FI88025B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI88025B
FI88025B FI870356A FI870356A FI88025B FI 88025 B FI88025 B FI 88025B FI 870356 A FI870356 A FI 870356A FI 870356 A FI870356 A FI 870356A FI 88025 B FI88025 B FI 88025B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
color
wittig
compound
Prior art date
Application number
FI870356A
Other languages
English (en)
Other versions
FI88025C (fi
FI870356A0 (fi
FI870356A (fi
Inventor
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Bernd Janssen
Hans-Heiner Wuest
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI870356A0 publication Critical patent/FI870356A0/fi
Publication of FI870356A publication Critical patent/FI870356A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88025B publication Critical patent/FI88025B/fi
Publication of FI88025C publication Critical patent/FI88025C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

0 8 025
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten vinyylifenolijoh-dosten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien vinyylifenoli-5 johdosten valmistamiseksi.
DE-patenttihakemusjulkaisusta 28 54 354 ja DE-pa-tenttihakemusjulkaisusta 32 02 118 on tunnettua, että vi-nyylibentsoehappojohdoksilla on farmakologisia vaikutuksia neoplastien, aknen, psoriasiksen ja muiden dermatolo-10 gisten sairauksien paikallisessa ja systeemisessä terapiassa. Niiden vaikutus ei kuitenkaan aina ole tyydyttävä ennen kaikkea haitallisten sivuvaikutusten vuoksi.
EP-hakemusjulkaisussa 58 370 on kuvattu vinyylitio-fenolijohdoksia. Tiofenolit Ja tioeetterit ovat kemialli-15 silta ja fysiologisilta ominaisuuksiltaan aivan erilaisia kuin fenolit ja niiden johdannaiset, esimerkiksi hapetus-pelkistysominaisuuksien suhteen. Tiofenolit ovat epästabiileja ja vaikeasti käsiteltävissä.
Nyt on havaittu, että vinyylifenolijohdoksilla, 20 joilla on kaava (I) CH3 CH3 CH3 ;· CH3 CH3 ^ OR2 jossa R1 on vetyatomi tai C^-alkanoyylioksiryhmä ja R2 on vetyatomi, mahdollisesti karboksyyli- tai C1.4-alkok-30 sikarbonyyliryhmällä substituoitu C^-alkyyliryhmä tai C1.4-alkanoyyliryhmä, tai R1 ja R2 yhdessä tarkoittavat ryhmää -CH2-0-, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on parempi vaikutusspektri ja vähäisempi toksisuus sekä laa-35 jempi terapeuttinen alue.
2 v8025
Tyypillisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä ovat: 1-(4-hydroksifenyyli )-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet-rametyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 5 1 — (4-metoksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra- metyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 1-( 4-etoksifenyyli )-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 1-( 4-propyylioksifenyyli )-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-10 tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 1 — (4-butoksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftalenyyli Jpropeeni, 1-(4-isopropyylioksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 15 1-(4-tert-butyylioksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 1-( 4-formyylioksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 tetrametyy1i-2-na ftalenyy1i)propeeni, 1- (4-asetoksifenyyli)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet-20 rametyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 1-(4-propionyylioksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 4— [2— (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftale-nyyli)-l-propenyyli]fenoksietikkahapon metyyliesteri, 25 4- [2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftale- nyyli)-l-propenyyli]fenoksietikkahapon etyyliesteri, 4- [2-( 5, 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftale-nyyli)-1-propenyyli]fenoksietikkahappo, 5- [l-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafta- 30 lenyyli)-1-propenyyli]-l,3-bentsodioksoli, 1-( 3,4-diformyylioksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 1-( 3,4-diasetoksifenyyli )-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni, 35 1- ( 3,4-dipropionyylioksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 3 •38025 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni ja 1-(3,4-dibutyylioksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 5 saattamalla karbonyyliyhdiete, jolla on kaava (II) ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 reagoimaan Wittig-Horner-reaktion mukaisesti fosforiyh-disteen kanssa, jolla on kaava (III) 15 R1 3
\ 0 ORJ
r2° 4
\=/ N0R4 III
20 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 ja R4 tarkoittavat Cj.j-alkyyliryhmää. Tarkoituksenmukaisestireak-tio saatetaan tapahtumaan liuottimessa Wittig-Horner-reak-25 tioille tavanomaisten emäksisten yhdisteiden läsnäollessa.
Wittig-Horner-reaktio tapahtuu lämpötila-alueella -20 - 100 °C, tarkoituksenmukaisesti alueella 20 - 50 °C.
: - Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan normaalipaineessa tai suljetussa astiassa korotetussa paineessa, mahdollisesti 30 lämmittämällä annetulle lämpötila-alueelle.
Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan käyttäen mukana laimenninta tai liuotinta, esimerkiksi alempaa tyydyttynyttä dialkyylieetteriä, dialkyyliglykolieetteriä tai syklistä eetteriä, kuten dietyylieetteriä, etyylitert-bu-35 tyylieetteriä, 1,2-dimetoksietaania, tetrahydrofuraania 4 j S O 2 5 tai dioksaania, aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä tai alkyylibentseeniä, kuten tolueenia tai ksyleeniä, tai tyydyttynyttä alifaattista hiilivetyä, kuten heksaania, heptaania tai iso-oktaania, alempaa alifaattista ketonia, 5 kuten asetonia, motyylietyyliketonia tai metyyli-isobutyy-liketonia, dialkyyliformamidia, kuten dimetyyli- tai di-etyyliformamidia, tai mainittujen liuottimien seoksia. Edullisesti käytetään syklisiä eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, sekä varsinkin dimetyyliforma-10 midia tai niiden seoksia, jolloin reaktio yleensä tapahtuu lämpötilassa 0-30 °C.
Reaktiot saatetaan tapahtumaan fosfonaatin (III) deprotonointiaineen läsnäollessa. Sopivia ovat alkalime-tallihydridit ja alkalimetalliamidit, varsinkin natriumin 15 ja kaliumin hydridit ja amidit, dimetyylisulfoksidin natrium- tai kaliumsuolat, alkyylilitiumyhdisteet kuten n-bu-tyylilitium, tai alkalimetallialkoholaatit, edullisesti no li i uinet anoi nätti ja natriummetonolaatti .
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voi-20 daan valmistaa siten, että fosfoniumsuola, jolla on kaava (IV) ch3 CH3 CH3 —ch-p03x® :: ?" ¢0:,, ch3 ch3 Θ jossa X on antoni, edullisesti kloori tai bromi, saate-30 taan Wittig-reaktioon bentsaldehydin kanssa, jolla on kaava ( V ) R1
OHC —ft '\-ÖR2 V
35 \=/ 5 ι.ί8025 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty.
Wittig- tai Wittig-Horner-reaktio antaa tulokseksi tavalliseen tapaan steerisesti isomeeristen (E/Z)-olefii-nien seoksia.
5 E/Z-isomeeriseokset, joissa on suurempi Z-isomee- rin osuus, toisiintuvat valon vaikuttaessa olefUniseen kaksoissidokseen seoksiksi, joissa (E)-isomeerin osuus on suurempi. Saaduista (E/Z)-isomeeriseoksista, joissa nyt on edullisempi (E)-isomeerin pitoisuus, saadaan edullisesti 10 puhtaita kaavan I mukaisia (E)-yhdisteitä, ensi sijassa kiteytyksellä tai kromatografisella menetelmällä kuten pylväskromatografiällä tai preparatiivisella HPL-kromato-grafialla.
Yleisen kaavan I mukaiset karboksyylihappoesterit, 15 eli yhdisteet, joissa substituentissa R2 on alkoksikarbo-nyyliryhmä, muutetaan haluttaessa vapaiksi fenoleiksi Ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi esteri-hydrolyysillä. Hydrolysointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti siten, että läsnä on laimenninta, esimerkiksi 20 veteen sekoittuvaa eetteriä, kuten 1,2-dimetoksietaania tai tetrahydrofuraania, tai alempaa alifaattista alkoholia, kuten metanolia, etanolia, propanolia, isopropanolia tai butanolia, mahdollisesti veden läsnäollessa tai mainittujen liuottimien ja veden seoksissa. Edullisia liuot-25 timia ovat etanolin tai metanolln vesipitoiset seokset, jolloin reaktio saatetaan tapahtumaan 20 °C:n ja reaktio-seoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Hydrolyy-si tapahtuu edullisesti alkali- ja maa-alkalimetallien, varsinkin natriumin ja kaliumin, hydroksidien tai karbo-30 naattien läsnäollessa.
Kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa R2 on al-kyyliryhmä, voidaan haluttaessa suorittaa eetterilohkaisu vastaavan vapaan fenolin saamiseksi.
Joissakin keksinnön mukaisesti saatavissa yhdis-35 teissä on hapan vetyatomi ja ne voidaan sen vuoksi muut- 6 38025 taa emästen avulla tavanomaiseen tapaan fysiologisesti hyväksyttäviksi, veteen helppoliukoiseksi suolaksi. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi ammonium-, alkalimetallisuo-lat, varsinkin natriumin, kaliumin ja litiumin suolat, 5 maa-alkalimetallisuolat, varsinkin kalsiumin tai magnesiumin suolat, sekä sopivien orgaanisten emästen, kuten alempien alkyyliamiinien, esim. metyyliamiinin, etyyli-amiinin tai sykloheksyyliamiinin, tai substituoitujen alkyyliamiinien, kuten dietanoliamiinin, trietanoliamiinin 10 tai tris(hydroksimetyyli)aminometaanin, sekä piperidiinin tai morfoliinin kanssa muodostetut suolat.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää niiden farmakologisten ominaisuuksien vuoksi ihon, limakalvo-15 jen ja sisäelinten syövän esivaiheiden ja syövän paikalliseen ja systeemiseen hoitoon ja myös ennaltaehkäisyyn sekä myös aknen, psoriasiksen ja muiden, reumasairauksiin liittyvien patologisesti muuttuneiden sarveistumien, erityisesti nivelissä, lihaksissa, jänteissä ja muissa lii-20 kuntaelinten osissa esiintyvien tulehdus- tai degeneroi-tumistyyppisten muutosten paikalliseen ja systeemiseen hoitoon. Edullinen indikaatioalue on ihosairauksien ohella syövän esivaiheiden ja kasvainten ennalta ehkäisevä ja hoitava käsittely.
25 Farmakologiset vaikutukset voidaan osoittaa esi- merkiksi seuraavien koemallien mukaisesti: Kaavan I mukaiset yhdisteet pysäyttävät in vitro hamsterin henkitorvi-kudoksessa A-vitamiinin puutteesta aiheutuvan keratinisoi-tumisen. Keratinisoituminen kuuluu karsinogeneesin esivai-30 heeseen, joka inhiboituu keksinnön mukaisesti saatavien kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta samankaltaisessa menetelmässä in vivo, kun keratinisoituminen on ini-tioitu kemiallisilla yhdisteillä, energiasäteilytyksellä tai virusperäisillä solumuutoksilla. Tämä metodiikka ilme-35 nee julkaisuista Cancer Res., 36 (1976), s. 964 - 972; 7 β 8 C 2 5
Nature, 250 (1974), s. 64 - 66; Nature, 253 (1975), s.
47 - 50; ja Cancer Res., 43 (1983), 24695.
Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet inhiboivat tiettyjen malignisesti muuttuneiden solujen li-5 sääntymisnopeuksia. Tämä metodiikka ilmenee julkaisuista J. Natl. Cancer Inst., 60 (1978), s. 1035 - 1041; Experimental Cell Research, 117 (1978), s. 15 - 22; ja Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 77 (1980), s. 2937 - 2940.
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden antiart-10 riittinen vaikutus voidaan määrittää tavanomaiseen tapaan eläinkokeilla adjuvantti-artriittikokeella tai streptokok-kisoluseinämä-indusoidulla artriittikokeella. Tämä metodiikka ilmenee esim. julkaisusta "Retinoids, differentiation and disease", Ciba Foundation Symposium 113, Pitman, 15 Lontoo, 1985, s. 191 - 211.
Dermatologinen aktiivisuus, esimerkiksi aknen käsittelyssä, voidaan osoittaa mm. komedolyyttisen aktiivisuuden avulla sekä sen perusteella, missä määrin yhdisteet pystyvät vähentämään rakkulakasvainten lukumäärää Rhino-20 hiirikokeessa.
Tämän menetelmän ovat kuvanneet Kligman et ai. julkaisussa The Journal of Investigative Dermatology, 73 ./. (1978), s. 354 - 358.
: Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa 25 terapeuttisia aineita tai valmisteita käyttäen tavanomaisia nestemäisiä tai kiinteitä kantoaineita tai laimentimia ja tavallisesti käytettyjä farmaseuttis-teknisiä apuaineita tarkoitettua käyttötapaa vastaavasti sekä käyttöön sopivaa annostusta tavanomaisella tavalla, esimerkiksi se 30 koittamalla tehoaine tällaisissa valmisteissa sinänsä ta vanomaisiin kiinteisiin tai nestemäisiin kanto- ja apuaineisiin.
Näitä aineita voidaan vastaavasti käyttää oraalisesti, parenteraalisesti tai paikallisesti. Tällaisia val-35 misteita ovat esimerkiksi tabletit, kuoritabletit, rakeet, 8 o o P o c
Λ O U Δ. D
kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot, infuusio- tai injektioliuokset sekä tahnat, salvat, geelit, voiteet, emulsiovoiteet, puuterit, liuokset tai emulsiot ja suihkeet.
5 Terapeuttiset aineet voivat sisältää keksinnön mu kaisesti saatavia yhdisteitä paikallisesti käytettäessä pitoisuutena 0,001 - 1 %, edullisesti 0,001 - 0,1 %, ja systeemisessä käytössä edullisesti 0,1-50 mg yksittäisan-noksessa, ja niitä voidaan käyttää yhtenä tai useampana 10 annoksena vuorokaudessa riippuen sairauksien laadusta ja vakavuudesta.
Tavanomaisesti käytettyjä farmaseuttisia teknisiä apuaineita ovat esimerkiksi paikallisessa käytössä alkoholit, kuten isopropanoli, oksetyloitu risiiniöljy tai 15 oksetyloitu hydrattu risiiniöljy, polyakryylihappo, gly-serolimonostearaatti, parafiiniöljy, vaseliini, villaras-va, polyetyleeniglykoli 400, polyetyleeniglykoli 400-ste-araatti sekä etoksyloitu rasva-alkoholi, systeemisessä käytössä maitosokeri, propyleeniglykoli ja etanoli, tärk-20 kelys, talkki, polyvinyylipyrrolidoni. Valmisteisiin voidaan tarvittaessa lisätä antioksidanttia, esimerkiksi to-koferolia sekä butyloitua hydroksianisolia tai butyloitua . .'. hydroksitolueenia, tai makua parantavia lisäaineita, sta bilointiaineita, emulgaattoreita, tasoitusaineita jne. 25 Edellytyksenä on, että kaikki farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa käytetyt aineet ovat toksikologisesti hyväksyttäviä ja sopivat yhteen käytettyjen tehoaineiden kanssa.
Esimerkki 1 30 Menetelmä A: (E)-!-(4-metokslfenyyll)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyll-2-naftalenyyli)propeeni Suspensioon, jonka muodosti 6 g (0,2 mol) natrium-hydridiä (80-%:inen, erotettu ensin petrolieetterillä 20 -35 %:isesta parafiiniosuudesta) 200 ml:ssa absoluuttista 9 "8025 tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 40 - 50 °C:ssa liuos, jonka muodosti 100,4 g (0,18 mol) l-(5,6,7,8-tet-rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftalenyyli )etyylitrife-nyylifosfoniumbromidia 300 ml:ssa absoluuttista dimetyy-5 lisulfoksidia. Sekoitettiin vielä 0,5 tuntia kaasunkehi-tyksen loppumiseen saakka, lisättiin vielä 50 ml tetrahydrof uraania ja tipoittain n. 30 °C:ssa 20 minuutin kuluessa 21,7 g (0,16 mol) 4-metoksibentsaldehydiä liuotettuna 80 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoitettiin yli yön, 10 minkä jälkeen seos kaadettiin 1 litraan vettä ja uutettiin kolmesti eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin kerran vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin. Puoliksi kiteinen jäännös (102,0 g) kuumennettiin 600 ml:ssa n-heptaanla seoksen kiehumispisteeseen 15 saakka ja jäähdytettiin uudelleen. Kiinteä aine (pääasiassa trifenyylifosfiinioksidia) poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin 550 ml:sta metanolia. Kuivaamisen jälkeen saatiin 26,4 g otsikon yhdistettä, sp. 103 - 104 eC.
20 Menetelmä B:
Liuokseen, jonka muodosti 26,3 g (0,1 mol) p-metok-sibentsyylifosfonihapon dietyyllesterlä 400 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, lisättiin typpikehässä ja ; huoneenlämmössä annoksittain 11,5 g (0,1 mol) kaliumtert- 25 butanolaattia. Sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja lisättiin sitten tipoittain huoneenlämmössä 11,5 g (0,05 mol) 2-asetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyylinafta-leenia liuotettuna 100 ml:aan abs. dimetyyliformamidia. Sen jälkeen seosta sekoitettiin 4 tuntia 60 eC:ssa ja vie-30 lä 4 tuntia 80 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 1 litraan jäävettä ja uutettiin kolmesti eetterillä, jota käytettiin kullakin kerralla 80 ml. Uuttamisen helpottamiseksi seos tehtiin happameksi. Yhdistetyt eetteri-uutteet pestiin viidellä 200 ml:n H20-erällä, kuivattiin 35 (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin metanolin ': CJ Γ· f'· Γ 10 kanssa ja jätettiin seisomaan -20 °C:seen (pakastimeen). Seuraavana päivänä kiteet erotettiin imusuodatuksella. Kuivaamisen jälkeen saatiin siten 6 g otsikon yhdistettä, joka oli fysikaalisten ominaisuuksiensa mukaan identtistä 5 menetelmällä A valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 2 (E)-l-(4-butoksifenyyll)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyll-2-naftalenyyli)propeenl Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin 6 10 g:sta (0,2 mol) natriumhydridiä (80-%:ista), 100,4 g:sta (0,18 mol) l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftalenyyli)etyylitrifenyylifosfoniumbromidia a 28,5 g:sta (0,16 mol) 4-tert-butoksibentsaldehydiä 1,5 g otsikon yhdistettä, sp. 107 - 108 °C. Heptaaniuutosta jäljelle 15 jääneet raakakiteet esipuhdistettiin pikakromatografiällä (150 g Kieselgel 60, 60 - 230 mesh; n-heptaani) ja uudel-leenkiteytettiin lopuksi tetrahydrofuraani/etanoli/meta-noli-seoksesta (2:1:8):
Esimerkki 3 20 (E)-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2-naftalenyyli)-l-propenyyl]-1,3-bentsodioksoll Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin 1,5 g:sta (0,05 mol) natriumhydridiä (80-%:ista), 25,1 g:sta (0,045 mol)l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftale-25 nyyli)etyylitrifenyylifosfoniumbromidia ja 6,0 g:sta (0,04 mol) piperonaalia 4,3 g otsikon yhdistettä, sp. 90 - 91°C. Esimerkki 4 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-teträmetyyli-2-naftalenyyli)-l-propenyyli]fenoksietlkkahapon 30 etyyliesteri
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin 1,5 g:sta (0,05 mol) natriumhydridiä (80-%:ista), 25,1 g:sta (0,045 mol)1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftalenyyli Jetyylitrifenyylifosfoniumbromidia ja 8,3 g:sta (0,04 35 mol) 4-formyylifenoksietikkahapon etyyliesteriä 2,5 g ot- X1 ->buzb sikon yhdistettä, sp. 71 - 73 °C. Heptaaniuutosta jäljelle jäänyt öljymäinen raakatuote esipuhdistettlin pikakromato-graflalla (200 g Kieselgel 60, 230 - 400 mesh; n-heptaani + 1 % etikkaesterlä) ja uudelleenkiteytettiin lopuksi me-5 tanoli/etanoli-seoksesta (1:3).
Esimerkki 5 (E)-l-(3,4-diasetoksif enyyli)-2-(5,6,7,8-tetrayhyd-ro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin 3,0 g:sta 10 0,1 mol) natriumhydridiä (80-%:ista), 50,4 g:sta (0,09 mol) l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafta lenyyli )etyylitrifenyylifosfoniumbromidia ja 15,2 g:sta 0,08 mol) 3,4-diasetoksibentsaldehydiä 7,0 g otsikon yhdistettä, sp. 135 - 137 °C.
15 Esimerkki 6 ( E)-!-(4-hydroksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftalenyyli)propeeni 3,8 g (11 mmol) esimerkissä 1 saatua (E)-l-(4-me-toksifenyyli)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-20 2-naftalenyyli)propeenia suspendoitiin 50 ml:aan vetyklo- ridilla kyllästettyä metanolia ja sekoitettiin 20 minuuttia 60 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioliuos kaadettiin noin 150 ml:aan jäävettä ja uutettiin kolmella 100 ml:n erällä metyyli-tert-butyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestiin 25 kahdella 100 ml:n erällä kyllästettyä natriumkloridiliuos-ta ja kahdesti vedellä. Kun oli kuivattu Na2S04:llä ja haihdutettu, jäi jäljelle 4 g kiinteää raakatuotetta. Uudelleenkiteytettiin isopropanolista, minkä jälkeen saatiin 1,5 g otsikon yhdistettä, sp. 138 - 140 eC.
30 Esimerkki 7 (E )-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftalenyyli)-l-propenyyli]fenoksietikkahappo 1,6 g (4 mmol) esimerkissä 4 saatua (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf talenyyli-35 1-propenyyli]fenoksietikkahapon etyyliesteriä ja 0,5 g (8 ·': o o r> r*
12 ·' ϋ U ^ D
mmol) kaliumhydroksidia (85-%:ista) kuumennettiin palautus jäähdyttäen seoksessa, jossa oli 20 ml etanolia ja 1 ml vettä. Sen jälkeen seos jäähdytettiin, kaadettiin 100 mitään vettä ja tehtiin happameksi laimealla HCltllä. Jon-5 kin ajan kuluttua muodostui kiteinen sakka, joka erotettiin imusuodatuksella ja pestiin vedellä ja pienellä määrällä jääkylmää metanolia. Kuivaamisen jälkeen saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä, sp. 152 - 154 °C.

Claims (4)

10 CHj CH3 0R2 jossa R1 on vetyatomi tai C^-alkanoyylioksiryhmä ja R2 on vetyatomi, mahdollisesti karboksyyli- tai C1.4-alkok-sikarbonyyliryhmällä substituoitu C1.4-alkyyliryhmä tai 15 C^-alkanoyyliryhmä, tai R1 ja R2 yhdessä tarkoittavat ryhmää -CH2-0-, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) karbonyyliyhdiste, jolla on kaava (II) 20 ch3 ch3 ch3 S 25 : · : CH3 CH3 saatetaan reagoimaan Wittig-Horner-reaktion mukaisesti -20 - 100 °C:ssa fosforiyhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 30 Rl 3 \_ o 0RJ R2o —$ V-ch2— . \=/ 2 w : 35 ΛΑ 1 ' Ο Γ· ·" 14 υ U c. D jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 ja R4 tarkoittavat C^-alkyyliryhmää, tai b) fosfoniumsuola, jolla on kaava (IV) 5 ch3 .ch3 <~h3 —ch-p03x9 CH. CHn 10 3 3 n jossa X on anioni, edullisesti kloori tai bromi, saatetaan Wittig-reaktioon bentsaldehydin kanssa, jolla on kaava (V)
15. R1 OHC—ft \-0R2 V jossa R1 ja Rz tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdolli-20 sesti sen jälkeen suoritetaan esterihydrolyysi substituen-tissa R2 olevalle alkokslkarbonyyliryhmälle tai eetterin lohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R2 on al-kyyliryhmä, ja/tai muutetaan saatu yhdiste tavanomaiseen tapaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. ' O P O £ 15. o U L· b Förfarande för framställning av terapeutiskt aktlva vinylfenolderIvat raed formeln (I) CH3 CH3 CH3 ίο ch3 ch3 v or2 väri R1 är en väteatom eller C^-alkanoyloxigrupp och R2 är en väteatom, en eventuellt med en karboxyl- eller C^-alkoxikarbonylgrupp substituerad C1.4-alkylgrupp eller 15 en C^-alkanoylgrupp, eller R1 och R2 tillsammans betecknar gruppen -CH2-0-, samt fysiologiskt godtagbara salter därav, k ä n n e -t e c k n a t därav, att a) en karbonylförening med formeln (II) 20 ch3 ch3 ch3 :: C::< 25 ch3 ch3 omsätts enligt Wittig-Horner-reaktionen vid -20 - 100 *C med en fosforförening med formeln (III) 30 R\ 0 0R3 r2° h2-p^ \—/ X0R III 35 16 '' 8 u c. 5 väri R1 och R2 betecknar samma som ovan och R3 och R4 be-tecknar en C^j-alkylgrupp, eller b) ett fosfonium8alt med formeln (IV)
5 CH3 CH3 CH3 -CH-P0oX® QX CH3 CH3 10 Q väri X är en anjon, företrädesvis klor eller brom, om-sätts i en Wittig-reaktion med en bensaldehyd med formeln- (V) 1 R1
15 OHC—^~~^-ÖR2 V väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, och därefter even-tuellt utförs en esterhydrolys av en alkoxikarbonylgrupp 20 i substituenten R2 eller en eterspjälkning av en förening med formeln I, väri R2 är en alkylgrupp, och/eller omvand-las den erhällna föreningen pä ett sedvanligt sätt tili ett fysiologiskt godtagbart sait.
FI870356A 1986-01-28 1987-01-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat FI88025C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3602473 1986-01-28
DE19863602473 DE3602473A1 (de) 1986-01-28 1986-01-28 Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870356A0 FI870356A0 (fi) 1987-01-27
FI870356A FI870356A (fi) 1987-07-29
FI88025B true FI88025B (fi) 1992-12-15
FI88025C FI88025C (fi) 1993-03-25

Family

ID=6292779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870356A FI88025C (fi) 1986-01-28 1987-01-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4714786A (fi)
EP (1) EP0232779B1 (fi)
JP (1) JP2559723B2 (fi)
AT (1) ATE37864T1 (fi)
AU (1) AU588185B2 (fi)
CA (1) CA1338939C (fi)
DE (2) DE3602473A1 (fi)
ES (1) ES2004468B3 (fi)
FI (1) FI88025C (fi)
GR (2) GR3000002T3 (fi)
HU (1) HU195756B (fi)
IL (1) IL81349A (fi)
NO (1) NO165675C (fi)
ZA (1) ZA87579B (fi)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6587A1 (en) * 1986-05-13 1987-12-02 Hoffmann La Roche Tetrahydro naphthanline derivatives
US5030765A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030764A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
ES2056983T3 (es) * 1988-03-21 1994-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos para inhibir la biosintesis de metabolitos de acido araquidonico derivados de lipoxigenasa.
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US6093558A (en) * 1991-07-25 2000-07-25 Edge Biosystems, Inc. Binding protein of biologically active compositions to an adhesive formulation on a substrate
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
AU2004241107A1 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Cutanix Corporation Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde
CN103442702B (zh) 2011-01-07 2016-02-10 阿勒根公司 黑色素改良组合物及其使用方法
EP2644744A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-02 Atotech Deutschland GmbH Method for promoting adhesion between dielectric substrates and metal layers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
DE3266442D1 (en) * 1982-01-23 1985-10-24 Basf Ag Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0232779B1 (de) 1988-10-12
FI88025C (fi) 1993-03-25
ATE37864T1 (de) 1988-10-15
US4714786A (en) 1987-12-22
AU588185B2 (en) 1989-09-07
ZA87579B (en) 1988-10-26
EP0232779A1 (de) 1987-08-19
FI870356A0 (fi) 1987-01-27
IL81349A0 (en) 1987-08-31
HUT43985A (en) 1988-01-28
ES2004468B3 (es) 1989-01-01
GR880300092T1 (en) 1988-10-21
IL81349A (en) 1991-09-16
DE3602473A1 (de) 1987-07-30
DE3760004D1 (en) 1988-11-17
AU6801387A (en) 1987-07-30
NO165675B (no) 1990-12-10
GR3000002T3 (en) 1989-09-29
HU195756B (en) 1988-07-28
JPS62201834A (ja) 1987-09-05
NO165675C (no) 1991-03-20
JP2559723B2 (ja) 1996-12-04
NO870331L (no) 1987-07-29
NO870331D0 (no) 1987-01-27
CA1338939C (en) 1997-02-25
FI870356A (fi) 1987-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
FI84908C (fi) Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel.
US4539154A (en) Polyene compounds
US4918212A (en) Arylphosphorus derivatives
US4760174A (en) Tetralin derivatives, their preparation and their use
US4578498A (en) Phenylethylene derivatives and their use as drugs
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
EP0297768A1 (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US4801733A (en) 1-substituted tetralin derivatives, their preparation and their use
NZ199649A (en) Tetrahydronaphthalene and indane compounds and pharmaceutical compositions
FI57929B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull bifenyl
US4267382A (en) 2,6-Dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzene aldehydes
US5256694A (en) Diarylacetylenes, their preparation and their use
RU1837765C (ru) Фунгицидное средство в форме эмульгируемого концентрата
EP0176050B1 (de) Phosphorsäurevinylbenzylester, ihre Herstellung und Verwendung
IE50767B1 (en) 5-amino-tetrazole derivatives of retinoic acids,their preparation,and pharmaceutical formulations containing these derivatives
NO853694L (no) Vinyltetrazolylfenylderivater, fremstilling og anvendelse derav.
US4804670A (en) Substituted hexatriene derivatives and their use in treating acne and psoriasis
IE55285B1 (en) Polyene compounds
US3803203A (en) Alpha-(4-cyano-4-aryl-1-cyclohexenyl)-propionic acids and esters
US4335124A (en) 1-Alkyl, 1-phenyl-butenes
PL96929B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow polienowych

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT