DK159967B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater Download PDF

Info

Publication number
DK159967B
DK159967B DK536178A DK536178A DK159967B DK 159967 B DK159967 B DK 159967B DK 536178 A DK536178 A DK 536178A DK 536178 A DK536178 A DK 536178A DK 159967 B DK159967 B DK 159967B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
lower alkyl
tetramethyl
group
tetrahydro
hydrogen
Prior art date
Application number
DK536178A
Other languages
English (en)
Other versions
DK536178A (da
DK159967C (da
Inventor
Peter Loeliger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK536178A publication Critical patent/DK536178A/da
Publication of DK159967B publication Critical patent/DK159967B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159967C publication Critical patent/DK159967C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
    • C07C1/34—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen reacting phosphines with aldehydes or ketones, e.g. Wittig reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/168—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12C—BEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
    • C12C11/00—Fermentation processes for beer
    • C12C11/02—Pitching yeast
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 159967 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte stilbenderivater med den almene formel I
(R5,R6C)n I R9 "VT'”' R2 5 1 9 hvor n betegner 1 eller 2, og, såfremt n er 1, Rx og betegner hydrogen, lavere alkoxy eller halogen; eller, såfremt n er 2, R^·
O
betegner hydrogen, lavere alkoxy eller halogen, og R^ betegner hydrogen; R^, R4, og R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, R^ be-10 tegner hydrogen, methyl eller ethyl, og R^ betegner hydrogen, lavere alkyl eller halogen, og R·*·® betegner en gruppe - (CH-CR^^)mR^·^, hvor m er 0 eller 1, og R^- betegner en gruppe R12 0 ! 13 I u -CH-R13 eller -C-R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 eller 2-oxazolinyl, eller, såfremt m er 1, tillige hydrogen; R*-2 2 betegner hydrogen eller lavere alkyl; R^ betegner hydrogen, lavere 3 alkyl eller en gruppe N(R^,R·^) eller -QR^4, hvor R·*-4 betegner 4 hydrogen, lavere alkyl eller alkanoyl; R^ betegner hydrogen, lavere 5 alkyl eller en gruppe -OR^ eller -(CH2)pN(R^ R^-®) ; R^ betegner 6 hydrogen, lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl 7 eller nitrosubstitueret phenyl-lavere alkyl; R^ og R^ betegner 8 hydrogen, lavere alkyl eller sammen med det nitrogenatom, til hvilket 9 de er bundet, en piperidino-, piperazino-, morpholino-, thiomorpholi- 10 no- eller pyrrolidinogruppe; R^ betegner hydrogen eller lavere 11 alkyl, og p betegner 0, 1, 2 eller 3; samt ketaler af forbindelser med formlen I, hvor R^ betegner en gruppe -C(0)R^, og R^ betegner 2
DK 159967 B
hydrogen eller lavere alkyl; og salte af forbindelser med den almene formel I.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "lavere" grupper med op til 6 carbonatomer.
5 Alkyl- og alkoxygrupper kan være forgrenede eller uforgrenede, f.eks. hhv. methyl, ethyl, isopropyl eller 2-methylpropyl og methoxy, ethoxy eller isopropoxy.
Alkanoylgrupper er f.eks. afledt af eddike-, propion- eller pivalin-syre eller af de højere carboxylsyrer med op til 20 carbonatomer, 10 f.eks. palmitin- eller stearinsyre.
Eksempler på ketaler er di(lavere alkyl)ketaler og lavere alkylenke-taler.
Oxazolinylgruppen kan være substitueret med én eller to lavere al-kylgrupper.
15 Af halogenatomerne foretrækkes chlor og brom.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
20 (R5'R^XX
AT'C’1 R2
omsættes med en forbindelse med den almene formel III
r8
DK 159967 B
3 τ,ΙΟ ><V" |
B
hvor R^·, R2, R3, R4, R5, R8, R8, R9 og n har den ovenfor anførte 5 betydning, og enten A betegner en triarylphosphoniumalkylgruppe med den almene formel R-CH-P[Q]3 © Y S), hvor R betegner hydrogen, methyl eller ethyl, Q betegner en arylgruppe, Y betegner anionen af en organisk elle.r uorganisk syre, og B betegner formyl; 10 eller A betegner formyl, acetyl eller propionyl, og B betegner en i dialkoxyphosphinylalkylgruppe med den almene formel R-CH-P[Z]2 i' 0 hvor Z betegner en lavere alkoxygruppe; til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, og gruppen 15 R1®, om ønsket, omdannes funktionelt.
De i de anførte triarylphosphoniumgrupper med Q symboliserede aryl-grupper omfatter almindeligvis alle kendte arylgruppe, med dog især enkeltkernede grupper, f.eks. phenyl eller med lavere alkyl eller lavere alkoxy substitueret phenyl, f.eks. tolyl, xylyl, mesityl eller 20 p-me thoxypheny1.
Af de uorganiske syreanioner Y foretrækkes chlor-, brom- og hydro-sulfat-ionen, og af de organiske syreanioner foretrækkes tosyloxy-ionen.
De i dialkoxyphosphinylalkylgrupperne med formlen R-CH-P[Z]o med 25 0 Z symboliserede alkoxygrupper er først og fremmest lavere alkoxy-grupper med 1-6 carbonatomer såsom methoxy eller ethoxy.
4
DK 159967 B
Udgangsforbindelserne med formlen II kan, såfremt deres fremstilling ikke er kendt eller beskrevet nedenfor, fremstilles i analogi med kendte eller i analogi med de nedenfor beskrevne metoder.
Forbindelser med formlen II, hvor A er en formyl-, acetyl- eller 5 propionylgruppe, og substituenterne rA og R^ er hydrogen (oxofor-bindelser med formel II), kan f.eks. fremstilles ved, at man underkaster en indan, der i cyclopentenringen er substitueret svarende til den ønskede slutforbindelse med formlen I, eller et i cyclohexenrin-gen på tilsvarende måde substitueret tetrahydronaphthalen en acyle-10 ringsreaktion. Dette kan f.eks. foregå på den måde, at indan- eller tetrahydronaphthalenderivatet acyleres i nærværelse af en Lewis-syre.
Egnede acyleringsmidler er formaldehyd/saltsyre, acetyl- ogpropio-nylhalogenider, f.eks. acetyl- og propionylchlorid. Af Lewis-syrerne foretrækkes halogeniderne af aluminium, f.eks. aluminiumtrichlorid.
15 Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, f.eks.
nitrobenzen, eller i et chloreret carbonhydrid såsom methylenchlorid. Reaktionstemperaturen ligger især mellem 0 og ca. +5°C.
Den resulterende oxoforbindelse med formlen II, hvor R^- og R^ er hydrogen, kondenseres ifølge opfindelsen med et phosphonat med form-20 len III, hvor B betegner en dialkoxyphosphinylmethylgruppe, til dannelse af forbindelser med formlen I, hvor R*· og R^ er hydrogen.
De til kondensationen med et aldehyd med formlen III, hvor B betegner en oxogruppe, nødvendige phosphoniumsalte med formlen II, hvor A betegner en 1-(triarylphosphonium)methyl[ethyl eller propyl]-gruppe, 25 kan f.eks. fremstilles på følgende måde:
De på den ovenfor beskrevne måde vundne oxoforbindelser med formlen II, hvor R·*· og R^ er hydrogen, reduceres ved ca. 0 til ca. +5°C ved hjælp af et complext metalhydrid, f.eks. med natriumborhydrid i en alkanol eller med lithiumaluminiumhydrid i en ether, tetrahydrofuran 30 eller dioxan, til den tilsvarende alkohol. Den vundne alkohol halogeneres derefter i nærværelse af en aminbase, f.eks. pyridin, ved hjælp af et af de sædvanlige halogeneringsmidler, f.eks. med phosphoroxych-lorid eller med phosphortribromid. Det resulterende halogenid om- 5
DK 159967 B
sættes derefter med en triarylphosphin i et opløsningsmiddel, især med triphenylphosphin i toluen eller xylen, til dannelse af det ønskede phosphoniumsalt med formlen II.
Oxoforbindelser og phosphoniumsalte med formlen II, hvor og er 5 hhv. alkoxy og halogen, kan f.eks. fremstilles ved, at den tilsvarende phenol på i og for sig kendt måde ved behandling med et alky-leringsmiddel, f.eks. ved omsætning med et lavere alkylhalogenid eller med en lavere alkanol i nærværelse af et surt middel, omdannes til det tilsvarende alkoxyderivat med formlen II.
10 De ovenfor nævnte phenoler kan f.eks. fremstilles på følgende måde:
Den i den aromatiske ringdel ikke-substituerede oxoforbindelse med formlen II nitreres ved behandling med en blanding af koncentreret salpetersyre og koncentreret svovlsyre. Den fortrinsvis i o-stilling til formyl-, acetyl- eller propionylgruppen indtrædende nitrogruppe 15 reduceres på i og for sig kendt måde katalytisk, f.eks. ved hjælp af Raney-nikkel, til en aminogruppe, som derefter via diazoniumsaltet på kendt måde omdannes til en hydroxygruppe.
Hvis det ud fra aminen fremstillede diazoniumsalt i varmen behandles med et kobber-I-halogenid, fås det tilsvarende halogenderivat af 20 oxoforbindelsen med formlen II. Ved fornyet behandling af det vundne halogenderivat med en nitreringssyre kan der i meta-stilling til formyl-, acetyl- eller propionylgruppen indføres en nitrogruppe, som ligeledes kan omdannes til hydroxy eller halogen på den ovenfor beskrevne måde. Ved omdannelse af hydroxygruppen til alkoxy fås efter 25 ønske ens eller forskelligt substituerede derivater af udgangsketonen med formlen II.
Et halogenatom i den aromatiske kerne kan, om ønsket, igen fjernes ved reduktion på i og for sig kendt måde.
Forbindelserne med formlen III, hvor B er formyl, kan fremstilles ud 30 fra i 1-stillingen nitrosubstituerede phenylderivater, f.eks. som beskrevet i Chem, Berichten 102 (1969) på side 2502-2507. De kan også fremstilles ved reduktion af tilsvarende p-carboxysubstituerede 6
DK 159967 B
phenylderivater. Reduktionen af en carboxyl- til en formylgruppe kan f.eks. udføres med diisobutylaluminiumhydrid.
Kondensationskomponenterne med formlen III, hvor B er en dialkoxy-phosphinylmethylgruppe, kan fremstilles ud fra de ovenfor beskrevne 5 forbindelser med formlen III, hvor B betegner formyl, på den måde, at formylgruppen ved hjælp af et metalhydrid, f.eks. ved hjælp af natri-umborhydrid, omdannes til en hydroxymethylgruppe, der så halogeneres ved hjælp af et af de sædvanlige halogeneringsmidler, f.eks. med phosphortrichlorid, hvorefter det resulterende halogenderivat om-10 sættes med et trialkylphosphit, især med triethylphosphit, til dannelse af det ønskede phosphonat med formlen III.
Kondensationskomponenterne med formlen III, hvor B betegner formyl eller en dialkoxyphosphinylmethylgruppe, kan endvidere også fremstilles ved, at det tilsvarende, i 1-stillingen methylsulstituerede 15 phenylderivat halogeneres, hvorefter det resulterende halogenmethyl-derivat enten omsættes med et trialkylphosphit eller hydrolyseres til et hydroxymethylderivat, som så oxideres ved behandling med et oxidationsmiddel, f.eks. med mangandioxid.
Omsætningen af forbindelserne med formlerne II og III kan udføres 20 efter kendte metoder til Wittig- eller Homer-reaktion. Som udgangs-forbindelser anvendes fortrinsvis sådanne forbindelser med formlen III, hvor R·*-® ikke betegner nogen over for phosphoraner reaktiv gruppe, f.eks. især en formylgruppe.
Som funktionel afledning af en substituent R^® i en forbindelse med 25 formlen I kan der f.eks. nævnes omdannelse af en carboxygruppe til et salt, en ester, et amid, et oxazolinderivat eller til en hydroxymethylgruppe, som igen kan forestres eller foretheres; samt hydrolyse af en carboxylsyreester eller reduktion deraf til en hydroxymethylgruppe. Hydroxymethylgruppen kan også oxideres op til en formylgrup-30 pe. Forbindelser med formlen I, som indeholder en formylgruppe, kan f.eks. ved en Wittig-reaktion omdannes til forbindelser med formlen I, hvor betegner en gruppe -(CH=CR^)mR^, hvor m betegner 1, R^ betegner H eller alkyl, og R11 f.eks. betegner alkoxymethyl, alkanoy-
7 DK 159967 B
loxymethyl, carboxy, alkoxycarbonyl eller alkyl. Alle disse omdannelser kan foretages på i og for sig kendt måde.
Ved Wittig-reaktionen omsættes komponenterne med hinanden i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. i nærværelse af en stærk base 5 såsom butyllithium, natriumhydrid eller natriumsaltet af dimethylsul-foxid, med især i nærværelse af et eventuelt med lavere alkyl substitueret ethylenoxid såsom 1,2-butylenoxid, eventuelt i et opløsningsmiddel, f.eks. i en ether såsom diethylether eller tetrahydro-furan, eller i et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, i et mellem 10 stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt liggende temperaturområde .
Ved Horner-reaktionen kondenseres komponenterne ved hjælp af en base og fortrinsvis i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. ved hjælp af natriumhydrid i benzen, toluen, dimethylformamid, 15 tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxyalkan, eller ved hjælp af et natriumalkoholat i en alkanol, f.eks. natriummethylat i methanol, i et temperaturområde, der ligger mellem 0°C og reaktionsblandingens kogepunkt.
I visse tilfælde har det vist sig at være hensigtsmæssigt at udføre 20 de ovenfor anførte reaktioner in situ, dvs. at sammenbinde kondensationskomponenterne uden at isolere det pågældende phosphoniumsalt eller phosphonat.
En carboxylsyre med formlen I kan på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med thionylchlorid, fortrinsvis i pyridin, eller 25 phosphortrichlorid i toluen, omdannes til syrechloridet, som ved omsætning med alkoholer kan omdannes til estere og med aminer til det tilsvarende amid. Amider kan på i og for sig kendt måde omdannes til aminer, f.eks. ved reduktion med komplexe metalhydrider såsom lithiu-maluminiumhydrid. 1
En carboxylsyreester med formlen I kan hydrolyseres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med baser, især ved behandling med vandig alkoholisk natrium- eller kaliumhydroxidopløsning i et temperaturområde, der ligger mellem stuetemperatur og reaktionsbian-
8 DK 159967 B
dingens kogepunkt, og amideres, enten via et syrehalogenid eller, som nedenfor beskrevet, umiddelbart.
