-tetrahydřo-5,5,8,8 --e erame thyl-2-n a fty .1) ethyl ] trif enyl· fosfoniumbromidu a z 4-isopropylbenzaldehydu vyrobit 6-[(E)-p-ttopropyl·a-methyl· styryl] 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrameteyl· aaftaten, -teplota tání 86 až 87 °C.
Příklad 29
Analogickým pracovním- postupem, jako je popsán v .j^r^j^íkladu 1, lze z [ 1-(5,6,7,8-^etrahydrc-5,5,8,8-teti’amethy 1-2-naf tyl) ethyl ]tr fen ylfosfoniumbrOmidu a z 2,4-diime thylbenzaldehydu -vyrr^l^ii ' 6-[ [E)-at-2,4-trtmet thy lstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4ttetrateplota tání 54 až 56 °C.
Příklad - 30
Analogickým pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 1, avšak výhodně s delší reakční -dobou, lze z meteyltrifenyltosfoniumibrcmidu a z p-[[E--2-(5,67,8-tetraeydeo-5,5,8,8-tetramethyl·2-naaty1)!pr·opeιnyl]t benzaldehydu - (příklad 21) vyrobit 1,2,3,4ttetcahydгo-l,l,4,4-eetlramethyl·6-[ (E)-atnltthyí-ptvьna1styry1].naftaleia, teplota tání 94 až 95 cc.
Příkla d 31
Analogickým pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 1, -avšak výhodně s prodlouženou reakční -dobou, lze z ethyltrifeaylfo|ttoniumbrcmidu a z ip-[ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-teterιmethyl·2-natfy1) propeny] ] benzaldehydu (příklad 21) vyrobit 1,2,3,4-tetraeydro-l,1,4,4ttaethmeιΐhyl·6-[ (E)-·a-methyltp-allylstyryllaafealen, teplota tání 64 až 63 °C.
Příklad 32 g p-[ (E)-2t(5,6,7,8-t¢?el?.e^t^e^^¢^ir·Ot5,5,8,8t
-tetrameehyl·2-aaft1l jpropenyl] - benzaldehydu [přílad 21) a 1,4 g ethylesteru diethyl^síonou-ctové kyseliny se rozpustí . v 5 ml dim-ethylfcrmamidu. K tomuto roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá roztok aikoxidu sodného . (vyrobený z 6,16 g sodíku ve 3 ml . absolutního alkoho-lu). Po 18 hodinách . míchání při teplotě místnosti se reaikční směs vylije do ledem ochlazeného· roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkové a provede ise důkladná extrakce etherem. Etiherické fáze se promyjí nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného- a .roztokem· chloridu .sodného· a po · vysušení se zahustí za sníženého· tlaku. · Vysušení se provádí bezvodýim síranem sodným. Zbytek se čistí adsorpcí . na .silikagelu za · použití · směsi hexanu .a etheru (19 : 1)· jako eluičního- činidla. Ethylester (E) -p- [ (E) -2- [5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl Jpiropenyl ] skořicové kyseliny získaný z eluátu taje po překrystalování ze směsi hexanu a etheru při .. 126 . až 127 °C.
P ř í k lad 33
Analogickým. pracovním .postupem, jaiko je popsán v příkladu 1, lze z p-[ (E)-2-(5,6,7,8-tttrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl] benzoové kyseliny a z benzylchlcridu vyrobit benzylester p-[ (E)-2-(5,6,7,8-tttrahydro-5,5,8,8-tetгamethy'l-2-naιftyl) pirc^j^ř^j^^^ljbenzoové kyseliny, teplota tání 113 až 114 °C.
Příklad 34
Analogickým. pracovním postupem, jako. je popsán v příkladu 11, lze z p-[ (Е)-2-(5,6,7,8-teteahydro-5,5,8,8-tttra!mtthyl-2-naftyl)propenyl] benzoové kyseliny a z 4-1т1гоЬеп2aldehydu . vyrobit 4-nitroibenzyl-p-[ (E)-2-
- (5,6,7,8-tetrahydro’-5,5,B,88etraanethyl-2-naftyl Jprcpenyl jbenzoát, teplota . tání 183 až 184 GC.
Příklad 35
Analogickým pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 11, lze z p-[(E]-2-
- ((^J^-tetrahydro^^^^-tetramethyl^-
-naftylJprcp·enyl]benzccvé kyseliny a z теthylenglykolu vyrobit 2-hydíroxyethyl-p-
- [ (E) -2- {5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraimethyl-2-naftyl Jpropenyl ]benzoát, teplota tání . 138 . až 139 °C.
Příklad .. 36
K roztoku 14,1 g ethylesteru p-[(E)-2- (5,6,7,8detradydr o-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl Jpropenyl ] - (E) -skořicové kyseliny (příklad 32) v 70 -ml absolutního hexanu se při teplotě místnosti pod atmosférou inertního plynu za míchání přikape 60 ml 20% roztoku dibutylalum-řniuímhydridu (Di-bah) v hexanu a .směs se dále míchá přes noc. K reakčnímu roztoku se potom přika^pe. při teplotě 0 až 5 °!C 50 ml methanolu a směs se zfiltιrujt přes Speedex. .Filtrát . se zředí . etherem, jedenkrát se pr omyje· nasyceným . roztokem. kyselého. uhličitanu sodného a: dvakrát nasyceným roztokem - chloridu sodného, vysuší .se .síranem, sodným. a .zahustí se. ' za sníženého tlaku. Vzniklý' 3tp-{{(E)^2^-(f5;6^·,7,8detrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-nea:fylJprcpenyl] f enyl)-( E^-propan-l-ol taje po překrystalování z hexanu při 109 až 110 ° Celsia.
Příklad 37
Analogickým pracovním- postupem, - jako . je popsán v příkladu 13, lze z 3-p^-^fí (E)-2- (5J6,7,8-tetaahydro-5\5;8\8-tetramethyl-2t -naftyl Jpropenyl ] feny 1|- (E) -2jpropand-olu vyrobit 3-p-([ (E )-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5.8,8-tetramethyl-2-naftyl jpropenyl ] fenyl^-propeml-ylacetát, teplota tání 109 až 110 cc.
Přiklad 38
Analogickým pracovním. pos-upem, jako- je popsán v příkladu 14, lze z 3-p-^{[ (E)-2-(5,6-
7,8-tetr ahydrc-S5;8,8^’1^t^^la^и^^É^f^]^ll--Z-naí tyl) propenyl ] fenyl)- (E) -Zipéropen-l-olu vyrobit 3-p-{ [ (E)-2- (5,6,7,8^-^^^^η·ΗυΙιό-5,5;8,Β-tetramothyl^-naftyl jpropenyl ] feny 1) -2-prcpen-l-ylmethylether, . teplota-tání 88 až 90 °C.
Příklad A
Kapsle pro orální . aplikaci mohou mít . následující složení:
na. 1 . kapsli ethylester p-[ (E)-2-(-5,6,7,8-
-tttrahydrc-5,5,8,8-tetιramethy^
-2-naftyl Jpropenyl] benzoové
kyseliny 0,1 mg
směs vosků 50,5- mg
rostlinný olej 98,9 mg
trojsodiná sůl ethylendiamin-
tetraoctové kyseliny 0,5 mg
Příklad B
Mast imůže mít následující složení:
•Μγ-ΐθ^ΐ’ ρ-[ (E)-2-(5,6,7,8-
- teta ahydro-5,5,8,8 -tetaaimethy 1-
-2-naftyl Jpropenyl ] benzoové
kyseliny 0,01 g
cetylalikohol 2,7 g
tuk z .. ovčí vlny 6,0 g
vazelína 15,0 g
destilovaná voda podle potřeby
>do 100,0 g

Claims (9)

1. Způsob -výroby 'nových stilbenových derivátů obecného vzorce I, v němž in znamená číslo 1 nebo 2, a v případě, že n znamená číslo 1,
R1 a R2 znamenají vodík, nižší alkoxyskuipinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, nebo ív případě, že n znamená číislo 2,
R1 znamená vodík, nižší alikoxyislkupiinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen a
R2 znamená vodík,
R3, R4, R5 a R6 znamenají vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R7 znaimená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R8 a R9 znamenají vodík, nižší alkylovou isikupinu ’s 1 až 6 atomy uhlíku nebo- halogen, a
R10 znamená zbytek — (CH==CR19)mR11, přičeimlž mi znamená 0 nebo 1 a
R11 znamená zbytek vzorce
R12 —CH—R13 nebo
O —C—R15 nebo zbytek 2-oxazolinylový, nebo, když ni = 1, znamená symbol R11 také vodík,
R12 znaimená vodík nebo, nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R13 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce —N(R1?,R18), —OR14 ,
R14 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu,
R15 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek — OR16,
R16 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalikytovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, araíkylcvou skupinu, v arylové části substituovanou aralkylovou skupinu nebo skupinu vzorce — (CH2)2N(R17,R18) ,
R17 a R18 znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 aiž 6 atomy uhlíku nebo společně s aitoimem dusíku, na který jsou vázány, znamenají heterocyklický zbytek,
R19 znamená vodík, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i ketalů sloučenin vzorce I, v nichž R11 znaimená zbytek —C(O)R15 a R15 znamená vodík nebo· alkylovou skupřnu s 1 až 6 atomy uhlíku a solí sloučenin vzorce I, vyznačující se tím, že se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce П se sloučeninou obecného vzorce III, v nichž
RX,*R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 .a n imají shora uvedený význam, a buď
A znamen á tr i ar у 1 f osf on i uma lik у levou skupinu vzorce
I © Θ kde znamená
R vodík, methyl nebo ethyl,
Q aryloivou skupinu a
Y anioint organické nebo anorganické kyseliny, a
В znamená for mýtovou skupinu, nebo
A znamená formylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo propi on у lov o u skupinu, a
В znamená dialikoxyíoisfinylalkylovou skupinu vzorce r-ch-p и, i v němž
Z znamená -аХкохуакцрти s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínek Wittigovy reakce v přítomnosti činidla vážícího· kyselinu, popřípadě
Hoirlneircvy reakce působením báze, za vzniku .sloučeniny obecného vzorce I, načež se popřípadě funkčně obmění zbytek R19
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě isloučeinin obecného vzorce I, v němž v případě, kdy n = 1,
R1 a R2 znamenají vodík, alkoxysikupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, a jestliže n =- 2,
R1 znamená vodík, alkoxyskupiinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· halogen,
R2 znamená vodík,
R3, R4, R5 a R6 znamenají vodík nebo alikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R7 znamená vodík, methyl nebo ethyl, (R8 a r9 znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, a
R10 znamená skupinu hydroxymethylovou, alík oxy m ethy 1 ov ou, a lk anoy loxyrne thy 1 o v o u, ikarbox у 1 o vo u, a lk o x yk ar bon у lov o u, f опту lovou, alkylendioxymethylovou, alkanoylovou, kairbamoylovou, monoalkylkarbaimoylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alikylové části, dialkylikarbamoylovou s 1 až 6 atomy uhlíku iv alkylových zbytcích, N-heteroicyklylkairibonylovou nebo 2-oxazoliinylovou, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 mají shora uvedený význam, а А а В mají význam, uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 2 a zbývající symboly mají význam uvedený v bodě 1, vyznačující Ise tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž n znamená číslo 2 a zbývající symboly mají význam uvedený v bodě 1.
4. Způsob podle bodu 3 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž znamenají R1, R2, R5, R6 a R9 vodík a R3, R4 a R7 methylovou skupinu a zbývající symboly mají význam- uvedený v bodě 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R9 mají shora uvedený význam, a zbývající symboly mají význam uvedený v bodě 3.
5. Způsob podle bodu 4 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R10 znamená zbytek — (CH^CHJmR11 a zbývající symboly mají význam uvedený v bodě 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž obecné symboly mají výíznaim uvedený v bodě 4.
6. Způsob podle bodu 5 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž mi znamená nulu a zbývající symboly mají význam uvedený v bodě 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž obecné symboly mají význam uvedený v bodě 5.
7. Způsob podle bodu 6 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v něimž R11 znamená alkoxykarbonylovou Skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylo.vé části, alkyllkarbamcylojvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxyimethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alikanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a zbývající symboly mají význam uvedený v bodě 6, vyznačující se itíím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž R11 imá shora uvedený význam a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 6.
18. Způsob podle bodu 7 к -výrobě eithylesteru p-[ (E)-2- (3-methoxy-5,6,7,
8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraiinethyl-2-naftyl)iprOipeinyl]benzoové kyseliny, vyznačující se tím, že se na [ 1- (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl) ethyl ] trifenylf osf oniuímibiromid působí 4-e!ťhoxykarbonylbenzaldehydeim.
9. Způsob podle bodu 7 к výrobě eithylesteru p- [ (E)-2- (5,6,7,8-tetraihydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl jípropenyljbenzoové kyseliny, vyznačující se tím, že se na [1-(5,6,-
7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)ethyl ] trifenylf osfoniuimbromid působí 4-ethoxykarboinylbenzaldehydeim.
CS788627A 1977-12-22 1978-12-20 Method of making the new stilbenes derivatives CS208158B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU78751 1977-12-22
CH1159078 1978-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208158B2 true CS208158B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=25708596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS788627A CS208158B2 (en) 1977-12-22 1978-12-20 Method of making the new stilbenes derivatives

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0002742B1 (cs)
JP (1) JPS54109955A (cs)
AR (1) AR224357A1 (cs)
AT (1) AT361459B (cs)
AU (1) AU525419B2 (cs)
BR (1) BR7808470A (cs)
CA (1) CA1123839A (cs)
CS (1) CS208158B2 (cs)
CU (1) CU35002A (cs)
CY (1) CY1277A (cs)
DE (2) DE2854354A1 (cs)
DK (1) DK159967C (cs)
DO (1) DOP1978002760A (cs)
ES (1) ES476224A1 (cs)
FI (1) FI68804C (cs)
FR (1) FR2422620A1 (cs)
GB (1) GB2010836B (cs)
GR (1) GR71656B (cs)
HK (1) HK30185A (cs)
HU (1) HU180786B (cs)
IE (1) IE47617B1 (cs)
IL (1) IL56219A (cs)
IT (1) IT1102753B (cs)
KE (1) KE3504A (cs)
MC (1) MC1230A1 (cs)
MY (1) MY8500248A (cs)
NL (1) NL7812312A (cs)
NO (1) NO146322C (cs)
NZ (1) NZ189203A (cs)
PT (1) PT68965A (cs)
SE (1) SE7813212L (cs)
SG (1) SG5485G (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI67386C (fi) * 1979-06-21 1985-03-11 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat
DE3266442D1 (en) * 1982-01-23 1985-10-24 Basf Ag Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4808597A (en) * 1983-07-05 1989-02-28 Pfizer Inc. Method for inhibiting the degradation of cartilage
EP0155940A1 (en) * 1983-08-08 1985-10-02 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
FR2562539B1 (fr) * 1984-04-06 1987-04-17 Chauvin Blache Lab Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
JPS6122046A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo スチルベン誘導体
DE3580134D1 (de) * 1984-07-07 1990-11-22 Shudo Koichi Prof Dr Chem Benzoesaeurederivate.
DE3438386A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
LU85726A1 (fr) * 1985-01-10 1986-08-04 Cird Nouveaux derives naphtaleniques du benzonorbornene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
CA1268125A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a retinoid
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4885282A (en) * 1987-07-02 1989-12-05 Thornfeldt Carl R Treatment of hyperhidrosis, ichthyosis and wrinkling
DE3726806A1 (de) * 1987-08-12 1989-02-23 Basf Ag Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
JPH0579665U (ja) * 1992-03-27 1993-10-29 株式会社のもと 読取補助シート
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
FR2743560B1 (fr) * 1996-01-17 1998-04-03 Europ De Bioprospective Centre Derives polycycliques aromatiques de type retinoide, leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques
US7226951B2 (en) * 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
EP3181132A1 (en) * 2007-01-15 2017-06-21 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of retinoids and retinoid-like compounds with very high skin penetration rates
EP3440046A1 (en) * 2016-04-07 2019-02-13 High Force Research Limited Synthetic retinoids for use in rar mediated conditions
WO2021254417A1 (zh) * 2020-06-17 2021-12-23 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
FI783863A (fi) 1979-06-23
EP0002742A1 (de) 1979-07-11
DE2854354A1 (de) 1979-07-05
DK536178A (da) 1979-06-23
NL7812312A (nl) 1979-06-26
EP0002742B1 (de) 1982-04-14
IL56219A0 (en) 1979-03-12
CU35002A (en) 1982-08-24
DOP1978002760A (es) 1990-05-28
MY8500248A (en) 1985-12-31
FI68804B (fi) 1985-07-31
FR2422620B1 (cs) 1981-09-18
PT68965A (en) 1979-01-01
GB2010836B (en) 1982-08-04
CY1277A (en) 1985-07-05
JPH0146493B2 (cs) 1989-10-09
GR71656B (cs) 1983-06-20
IE47617B1 (en) 1984-05-02
JPS54109955A (en) 1979-08-29
AU525419B2 (en) 1982-11-04
CA1123839A (en) 1982-05-18
AT361459B (de) 1981-03-10
GB2010836A (en) 1979-07-04
MC1230A1 (fr) 1979-10-26
SG5485G (en) 1985-06-14
FI68804C (fi) 1985-11-11
NO146322C (no) 1982-09-15
NO146322B (no) 1982-06-01
KE3504A (en) 1985-03-08
HU180786B (en) 1983-04-29
DE2861748D1 (en) 1982-05-27
ATA917578A (de) 1980-08-15
NO784329L (no) 1979-06-25
IL56219A (en) 1983-05-15
FR2422620A1 (fr) 1979-11-09
NZ189203A (en) 1984-07-06
BR7808470A (pt) 1979-08-21
SE7813212L (sv) 1979-06-23
DK159967B (da) 1991-01-07
IE782472L (en) 1979-06-22
DK159967C (da) 1991-06-03
IT1102753B (it) 1985-10-07
AR224357A1 (es) 1981-11-30
AU4286178A (en) 1979-06-28
ES476224A1 (es) 1979-11-16
HK30185A (en) 1985-04-26
IT7831277A0 (it) 1978-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208158B2 (en) Method of making the new stilbenes derivatives
US4326055A (en) Stilbene derivatives
US4539154A (en) Polyene compounds
FI66587C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar
US4714786A (en) Vinylphenol derivatives, their preparation and their use
US4678793A (en) Heterocyclic compounds
US4393075A (en) Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
US4452813A (en) Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
US3928421A (en) Anti-gastric ulcer chalcone ethers
NO169836B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive stilbenderivater
US4670421A (en) Antiatherosclerotic silanes
US4225527A (en) Polyene compounds
EP0074170B1 (en) Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU201509B (en) Process for production of medical compositions containing as active substance derivatives of phenol and process for production of the active substance
US4699995A (en) Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
FI88708B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya fenolderivat
JPS5910547A (ja) ポリエン化合物
Matsui et al. The Synthesis of 4-Chloro-3-benzoyl-2-azetinone Derivatives and Their Conversion into N-Benzoyl-2, 4-azetidinedione Derivatives
KR820002075B1 (ko) 스틸벤유도체의 제조방법
US4777299A (en) Process for leukotriene antagonists
AT362778B (de) Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydronaphthalin- und indanverbindungen
CA1044697A (fr) Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues
EP0087858A1 (en) New chromanone compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0295882A1 (en) Process for intermediates to leukotriene antagonists
PL96929B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow polienowych