En carboxylsyreester med formlen I kan omdannes direkte til det tilsvarende amid, f.eks. ved behandling med lithiumamid. Lithium-5 amidet omsættes fordelagtigt ved stuetemperatur med den pågældende ester.
En carboxylsyre med formlen I kan endvidere via halogenidet ved omsætning med 2-aminoethanol eller 2-amino-2-methyl-1-propanol og påfølgende cyclisering omdannes til et oxazolinderivat med formlen I.
10 En carboxylsyre eller en carboxylsyreester med formlen I kan på i og for sig kendt måde reduceres til dannelse af den tilsvarende alkohol med formlen I. Reduktionen udføres fordelagtigt ved hjælp af et metalhydrid eller alkylmetalhydrid i et inert opløsningsmiddel. Som hydrider har først og fremmest blandede metalhydrider, f.eks. lithiu-15 maluminiumhydrid eller bis(methoxy-ethylenoxy)natriumaluminiumhydrid, vist sig velegnede. Som opløsningsmidler kan der bl.a. anvendes ether, tetrahydrofuran eller dioxan, når der anvendes lithiumalumi-niumhydrid, og ether, hexan, benzen eller toluen, når der anvendes diisobutylaluminiumhydrid eller bis(methoxy-ethylenoxy)natriumalumi-20 niumhydrid.
En alkohol med formlen I kan f.eks. i nærværelse af en base, fortrinsvis i nærværelse af natriumhydrid, i et organisk opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller dimet-hylformamid eller i nærværelse af et alkalimetalalkoholat i en alko-25 hol, i et temperaturområde, der ligger mellem 0°C og stuetemperatur, forethres med et alkylhalogenid, f.eks. med methyliodid.
En alkohol med formlen I kan også forestres ved behandling med et alkanoylhalogenid eller -anhydrid, hensigtsmæssigt i nærværelse af en base, f.eks. i nærværelse af pyridin eller triethylamin, i et tem-30 peraturområde, der ligger mellem stuetemperatur og reaktionsblan dingens kogepunkt.
9
DK 159967 B
Carboxylsyrerne med formlen I danner salte med baser, især med al-kalimetalhydroxider, fortrinsvis med natrium- eller kaliumhydroxid.
Forbindelserne med formlen I forekommer hyppigst i trans-form. Eventuelt forekommende cis-andele kan, om ønsket, på i og for sig kendt 5 måde opspaltes eller, om ønsket, isomeriseres til trans-forbindelserne .
De omhandlede forbindelser med formlen I er farmakodynamisk værdifulde forbindelser. De kan anvendes til topisk og systemisk terapi af godartede og ondartede neoplasier, af præmaligne læsioner samt til 10 systemisk og topisk profylakse af de nævnte lidelser.
De kan endvidere anvendes til topisk og systematisk terapi af acne, psoriasis og andre med en forøgeteller patologisk forandret forhor-ning optrædende dermatoser samt af betændelsesagtige og allergiske dermatologiske lidelser. De omhandlede forbindelser med formlen I kan 15 også anvendes til bekæmpelse af slimhindesygdomme med betændelsesagtige eller degenerative eller metaplastiske forandringer.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig i forhold til kendte retinoider ved, at de er virksomme i overordentligt små mængder.
De omhandlede forbindelsers tumorhæmmende virkning er signifikant. I 20 papillomtesten på mus iagttages regression af de med dimethylben- zantracen og crotonolie inducerede tumorer. Diameteren af papillomer-ne aftager i løbet af to uger ved intraperitoneal applikation af p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]-benzoesyreethylester 25 med 75% ved 0,2 mg/kg/uge med 56% ved 0,1 mg/kg/uge med 48% ved 0,05 mg/kg/uge.
Ved oral administration af p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-tramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoesyreethylester til mus aftager 30 diameteren af de inducerede tumorer i løbet af 2 uger (5 enkeltdo-ser/uge) 10
DK 159967 B
med 63% ved 0,4 mg (5 x 0,08 mg)/kg/uge med 48% ved 0,2 mg (5 x 0,04 mg)/kg/uge med 37% ved 0,05 mg (5 x 0,01 mg)/kg/uge.
Forbindelserne med formlen I og salte deraf kan endvidere anvendes 5 til oral behandling af rheumatiske sygdomme, især af sådanne, som er af betændelsesagtig og degenerativ art, som angriber led, muskler, sener og andre dele af bevægelsesapparatet. Eksempler på sådanne sygdomme er primær kronisk polyarthritis, spondylarthritis ankylo-poetica Bechterew og arthropathia psoriatica.
10 Til behandling af disse sygdomme administreres de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser oralt, hensigtsmæssigt i en dosering til voksne på ca. 0,01-1 mg/dag, fortrinsvis 0,05-0,5 mg/dag. En eventuel overdosering kan ytre sig i form af en vitamin A-hypervitaminose og kan let erkendes ved symptomerne derpå (hudafskal-15 ning og håraffald).
Dosen kan administreres som enkeltdosis eller delt i flere deldoser.
Forbindelserne med formlen I kan derfor anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater.
De til systemisk anvendelse tjenende præparater kan f.eks. fremstil-20 les ved, at en forbindelse med formlen I som aktiv bestanddel sættes til ikke-toxiske, inerte, i sig selv i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærestoffer.
Midlerne kan administreres enteralt, parenteralt eller topisk. Til den enterale applikation kan midlerne f.eks. anvendes i form af ta-25 bietter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger og suppositorier. Til parenteral applikation kan midlerne anvendes i form af infusions- eller injektionsopløsninger.
De doseringer, i hvilke de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan administreres, kan variere alt efter 30 anvendelsesmåden og anvendelsesvejen samt efter patienternes behov.
11
DK 159967 B
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede produkter kan administreres i mængder på ca. 0,01 til ca. 5 mg daglig i en eller flere doser. En foretrukken administrationsform er kapsler med et indhold på ca. 0,1 mg til ca. 1,0 mg aktivt stof.
5 Præparaterne kan indeholde inerte eller farmakodynamisk virksomme tilsætningsmidler. Tabletter eller granuler kan f.eks. indeholde en række bindemidler, fyldstoffer, bærestoffer eller fortyndingsmidler.
Flydende præparater kan f.eks. foreligge i form af en steril, med vand blandbar opløsning. Kapsler kan foruden det aktive stof yderli- 10 gere indeholde et fyldmateriale eller fortykkelsesmiddel. Endvidere kan der forekomme smagsforbedrende tilsætningsstoffer samt de sædvanligvis som konserverings- og stabiliseringsmidler, fugtighedsbevaren-de midler og emulgeringsmidler anvendte stoffer samt salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere og andre tilsætningsstoffer.
15 De ovenfor nævnte bærestoffer og fortyndingsmidler kan bestå af organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum og polyalkylengly-coler. Det er en forudsætning, at alle de ved fremstillingen af præparaterne anvendte hjælpestoffer er ugiftige.
20 Til topisk anvendelse anvendes de omhandlede produkter hensigtsmæssigt i form af salver, tinkturer, cremer, opløsninger, lotioner, spray-midler og suspensioner. Der foretrækkes salver og cremer samt opløsninger. De til topisk administration bestemte præparater kan fremstilles ved, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem- 25 stillede produkter som aktiv bestanddel blandes med ikke-toxiske, inerte, til topisk behandling egnede, i sig selv i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærestoffer.
Til topisk anvendelse er det hensigtsmæssigt med ca. 0,001 til ca.
0,3%'s, fortrinsvis 0,002-0,1%'s, opløsninger, samt ca. 0,002 til ca.
30 0,5%'s, fortrinsvis ca. 0,002-ca. 0,1%'s, salver eller cremer.
Til præparaterne kan der eventuelt være tilsat et antioxidations- 12
DK 159967 B
middel, f.eks. tocopherol, N-methyl-γ-tocopheramin samt butyleret hydroxyanisol eller butyleret hydroxytoluen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de nedenstående eksempler: 5 EKSEMPEL 1 30,5 g [1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)ethyl]triphenylphosphoni-umbromid og 8 g 4-ethoxycarbonyl-benzaldehyd omrøres efter tilsætning af 300 ml butylenoxid i 12 timer under en atmosfære af inert gas ved 65°C. Den resulterende klare opløsning afkøles, optages derefter i 10 ca. 500 ml is/vand og ekstraheres 2 gange med hexan. Den organiske ekstrakt udrystes 3 gange med methanol/vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen renses ved absorntion på silicagel (elueringsmiddel: hexan/ether i forholdet 19:1). Den af eluatet vundne p-[(E)-2-(1,1,3,3-tetramethyl-5-inda-15 nyl)propenyl]benzoesyreethylester smelter efter omkrystallisation af ether/hexan ved 70-71°C.
Det som udgangsmateriale anvendte [1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-inda-nyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 87,8 g acetylchlorid opløses i 240 ml nitrobenzen. I opløsningen 2 optages portionsvis 149,2 g aluminiumchlorid. Blandingen afkøles til 3 0-5°C, og under kraftig afkøling tildryppes en opløsning af 195,0 g 4 1,1,3,3-tetramethylindan i 360 ml nitrobenzen. Temperaturen må ikke 5 overstige 5eC. Reaktionsblandingen omrøres i 15 timer ved 0°G, op- 6 tages i 3 liter is/vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten 7 vaskes 2 gange med 2N natriumhydroxidopløsning og 2 gange med mættet 8 kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes derefter 9 først i vandstrålevakuum og derefter, til fjernelse af nitrobenzenet, 10 i høj vakuum. Det som remanens vundne olieagtige (1,1,3,3-tetramethyl- 11 5-indanyl)methylketon koger ved 100-103°C/0,5 mm Hg.
i3 DK1S9967B
Til 2,66 g lithiumaluminiumhydrid sættes 40 ml absolut ether. Under afkøling til 0-5°C tildryppes i løbet af 30 minutter 26 g 1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl-methylketon. Efter yderligere 30 minutters forløb sættes til blandingen forsigtigt dråbevis 25 ml af en mættet 5 natriumsulfatopløsning. Reaktionsopløsningen filtreres. Filtratet vaskes 1 gang med IN natriumhydroxidopløsning og 2 gange med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Det som remanens vundne olieagtige a-l,l,3,3-pentamethyl-5-indan-methanol, en tyndt-10 lagschromatografisk ren forbindelse (løbemiddel: hexan/ether i forholdet 80:20), videreforarbejdes umiddelbart på følgende måde: 24,0 g α-1,1,3,3-pentamethyl-5-indan-methanol opløses i 20 ml absolut ether og 100 ml absolut hexan. Til opløsningen sættes efter tilsætning af 2 dråber pyridin ved 0-5°C i løbet af 30 minutter dråbevis 15 16,2 g phosphortribromid opløst i 80 ml absolut hexan. Reaktionspro duktet optages efter yderligere 1 times omrøring ved 0-5°C i is/vand og ekstraheres udtømmende med ether. Etherekstrakten vaskes 2 gange med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 2 gange med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret 20 tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Det som remanens vundne olieagtige 5-(1-bromethyl)-1,1,3,3-tetramethylindan, en tyndtlagsch-romatografisk ren forbindelse (løbemiddel: hexan/ether i forholdet 95:5), videreforarbejdes umiddelbart på følgende måde: 26,3 g triphenylphosphin opløses i 120 ml xylen. Til opløsningen 25 sættes 30,9 g 5-(1-bromethyl)-1,1,3,3-tetramethylindan opløst i 60 ml xylen. Blandingen opvarmes under omrøring til 100°C og holdes i 12 timer ved denne temperatur. Det derved dannede, tykt olieagtige, efter podning krystalliserende, 1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)et-hyl-triphenylphosphoniumbromid smelter efter omkrystallisation af 30 methylenchlorid/toluen ved 151-156“C (krystaller indeholder 0,3 ækvivalent toluen).
14
DK 159967 B
EKSEMPEL 2 2,4 g 1,1,3,3-tetramethyl-5-lndanyl-methylketon og 3,4 g 4-[(diet-hoxyphosphinyl)methyl]benzoesyreethylester opløses i 7 ml dimethyl-formamid. Til opløsningen sættes under argonatmosfære ved stuetem-5 peratur og under omrøring dråbevis en natriumethanolatopløsning, der er fremstillet ud fra 0,33 g natrium og 7 ml ethanol, hvorefter blandingen omrøres i 18 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen optages derefter i is/vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes 10 under reduceret tryk. Den som remanens vundne p-[(E)-2-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)propenyl]benzoesyreethylester, en brun olie, renses ved absorption på silicagel (elueringsmiddel: hexan/ether i forholdet 9:1). Esteren smelter efter omkrystallisation af hexan/ether ved 70-71°C.
15 EKSEMPEL 3 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoe-syreethylester, smeltepunkt 90-91°C, fremstilles ud fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphenylphosphonium-20 bromid og 4-ethoxycarbonyl-benzaldehyd.
Det som udgangsmateriale anvendte [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 1 ud fra 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen via (5,6,7,8-tetrahydro-25 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)methylketon, via 5,6,7,8-tetrahydro-a- 5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenmethanol, via 2-(bromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalen.
15
DK 159967 B
EKSEMPEL 4 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)pro-penyljbenzoesyreethylester, smeltepunkt 97-98°C, fremstilles ud fra 5 [1-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- ethyl]triphenylphosphoniumbrornid og 4-ethoxycarbonyl-benzaldehyd.
Det som udgangsmateriale anvendte [1-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphenylphosphoniumbrornid kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 1 ud fra 3-met- 10 hoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalen via (3-methoxy- 5.6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)methylketon, via 3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalen-methanol, via 2-(1-bromethyl)-3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalen.
15 EKSEMPEL 5 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]-2-met-hyl-benzoesyreethylester i form af en farveløs, tyndtlagschromatogra-fisk ren olie, (Rf-værdi =0,6; hexan/15% ether), fremstilles ud fra 20 [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphe- nylphosphoniumbromid og 3-methyl-4-ethoxycarbonyl-benzaldehyd.
Det som kondensationskomponent anvendte 3-methyl-4-ethoxycarbonyl-benzaldehyd kan fremstilles ud fra 4-nitro-3-methyl-benzoesyre på analog måde som beskrevet for fremstillingen af 2-methyl-4-ethoxy-25 carbonyl-benzaldehyd af Huneck et al. i Chem. Ber. 102, 2502-2507 (1969).
EKSEMPEL 6 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)propenyl]benzoesyreethylester, 16
DK 159967 B
smeltepunkt 79-80°C, fremstilles ud fra [1-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid og 4-ethoxycarbonyl-ben-zaldehyd.
EKSEMPEL 7 5 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(7-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)propenyl]benzoesyreethyle-ster, smeltepunkt 72-73°C, fremstilles ud fra [1-(7-methoxy-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid og 4-ethoxy-carbonyl-benzaldehyd.
10 Det som udgangsforbindelse anvendte [1-(7-methoxy-l,1,3,3-tetramet-hyl-5-indanyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 84,3 g (l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon (eksempel 1) opløses i 160 ml koncentreret svovlsyre og afkøles til -20°C. Ved denne 15 temperatur tilsættes i løbet af 10 minutter nitreringssyren, der er fremstillet ud fra 40 ml koncentreret salpetersyre og 80 ml koncentreret svovlsyre. Efter endt tilsætning hældes den tykke grød straks ud på is og udtrækkes 2 gange med ether. Etherekstrakten vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og kogsaltopløsning, tørres over 20 natriumsulfat og befries for opløsningsmiddel under reduceret tryk.
Det vundne (6-nitro-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon smelter efter omkrystallisation af ether/hexan ved 111-112°C.
75,8 g (6-nitro-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon opløses i 1500 ml methanol og hydrogeneres ved hjælp af 20 g Raney-nikkel i 48 25 timer ved 45°C. Der optages 15 liter hydrogen. Reaktionsopløsningen filtreres derefter gennem "Speedex" ®, og opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk. Det vundne (6-amino-1,1,3,3-tetramethyl- 5 -indanyl)methylketon smelter efter omkrystallisation af ether/hexan ved 161-162°C. 1 113,1 g (6-amino-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon opslæmmes i 2260 ml 20%'s saltsyre og afkøles til 0-5°C. Til den kolde blanding
DK 159967B
17 sættes i løbet af 10 minutter dråbevis en opløsning af 33,9 g natriumnitrit i 115 ml vand, og der efteromrøres i 30 minutter. Den kolde reaktionsopløsning dryppes derefter i løbet af 2 timer under omrøring til en opløsning af 243,2 g kobber-I-chlorid i 250 ml vand og 250 ml 5 koncentreret saltsyre, der er opvarmet til 40-45°C. Reaktionsblandingen afkøles derefter, optages i isvand og ekstraheres 3 gange med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt vaskes med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og befries for opløsningsmiddel under reduceret tryk. Remanensen renses ved adsorption på silicagel (elu-10 eringsmiddel: hexan/acetone i forholdet 19:1). Det af eluatet vundne (6-chlor-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon smelter efter omkrystallisation af hexan/ether ved 69-71°C.
I analogi med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde kan (6-chlor-7-nitro-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon, smeltepunkt 119-15 120eC, fremstilles ud fra (6-chlor-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)- me thyIke ton; og (6-chlor-7-amino-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methyllceton, smeltepunkt 116-117°C, ud fra (6-chlor-7-nitro-l,1,3,3-tetramethyl-S-inda-ny 1)methyIke ton. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 21,1 g (6-chlor-7-amino-l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon 2 optages i 48 ml koncentreret svovlsyre og tilsættes efter opvarmning 3 til 50°C langsomt 140 ml destilleret vand. Til blandingen dryppes 4 efter afkøling til 0-5°C i løbet af 45 minutter en opløsning af 5,5 g 5 natriumnitrit i 20 ml vand. Den resulterende kolde reaktionsblanding 6 dryppes under omrøring i løbet af 2 timer til en ved 70°C holdt 7 opløsning af 60 ml vand og 60 ml koncentreret svovlsyre. Blandingen 8 afkøles, optages i isvand og ekstraheres 3 gange med ether. Den 9 organiske fase vaskes med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat 10 og befries for opløsningsmiddel under reduceret tryk. Remanensen 11 renses ved adsorption på silicagel (elueringsmiddel: hexan/ether i forholdet 19:1). Det af eluatet vundne (6-chlor-7-hydroxy-l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon smelter efter omkrystallisation af hexan/ether ved 78-80°C.
18
DK 159967 B
4,4 g (6-chlor-7-hydroxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon opløses i 10 ml dimethylformamid. Til opløsningen sættes først 1,1 g kaliumhydroxid (opløst i 1,2 ml vand), derefter 5,5 ml methyliodid, hvorefter der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandin-5 gen optages i isvand og ekstraheres 2 gange med ether. Den organiske ekstrakt vaskes flere gange med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og befries for opløsningsmiddel under reduceret tryk. Det fremstillede (6-chlor-7-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methyl-keton smelter efter omkrystallisation ved 59-60°C.
10 25 g (6-chlor-7-methoxy-l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon opløses i ca. 200 ml methanol og hydrogeneres efter tilsætning af 10 g triethylamin og 2,5 g 5%'s palladium/kul-katalysator ved stuetemperatur. I løbet af 5 timer optages 1 molækvivalent hydrogen. Reaktionsopløsningen filtreres over "Speedex" ®. Filtratet inddampes.
15 Remanensen opløses i vand/ether og ekstraheres flere gange med ether.
Den organiske ekstrakt vaskes med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og befries for opløsningsmiddel under reduceret tryk.
Det fremstillede (7-methoxy-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon smelter efter omkrystallisation af hexan ved 76-77°C.
20 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan [1-(7-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)ethyl]triphenylphosphonium-bromid, smeltepunkt 209-210°C, fremstilles ud fra (7-methoxy-l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methylketon via 7-methoxy-a-1,1,3,3-pentamet-hyl-5-indan-methanol via 5-(1-bromethyl)-7-methoxy-l,1,3,3-tetramet-25 hyl-indan.
EKSEMPEL 8 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)vinylJbenzoesyreethylester, smeltepunkt 151-152eC, fremstilles ud fra [(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-30 methyl]triphenylphosphoniumchlorid og 4-ethoxycarbonyl-benzaldehyd.
Det som udgangsforbindelse anvendte [(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)- 19
DK 159967 B
methyl]triphenylphosphoniumchlorid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 34,2 g 1,1,3,3-tetramethyl-indan, 150 ml iseddike, 300 ml koncentreret saltsyre og 77 ml 35%'s formaldehydopløsning opvarmes til 75-5 78°C under omrøring i 2 timer. Derefter tildryppes i løbet af 10 minutter yderligere 7,7 ml 35%'s formaldehydopløsning. Reaktionsblandingen holdes i 15 timer ved samme temperatur, hvorefter den afkøles, optages i ca. 1 liter isvand og ekstraheres udtømmende med toluen. Den organiske fase vaskes neutral med vand, tørres over 10 natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det vundne råprodukt, en rødlig olie, destilleres over en Vigreux-kolonne. Det rene 5-chlormethyl-1,1,3,3-tetramethyl-indan koger ved 143-146°C/19 mm Hg.
I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan [1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)methyl]triphenylphosphoniumchlorid 15 fremstilles ud fra 5-chlormethyl-1,1,3,3-tetramethyl-indan og triphe-nylphosphin.
EKSEMPEL 9 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan 4'-[(E)-2-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)propenyl]acetophenon, smeltepunkt 130-20 131°C, fremstilles ud fra [l-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)ethyl]- triphenylphosphoniumbromid og 4-acetyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 10 49 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]benzoesyreethylester (eksempel 3) opløses i 500 ml ethanol 25 ved 45eC, og under omrøring tilsættes dråbevis en opløsning af 20 g kaliumhydroxid i 50 ml vand. Blandingen omrøres i 18 timer ved 55°C, hvorefter den afkøles, optages i is/vand, syrnes med 3N svovlsyreopløsning til pH-værdi 2 og ekstraheres 2 gange med methylenchlorid.
Methylenchloridekstrakten vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres 30 over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den 20
DK 159967 B
som remanens vundne p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoesyre smelter efter omkrystallisation af methylenchlorid/hexan ved 247-248°C.
EKSEMPEL 11 5 I en suspension af 7,0 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl)propenyl]benzoesyre (eksempel 10) i 40 ml absolut ether dryppes efter tilsætning af 1,8 ml pyridin under omrøring ved 0-5°G 3,5 ml thionylchlorid. Reaktionsopløsningen opvarmes efter tilsætning af 5 dråber N,N-dimethylformamid til stuetemperatur, 10 omrøres i 18 timer og dekanteres derefter. Den klare, gule opløsning af syrechloridet dryppes under argonatmæsfære i en opløsning af 3 ml ethylamin i 20 ml absolut ether. Blandingen efteromrøres i 2 timer ved stuetemperatur, optages i en mættet kogsaltopløsning og ekstra-heres 2 gange med ether. Etherekstrakten vaskes med en mættet kog-15 saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det som remanens vundne p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoesyremonoethylamid smelter ved omkrystallisation af methylenchlorid/hexan ved 177-178,5eC. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 EKSEMPEL 12 2 11,3 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 3 propenyl]benzoesyreethylester (eksempel 3) opløst i 20 ml absolut 4 ether og 20 ml absolut tetrahydrofuran dryppes ved 0-5°C i en op 5 slæmning af 1,33 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml absolut ether.
6
Reaktionsopløsningen omrøres i 12 timer under en atmosfære af inert 7 gas ved stuetemperatur, tilsættes derefter dråbevis ved 0-5°C 5 ml 8 mættet natriumsulfatopløsning og filtreres over "Speedex" ®. Fil 9 tratet fortyndes med ether og vaskes 1 gang med mættet natriumhy- 10 drogencarbonatopløsning og 2 gange med mættet kogsaltopløsning, tør- 11 res over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-
21 DK 159967 B
thyl)propenyl]benzylalkohol smelter efter omkrystallisation af metha-nol/ether ved 123-124°C.
EKSEMPEL 13 I en suspension af 6,6 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-5 methyl-2-naphthyl)propenyl]benzylalkohol (eksempel 12) i 10 ml ether og 10 ml pyridin dryppes ved ca. 5°C under omrøring 5,8 ml acetylch-lorid. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, optages derefter i ca. 100 ml is/vand og ekstraheres 3 gange med ether. Etherekstrakten vaskes 1 gang med IN saltsyreopløsning og 10 derefter 3 gange med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det vundne p[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzylacetat smelter efter omkrystallisation af ether ved 100 101°C.
EKSEMPEL 14 15 5,0 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyl]benzylalkohol (eksempel 12), opløst i 25 ml dimethylfor-mamid, optages i en opløsning af 0,4 g natriumhydrid i 10 ml dime-thylformamid. Til blandingen sættes efter 1 times omrøring ved stuetemperatur 4,3 g methyliodid, og der omrøres i yderligere 2 timer.
20 Reaktionsopløsningen optages derefter i ca. 200 ml isvand og ekstraheres 3 gange med ether. Etherekstrakten vaskes 3 gange med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Deh resulterende p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzylmethylether smelter efter 25 omkrystallisation af ether ved 55-56°C.
EKSEMPEL 15 3,48 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]benzoesyre (eksempel 10) suspenderes i 12 ml toluen. Suspensionen omrøres efter tilsætning af 3,57 g thionylchlorid i 12 22
DK 159967 B
timer ved 50°C og inddampes derefter til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløses i 6 ml methylenchlorid. Opløsningen dryppes ved 0°G i en opløsning af 2,3 g 2-amino-2-methyl-1-propanol i 6 ml methylenchlorid. Den hvide suspension omrøres i 2 1/2 time ved stuetem-5 peratur, fortyndes med ethylacetat, vaskes 3 gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den hvide krystallinske remanens suspenderes i 20 ml ether og tilsættes dråbe-vis ved 0°C 6 g thionylchlorid. Den hvide suspension omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og tilsættes derefter forsigtigt en 10 mættet natriumcarbonatopløsning, indtil pH-værdien andrager ca. 9.
Den nu klare opløsning fortyndes med ether. Etherfasen vaskes 3 gange med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det som remanens vundne 2-(p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]phenyl)-4,4-dimet-15 hyl-2-oxazolin smelter efter omkrystallisasion af ether ved 115-116°C.
EKSEMPEL 16 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-butenyl]ben-20 zoesyreethylester, smeltepunkt 82-83eC, fås ud fra [1-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propyl]triphenylphosphonium-bromid og 4-methoxycarbonyl-benzaldehyd.
Det som udgangsmateriale anvendte [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propyl]triphenylphosphoniumbromid kan frem-25 stilles på analog måde som beskrevet i eksempel 1 ud fra 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalen og propionsyrechlorid.
EKSEMPEL 17 I analogi med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoe
DK 159967B
23 syrediethylamid, smeltepunkt H1-112°C, fremstilles ud fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenylj benzoe-syre og diethylamin.
EKSEMPEL 18 5 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoe-syremorpholid, smeltepunkt 143-144°C, fremstilles ud fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenylJbenzoe-syre og morpholin.
10 EKSEMPEL 19 I analogi med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoe-syreisopropylester, smeltepunkt 119-120eC, fremstilles ud fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]ben-15 zoesyre og isopropanol.
EKSEMPEL 20 I analogi med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoe-syre-(2)-diethylaminoethylester, smeltepunkt 65-66°C, fremstilles ud 20 fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)pro-penyl]benzoesyre og 2-diethylaminoethanol.
EKSEMPEL 21 6,7 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]benzylalkohol (eksempel 12) opløst i 100 ml absolut ether 25 dryppes i løbet af 10 minutter til en omrørt, til 0-5°C afkølet opslæmning af mangandioxid i 100 ml absolut ether. Blandingen omrøres 24
DK 159967 B
natten over ved stuetemperatur og filtreres derefter gennem Celite®. Filtratet inddampes til tørhed på rotationsfordamper. Den gullige olie krystalliserer. Ved omkrystallisation af ether fås p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzalde-5 hyd i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 140-141 eC.
EKSEMPEL 22 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan 4'-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]acetophe-non, smeltepunkt 148-149°C, fremstilles ud fra [l-(5,6,7,8-tetrahy-10 dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid og 4-acetyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 23
Til 3,0 g 4'-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyl)propenyl]acetophenon (eksempel 22) opløst i 40 ml benzen sættes 15 en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre og 0,6 g ethylenglycol, og blandingen opvarmes i et Dean-Stark-apparatur, hvorved det dannede vand løbende fraskilles. Efter 2 dages kogning under tilbagesvaling afkøles blandingen, optages i is/mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres udtømmende med ether. Etherekstrakterne vaskes 2 20 gange med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den olieagtige remanens renses ved absorption på silicagel (eluerings-middel: hexan/ether i forholdet 9:1). Det af eluatet vundne 2-methyl-2-(p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)pro-25 penyl]phenyl)-1,3-dioxolan smelter efter omkrystallisation af ether ved 122-123°C.
EKSEMPEL 24
Til 10,4 g 4'-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyl)propenyl]acetophenon (eksempel 22) opløst i 100 ml absolut 25
DK 159967 B
methanol sættes ved 0-5°C forsigtigt portionsvis 1,0 g natriumbor-hydrid. Reaktionsopløsningen omrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved stuetemperatur, optages derefter i is/vand og ekstraheres udtømmende med ether. Etheropløsningen vaskes 2 gange med en mættet 5 kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende α-methyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzylalkohol smelter efter krystallisation af ether ved 121-123°C.
EKSEMPEL 25 10 I analogi med den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde kan 1,2,3,4-tetrahydro-6-[(E)-p-(1-methoxyethyl)-a-methylstyryl]-1,1,4,4-tetra-methylnaphthalen, smeltepunkt 88-89°C, fremstilles ud fra a-methyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]-benzylalkohol.
« 15 EKSEMPEL 26 I analogi med den i eksempel 13 beskrevne fremgangsmåde kan a-methyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope-nyl]benzylacetat, smeltepunkt 85-86°C, fremstilles ud fra a-methyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te tramethyl-2-naphthyl)propenyl]-20 benzylalkohol.
EKSEMPEL 27 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan 6-[(E)-p,ct-dimethylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalen, smeltepunkt 84-85eC, fremstilles ud fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-25 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid og 4-methyl-benzaldehyd.
26 EKSEMPEL 28
DK 159967 B
I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan 6-[(E)-p-isopropyl-a-methylstyryl] -1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaph-thalen, smeltepunkt 86-87°C, fremstilles ud fra [1-(5,6,7,8-tetrahy-5 dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid og 4-isopropyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 29 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan 6-[(E)-a,2,4-trimethylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaph-10 thalen, smeltepunkt 54-56°C, fremstilles ud fra [l-(5,6,7,8-tetrahy-dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid og 2,4-dimethyl-benzaldehyd.
EKSEMPEL 30 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, dog fortrins-15 vis med forlænget reaktionstid, kan 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetra-methyl-6-[(E)-a-methyl-p-vinyls tyryl]naphthalen, smeltepunkt 94-95°C, fremstilles ud fra methyl-triphenylphosphoniumbromid og p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethvl-2-naphthyl)propenyl]benzalde-hyd (eksempel 21). 1 2 3 4 5 6 EKSEMPEL 31 2 I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, dog fortrins 3 vis med forlænget reaktionstid, kan l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4,- 4 tetramethyl-6-[(E)-α-methyl-o-ally1stvry1]naphthalen, smeltepunkt 64- 5 66°C, fremstilles ud fra ethyl-triphenylphosphoniumbromid og p-[(E)- 6 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethvl-2-naphthyl)propenyl]ben- zaldehyd (eksempel 21).
27 EKSEMPEL 32
DK 159967 B
2 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]benzaldehyd (eksempel 21) og 1,4 g diethylphosphonoeddi-kesyreethylester opløses i 5 ml dimethylformamid. Under omrøring 5 sættes hertil ved stuetemperatur en natriumalkoholatopløsning (fremstillet med 6,16 g natrium i 3 ml absolut alkohol). Efter 18 timers omrøring ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen ud på iskold IN saltsyreopløsning og ekstraheres udtømmende med ether. Etherfaser-ne vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og kogsaltop-10 løsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen renses ved adsorption på silicagel (eluerings-middel: hexan/ether i forholdet 19:1). Den af eluatet vundne (E)-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]-kanelsyreethylester smelter efter omkr,stallisation af hexan/ether 15 ved 126-127°C.
EKSEMPEL 33 I analogi med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde kan p-[(E)-2-(5,6,7,8- te trahydro-5,5,8,8 - te trame thyl-2 -naphthyl)propenyl]benzoe-syrebenzylester, smeltepunkt 113-114°C, fremstilles ud fra p-[(E)2-20 )5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoe- syre og benzylalkohol.
EKSEMPEL 34 I analogi med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde kan 4-nitro-benzyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-25 propenyl]benzoat, smeltepunkt 183-184°C, fremstilles ud fra p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoe-syre og benzylalkohol.
28 EKSEMPEL 35
DK 159967 B
I analogi med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde kan 2-hy-droxyethyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrarnethyl-2-naph-thyl)propenyl]benzoat, smeltepunkt 138-139°C, fremstilles ud fra p-5 [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]- benzoesyre og methylenglycol.
EKSEMPEL 36
Til en opløsning af 14,1 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]-(E)-kanelsyreethylester (eksempel 10 32) i 70 ml absolut hexan dryppes ved stuetemperatur under atmosfære af inert gas og omrøring 60 ml af en 20%' s opløsning af "Dibah" (dibutylaluminiumhydrid) i hexan, og blandingen videreomrøres natten over. Til reaktionsopløsningen sættes derefter dråbevis ved 0-5°C 50 ml methanol, og der filtreres over "Speedex" ®. Filtratet fortyndes 15 med ether, vaskes 1 gang med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 2 gange med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det som remanens vundne 3-p~([(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]phenyl)-(E)-2-propen-l-ol smelter efter omkrystallisation af hexan ved 20 109-110°C.
EKSEMPEL 37 I analogi med den i eksempel 13 beskrevne fremgangsmåde kan 3-p-([(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope-nyl]phenyl)-2-propen-l-yl-acetat, smeltepunkt 109-110DC, fremstilles 25 ud fra 3-p-([(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyl)propenyl]phenyl)-(E)-2-propen-l-ol.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive stil-benderivater med den almene formel I R8, R10 η7 10 5 1 (R5fR6C)n 11 R4 R2 hvor n betegner 1 eller 2, og, såfremt n er 1, R^ og R2 betegner hydrogen, lavere alkoxy eller halogen; eller, såfremt n er 2, R^· betegner hydrogen, lavere alkoxy eller halogen, og R betegner hydrogen; R3, R^, R3 og R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, R7 be-15 tegner hydrogen, methyl eller ethyl, R8 og R^ betegner hydrogen, lavere alkyl eller halogen, og R^® betegner en gruppe -(CH^R^^rH, hvor m er 0 eller 1, og R^ betegner en gruppe R12 0 -CH-R13 eller -C-R15 20 eller 2-oxazolinyl, eller, såfremt m er 1, tillige hydrogen; R^-2 betegner hydrogen eller lavere alkyl; R^3 betegner hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe N(R-*-7,R*·8) eller -OR^, hvor R^ betegner hydrogen, lavere alkyl eller alkanoyl; R^·5 betegner hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe -OR16 eller -(CH2)p N(R17,R18); R16 betegner 30 DK 159967 B hydrogen, lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl eller nitrosubstitueret phenyl-lavere alkyl; 0g R-1-8 betegner hydrogen, lavere alkyl eller sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, en piperidino-, piperazino-, morpholino-, thiomorpholi-5 no eller pyrrolidinogruppe; R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, og p betegner 0, 1, 2 eller 3; samt ketaler af forbindelser med formlen I, hvor R^ betegner en gruppe -C(0)R·^, og R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl; og salte af forbindelser med formlen I, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II 10 !R5'E3pfX i omsættes med en forbindelse med den almene formel III 15 I III B^W9 R hvor R·*·, R^, R8, R^, R8, R^, R8, R^, R^0 og n har den ovenfor anførte betydning, og enten A betegner triarylphosphoniumalkylgruppe med den almene formel 20 R-CH-P[Q]3 ® Y-Ξ5, hvor R betegner hydrogen, methyl eller ethyl, Q betegner en arylgruppe, Y betegner anionen af en organisk eller uorganisk syre, og B betegner formyl; eller A betegner formyl, acetyl eller propionyl, og B betegner en i dialkoxyphosphinylalkylgruppe med den almene formel R-CH-P[Z]2 vi/ 25 0 hvor Z betegner en lavere alkoxygruppe: DK 159967B 31 til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, og gruppen Ri®, om ønsket, omdannes funktionelt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes et udgangsmateriale, hvor 5 R.10 betegner hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl; carboxy, alkoxycarbonyl; formyl, alkylendioxymethyl, alkanoyl; carbamoyl, mono(lavere alkyl)carbamoyl, di(lavere alkyl)carbamoyl, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino- eller pyrrolidinocarbonyl eller 2-oxazo-linyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af p-[(E)-2-(3- methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]-benzoesyreethylester, kendetegnet ved, at der anvendes udgangsforbindelser, hvor R^-, R.2, R5, R6, R8 og R^ betegner hydrogen; R8, R^ og R^ betegner 15 methyl; R^ betegner carbethoxy, og n betegner tallet 2.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af p-[(E)-2-(5,6,7,8--tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzylmethyl-ether, kendetegnet ved, at der anvendes udgangsforbindelser, hvor 20 R*·, R^, r5, R6, R8 og R^ betegner hydrogen; R8, R^ og R^ betegner methyl; R^- betegner carbethoxy, og n betegner tallet 2, og den vundne p-[(E)-2-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]-benzoesyreethylester reduceres til den tilsvarende benzylalkohol, der methyleres.
DK536178A 1977-12-22 1978-11-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater DK159967C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU78751 1977-12-22
LU78751 1977-12-22
CH1159078 1978-11-10
CH1159078 1978-11-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK536178A DK536178A (da) 1979-06-23
DK159967B true DK159967B (da) 1991-01-07
DK159967C DK159967C (da) 1991-06-03

Family

ID=25708596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK536178A DK159967C (da) 1977-12-22 1978-11-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0002742B1 (da)
JP (1) JPS54109955A (da)
AR (1) AR224357A1 (da)
AT (1) AT361459B (da)
AU (1) AU525419B2 (da)
BR (1) BR7808470A (da)
CA (1) CA1123839A (da)
CS (1) CS208158B2 (da)
CU (1) CU35002A (da)
CY (1) CY1277A (da)
DE (2) DE2854354A1 (da)
DK (1) DK159967C (da)
DO (1) DOP1978002760A (da)
ES (1) ES476224A1 (da)
FI (1) FI68804C (da)
FR (1) FR2422620A1 (da)
GB (1) GB2010836B (da)
GR (1) GR71656B (da)
HK (1) HK30185A (da)
HU (1) HU180786B (da)
IE (1) IE47617B1 (da)
IL (1) IL56219A (da)
IT (1) IT1102753B (da)
KE (1) KE3504A (da)
MC (1) MC1230A1 (da)
MY (1) MY8500248A (da)
NL (1) NL7812312A (da)
NO (1) NO146322C (da)
NZ (1) NZ189203A (da)
PT (1) PT68965A (da)
SE (1) SE7813212L (da)
SG (1) SG5485G (da)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI67386C (fi) * 1979-06-21 1985-03-11 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4808597A (en) * 1983-07-05 1989-02-28 Pfizer Inc. Method for inhibiting the degradation of cartilage
EP0155940A1 (en) * 1983-08-08 1985-10-02 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
FR2562539B1 (fr) * 1984-04-06 1987-04-17 Chauvin Blache Lab Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
JPS6122046A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo スチルベン誘導体
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
DE3438386A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
LU85726A1 (fr) * 1985-01-10 1986-08-04 Cird Nouveaux derives naphtaleniques du benzonorbornene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
CA1268125A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a retinoid
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4885282A (en) * 1987-07-02 1989-12-05 Thornfeldt Carl R Treatment of hyperhidrosis, ichthyosis and wrinkling
DE3726806A1 (de) * 1987-08-12 1989-02-23 Basf Ag Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
AU618590B2 (en) * 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
JPH0579665U (ja) * 1992-03-27 1993-10-29 株式会社のもと 読取補助シート
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
FR2743560B1 (fr) 1996-01-17 1998-04-03 Europ De Bioprospective Centre Derives polycycliques aromatiques de type retinoide, leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques
US7226951B2 (en) * 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
JP5826459B2 (ja) * 2007-01-15 2015-12-02 チョンシー ユー 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ
EP3440046A1 (en) * 2016-04-07 2019-02-13 High Force Research Limited Synthetic retinoids for use in rar mediated conditions
WO2021254417A1 (zh) * 2020-06-17 2021-12-23 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CY1277A (en) 1985-07-05
FI783863A (fi) 1979-06-23
JPH0146493B2 (da) 1989-10-09
IE47617B1 (en) 1984-05-02
NO146322B (no) 1982-06-01
MC1230A1 (fr) 1979-10-26
AT361459B (de) 1981-03-10
NZ189203A (en) 1984-07-06
FR2422620B1 (da) 1981-09-18
NO146322C (no) 1982-09-15
IL56219A (en) 1983-05-15
NO784329L (no) 1979-06-25
DK536178A (da) 1979-06-23
FR2422620A1 (fr) 1979-11-09
GR71656B (da) 1983-06-20
FI68804C (fi) 1985-11-11
MY8500248A (en) 1985-12-31
PT68965A (en) 1979-01-01
AU4286178A (en) 1979-06-28
CA1123839A (en) 1982-05-18
AR224357A1 (es) 1981-11-30
GB2010836B (en) 1982-08-04
DK159967C (da) 1991-06-03
NL7812312A (nl) 1979-06-26
IT1102753B (it) 1985-10-07
SG5485G (en) 1985-06-14
HU180786B (en) 1983-04-29
DE2861748D1 (en) 1982-05-27
JPS54109955A (en) 1979-08-29
FI68804B (fi) 1985-07-31
DE2854354A1 (de) 1979-07-05
DOP1978002760A (es) 1990-05-28
CS208158B2 (en) 1981-08-31
IL56219A0 (en) 1979-03-12
ES476224A1 (es) 1979-11-16
KE3504A (en) 1985-03-08
SE7813212L (sv) 1979-06-23
BR7808470A (pt) 1979-08-21
IT7831277A0 (it) 1978-12-22
ATA917578A (de) 1980-08-15
CU35002A (en) 1982-08-24
EP0002742B1 (de) 1982-04-14
HK30185A (en) 1985-04-26
GB2010836A (en) 1979-07-04
IE782472L (en) 1979-06-22
AU525419B2 (en) 1982-11-04
EP0002742A1 (de) 1979-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159967B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) Stilbene derivatives
FI66587C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar
FI88025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
US5126371A (en) Diarylacetylenes, their preparation and their use
EP0975573B1 (en) Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US4539154A (en) Polyene compounds
EP1354878B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives having selective activity for retinoid x receptors
NO171158B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater
NO312586B1 (no) Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet
US4225527A (en) Polyene compounds
DK159392B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
EP0183532A2 (en) Pharmaceutical compounds
KR820002075B1 (ko) 스틸벤유도체의 제조방법
US5264458A (en) Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides
KR810001395B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
PL96929B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow polienowych

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed