FI84908C - Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel. Download PDF

Info

Publication number
FI84908C
FI84908C FI853622A FI853622A FI84908C FI 84908 C FI84908 C FI 84908C FI 853622 A FI853622 A FI 853622A FI 853622 A FI853622 A FI 853622A FI 84908 C FI84908 C FI 84908C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
tetramethyl
naphthyl
tetrahydro
group
Prior art date
Application number
FI853622A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI853622A0 (fi
FI84908B (fi
FI853622L (fi
Inventor
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Hans-Heiner Wuest
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI853622A0 publication Critical patent/FI853622A0/fi
Publication of FI853622L publication Critical patent/FI853622L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84908B publication Critical patent/FI84908B/fi
Publication of FI84908C publication Critical patent/FI84908C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/168—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/38—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups having unsaturation outside the aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1 64908
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten diaryyliasaetylee-nien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien diaryyliasetylee-5 nien valmistamiseksi; näitä yhdisteitä voidaan käyttää sairauksien torjuntaan.
Stilbeenijohdannaisten farmakologiset vaikutukset kasvainten, aknen, psoriasiksen ja muiden ihon häiriötilojen paikallisessa ja systeemisessä terapiassa ovat tunnet- 10 tuja. Näiden yhdisteiden vaikutus ei kuitenkaan aina ole tyydyttävä.
Nyt on keksitty, että diaryyliasetyleenit, joiden kaava on I
6
15 R
R 1 r2 20 ° jossa R1 ja R2 ovat vetyatomeja tai metyyliryhmiä, R5 on vety- tai halogeeniatomi tai metoksi- tai C1.4-alkyyliryhmä, : 25 A on mahdollisesti C1_4-alkyyliryhmillä substituoitu metyleeni- tai etyleeniryhmä ja R6 on metyyli-, syaani- tai tetratsolyyliryhmä tai ryhmä -CHR7-OR8, -CHR7-NR9R10, -COR11 tai -CR12=CH-COOR13, joissa - 30 R7 on vetyatomi tai Cj^-alkyyliryhmä, R8 on vetyatomi tai C1.4-alkyyli- tai C^Q-alkanoyy-liryhmä, R9 ja R10 ovat vetyatomeja tai Cj^-alkyyli- tai C^j-alkanoyyliryhmiä 35 R11 on vetyatomi tai hydroksi-, amino-, C1.4-alkyyli- 2 84908 tai C^-alkoksiryhmä, R12 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R13 on vetyatomi tai C^.g-alkyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat vaikutusspektril-5 tään parempia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edullisia sellaiset, joissa A on metyyliryhmällä substituoitu metylee-ni- tai etyleeniryhmä. Kun R5 on halogeeniatomi, niin se on erityisesti fluori.
10 Tyypillisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 4- [ ( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etynyy1i]bentsoehappo, 4- [ ( 5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)-etynyyli]bentsoehappo, 15 4-[ ( 3-etyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2- naftyyli)etynyyli]bentsoehappo, 4- [ ( 3-fluori-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etynyyli]bentsoehappo, 4-[ ( 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksi-5, 5,8,8-tetrametyyli-2-20 naftyyli)etynyyli]bentsoehappo, 4-[ ( 5, 6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyyli-2-naf tyyli )etynyy-li]bentsoehappo 4-[(2,3-dihydro-l,1,3,3-tetrametyyli-5(1H)-indenyyli)ety-nyyli]bentsoehappo, 25 4-[ (2,3-dihydro-l, 1,2,3,3-pentametyyli-5( 1H)-indenyyli )- etynyyli]bentsoehappo, 4-[( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,6,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)-etynyyli]bentsoehappo.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön - 30 mukaisesti siten, että
a) jos R6 on syaaniryhmä, niin stilbeeni, jolla on kaava II
li 3 84908 •wCr" „
»1 V B
jossa R1, R2, R5 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, haloge-10 noidaan ja sitten lohkaistaan 2 moolia halogeenivetyä, tai
b) jos R1 on karboksyyli-, syaani- tai formyyliryh-mä, niin α-klooribentsyylifosfonaatti, jolla on kaava III
R1 r2 ° UI'
jossa R1, R2, R5 ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja R21 20 on C^-alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on kaava IV
6 OHC-O" ”· : 25 tai
c) jos R1 on metyyli- tai syaaniryhmä, niin a-kloo-ribentsyylifosfonaatti, jolla on kaava V
30 0
Cl
jossa R21 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 35 aldehydin kanssa, jolla on kaava VI
4 84908 ,¾ -
H1 E2 B
jossa R1, R2, R5 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, tai
d) jos R6 merkitsee samaa kuin kohdassa (b) ilmoitettiin, niin monoaryyliasetyleeni, jolla on kaava VII
10
R
15 jossa R1, R2, R5 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aryylihalogenidin kanssa, jolla on kaava vm 20 »II,.
katalysaattorin ja emäksen läsnäollessa, ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan standardimenetelmin 25 muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen halogenointi kohdan (a) mukaisesti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti bromilla liuottimessa lämpötilassa 50 °C asti, edullisesti -15 -0 °C:ssa. Liuottimina tulevat kysymykseen klooratut hiili-: 30 vedyt, varsinkin kloroformi tai hiilitetrakloridi. Vapaa bromin sijasta voidaan käyttää myös molekulaarisen bromin komplekseja kruunueetterien kanssa, esim. dibentso-18-kruunu-6:n kanssa, tai perbromideja, kuten esim. tetrabu-; tyyliammoniumtribromidia.
35 Sopivia emäksiä eliminoimaan 2 mooliekvivalenttia 5 84908 ja maa-alkalimetallien hydroksidit, alkoholaatit, hydridit ja amidit. Tarkoituksenmukaisesti työskennellään liuottimes-sa; vesipitoisissa liuottimissa ja/tai käytettäessä emäksenä hydroksidia eliminoimiseen tavanomaisissa reaktio-olosuh-5 teissä, so. lämpötilassa 200°C asti, muodostuu saippuoimalla g kaavan I mukainen bentsoehappo (R = karboksyyli). Erityisen edulliseksi on osoittautunut systeemi kaliumhydroksidi n-butanolissa 120°C:ssa. Nitriiliryhmän saippuoituminen vältetään, kun reaktio suoritetaan ilman hydroksyyli-ioneja, 10 esim. käyttäen emäksenä kalium-tert-butanolaattia tetrahyd-rofuraanissa tai dimetyylisulfoksidissa 25 - 60°C:ssa, tai erityisesti petrolieetterissä faasinsiirtokatalysaattorin, edullisesti 18-kruunu-6:n läsnäollessa reaktioseoksen kiehumispisteessä.
15 Kaavan II mukaiset yhdisteet on kuvattu DE-hakemus- julkaisussa 3 202 125 tai voidaan valmistaa siinä esitetyin menetelmin.
Kohtien (b) ja (c) mukaiset Wittig-Horner-reaktiot suoritetaan lämpötiloissa aina 100°C asti, tarkoituksenmukai-20 sesti 20 - 50°C:ssa. Reaktiot voidaan suorittaa normaalipaineessa tai suljetussa astiassa korotetussa painessaa ja mahdollisesti lämmittäen mainittuun lämpötila-alueeseen.
Nämä reaktiot voidaan suorittaa laimennus- tai liu-otinaineen läsnäollessa, esimerkiksi alemmassa tyydyttynees-25 sä dialkyylieetterissä, dialkyyliglykolieetterissä tai syklisessä eetterissä, kuten dietyylieetterissä, etyyli-tert-butyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai alkyylibentseenissä, kuten tolueenissa 30 tai ksyleenissä, tai tyydyttyneessä alifaattisessa hiilivedyssä, kuten heksaanissa, heptaanissa tai iso-oktaanissa, alemmassa alifaattisessa ketonissa, kuten asetonissa, me-tyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, dial-kyyliformamidissa, kuten dimetyyli- tai dietyyliformamidis-35 sa, tai näiden liuottimien seoksissa. Edullisesti käytetään syklisiä eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, 6 84908 sekä varsinkin dimetyylisulfoksidia tai näiden seoksia, jolloin reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 30°C asti.
Reaktio suoritetaan deprotonointiaineen läsnäol-5 lessa. Sopivia ovat alkalimetallihydridit ja alkalimetalli-amidit, varsinkin natrium- ja kaliumhydridit ja -amidit, dimetyylisulfoksidin natrium- ja kaliumsuolat, alkyyli-litiumyhdisteet, kuten n-butyylilitium, tai alkalimetalli-alkoholaatit, edullisesti natriummetanolaatti tai kalium-10 tert-butanolaatti.
Kokonaisreaktio (b) ja (c) ("Wittig-Horner-reaktio-" + eliminointi) tapahtuu yllättäen erityisen helposti yksi-astiamenetelmänä (vrt. J. Amer. Chem. Soc. 87. 2777 (1965)) käyttäen 2 mooliekvivalenttia kalium-tert-butanolaattia ja 15 liuottimena dimetyylisulfoksidia.
Reaktiossa (d) valmistetaan kaavan VII mukaisesta yhdisteestä tavallisella tavalla in situ vastaava kupari-asetylidi, joka saatetaan sitten reagoimaan kaavan VIII mukaisen aryylihalogenidin, edullisesti bromidin tai jodi-20 din kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Vaihtoehtoi sesti liitäntäreaktio voidaan suorittaa suoraan kaavan VII mukaisen asetyleenin kanssa käyttäen katalysaattorina palladiumin tai nikkelin trifenyylifosfiinikompleksia. Kaikissa tapauksissa on tarkoituksenmukaista suorittaa 25 reaktio emäksen läsnäollessa, esimerkiksi orgaanisen typ- piemäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, tai alka-limetallialkoholaatin, kuten natriummetanolaatin tai nat- riumfenolaatin läsnäollessa. Mahdollisesti käytetään liu otinta, edullisesti dimetyyliformamidia tai tetrahydro-30 furaania. Reaktio tapahtuu lämpötiloissa 50 - 150°C, tar- - koituksenmukaisesti 50°C:ssa (aryylijodidi) tai 100°C:ssa (aryylibromidi).
Menetelmissä (b), (c) ja (d) tarvittavia lähtöaineita saadaan tunnetuin menetelmin: 35 Kaavojen III ja V mukaisia 1-aryyli-l-kloorimetyy- lifosfonaatteja voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 7 84908 tunnetulla tavalla vastaava aromaattinen aldehydi reagoimaan dialkyylifosfiitin kanssa, mahdollisesti käyttäen mukana katalyyttistä määrää emästä, esim. trietyyliamiinia tai natriummetanolaattia, tai erityisen edullisesti kalium-5 tert-butanolaattia; näin valmistettua 1-aryyli-l-hydroksi- metyylifosfonaattia käsitellään sitten tavallisella tavalla tionyylikloridilla tai fosforioksitrikloridilla, ja mikäli tarkoituksenmukaista käyttäen happoa sitovaa ainetta, kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia.
10 Wittig-Horner-reaktiossa tarvittava kaavan VI mukai nen aldehydi voidaan valmistaa esimerkiksi formyloimalla vastaava tetraliini- tai indaanijohdannainen Lewis-hapon läsnäollessa. Formylointi suoritetaan edullisesti käyttäen heksametyleenitetramiinia ja trifluorietikkahappoa. Tetra-15 hydrotetrametyylinaftaleenijohdannaiset on kuvattu US- patenttijulkaisuissa 3 442 640 ja 3 499 751 (T.F. Wood et ai.), tai ne voidaan valmistaa näissä julkaisuissa kuvatuilla menetelmillä 2,5-dikloori-2,5-dimetyyliheksaanista ja sopivasti substituoidusta bentseenistä Friedel-Crafts-20 alkyloinnilla.
Lähtöaineina käytettyjä kaavan VII mukaisia mono-aryyliasetyleenejä voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
: Aryylimetyyliketoni, jonka kaava on VII
• / 25 0 R1 R2 30 jossa A, R1, R2 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan tunnetulla tavalla reaktiossa fosforipenta-: : : kloridin kanssa emäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa .λ 0 - 25°C:ssa vastaavaksi 1-aryyli-l-kloori-etyleeniksi, joka muutetaan emäksen avulla, edullisesti kalium-tert-35 butanolaatin avulla aproottisessa dipolaarisessa liuotti- messa, kuten dimetyylisulfoksidissa 25 - 40°C:ssa kaavan VII mukaiseksi monoaryyliasetyleeniksi.
8 84908
Edellä mainituilla menetelmillä (a) - (d) valmistetut yhdisteet voidaan sitten edelleen muuttaa seuraavasti:
Kaavan I mukainen bentsoehappoesteri (R° = karbo-alkoksi) voidaan haluttaessa muuttaa saippuoimalla vapaaksi 5 karboksyylihapoksi. Päinvastoin vapaa happo voidaan tietenkin esteröidä tunnetulla tavalla.
Tarkoituksenmukaisesti saippuointi/esteröinti suoritetaan laimennus- tai liuotinaineen läsnäollessa, esimerkiksi dialkyyliglykolieetterin tai syklisen eetterin, kuten 10 1,2-dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin tai dioksaanin, alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyylietyy-liketonin tai metyyli-isobutyyliketonin, tai alemman alifaattisen alkoholin, kuten metanolin, etanolin, propanolin tai isopropanolin läsnäollessa, mahdollisesti veden läsnä-15 ollessa, tai käyttäen edellä mainittujen liuottimien seoksia veden kanssa.
Edullisia liuottimia ovat etanolin ja metanolin vesiseokset, jolloin reaktio suoritetaan reaktioseoksen kiehumispisteessä.
20 Saippuointi suoritetaan edullisesti alkalia käyttäen, kuten alkalimetallin, varsinkin natriumin ja kaliumin hydroksidia, karbonaattia tai vetykarbonaattia, orgaanista tertiääristä emästä, kuten pyridiiniä, tai alempaa trial-kyyliamiinia, kuten trimetyyli- tai trietyyliamiinia käyt-... 25 täen seoksena veden kanssa. Tällöin emästä käytetään este-rin suhteen stökiometrisenä määränä tai hieman ylimäärin.
; Edullisesti käytetään natrium- tai kaliumhydroksidia.
Esteröinti suoritetaan edullisesti muuttamalla kar-boksyylihappo ensin suolaksi ja käsittelemällä suolaa sit-30 ten sopivalla alkyylihalogenidilla, edullisesti alkyylibro-midilla tai -jodidilla. Suolojen valmistuksessa in situ käytetään deprotonointiaineena varsinkin alkalimetallien karbonaatteja, hydroksideja ja hydridejä. Tarkoituksenmukaisesti käytetään aprottisia, polaarisia liuottimia, kuten 35 asetonia, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia ja var- 9 84908 sinkin metyylietyyliketonia, jolloin reaktio suoritetaan reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Keksinnön mukaisia amideja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla muuttamalla kaavan I mukainen bent-5 soehappo (R6 = COOH) ensin karbonyyliaktiivisemmaksi johdannaiseksi, esim. happohalogenidiksi, -atsidiksi, -imidatsolidiksi tai -anhydriksi, O-asyyli-N,N'-disyklo-heksyylivirtsa-aineeksi tai p-nitrofenyyliesteriksi, ja käsittelemällä tätä johdannaista kaavan HNR14R15 mukaisella 10 amiinilla. Kun kyseessä on erityisen reaktiivinen amiini, varsinkin ammoniakki, esterin (jossa ryhmä -OR13) suora amidolyysi on edullinen.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo, karboksyylihap-poesteri tai karboksyylihappoamidi (R6 = COR11) voidaan si-15 nänsä tunnetulla tavalla pelkistää vastaavaksi alkoholiksi tai amiiniksi. Pelkistys suoritetaan edullisesti käyttäen metallihydridiä tai alkalimetaalihydridiä sopivan liuottimen läsnäollessa. Metallihydrideinä sopivat edullisesti käytettäviksi kompleksiset metallihydridit, kuten litium-20 aluminiumhydridi tai di-isobutyylialuminiumhydridi. Kun reaktio suoritetaan litiumaluminiumhydridin avulla, liuottimena käytetään eetteriä, kuten dietyylieetteriä, diok-. . saania tai tetrahydrofuraania. Kun pelkistys suoritetaan di-isobutyylialuminiumhydridillä tai alkoksinatriumalumi-25 niumhydridillä, niin liuottimena on edullisesti hiilivety, kuten heksaani tai tolueeni.
Näin saadut amiinit tai alkoholit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla alkanoyylihalogenidilla tai -anhydri-dillä tarkoituksenmukaisesti inertissä laimennus- tai 30 liuotinaineessa, esim. alemmassa alifaattisessa ketonissa, kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-iso-butyyliketonissa, dialkyyliformamidissa, kuten dimetyyli 10 8 4 908 formamidissa, kuten dimetyyliformamidissa tai dietyylifor-mamidissa, tai käyttäen laimennus- tai liuotinaineena ylimäärin asylointiainetta muuttaa keksinnön mukaisiksi kaavan I mukaisiksi amideiksi ja estereiksi. Reaktio suorite-5 taan edullisesti käyttäen emästä happoasitovana aineena lämpötilassa -20 °C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallien, varsinkin natriumin ja kaliumin karbonaatit, vetykarbonaatit, hydroksidit tai alkoholaatit, emäksiset oksidit, kuten aluminiumoksidi tai 10 kalsiumoksidi, orgaaniset tertiääriset emäkset, kuten py- ridiini tai alemmat trialkyyliamiinit, kuten trimetyyli-tai trietyyliamiini. Emäksiä voidaan tällöin käyttää kata-lyyttisinä määrinä, stökiömetrisinä määrinä tai lievästi ylimäärin.
15 Samalla tavalla voidaan alkoholi I (R6 = CHR7-OH) saattaa reagoimaan fosforyylihalogenidin kanssa, edullisesti fosforyylikloridin C1-P(0)(0R13)2 tai Cl-P(0) (NR14R15 )2 kanssa, tai fosforihappoanhydridin kanssa vastaavaksi fosfaatiksi tai fosforihappoamidiksi. Divetyfosfaattien (R13 20 = H) valmistuksessa on fosforihapon trikloori-imidaatti osoittautunut erityisen edulliseksi fosforylointireagens-siksi.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan muuttaa vastaavaksi esteriksi alkyylihalogenidilla Rl5-J, R15-Br tai R15-25 Cl alkalimetallihydridin läsnäollessa, edullisesti nat-riumhydridin läsnäollessa, tai alkyylilitiumyhdisteen, edullisesti n-butyylilitiumin läsnäollessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, 1,2-dimetoksietaanissa, metyyli-tert-butyylieetterissä, 30 tai käytettäessä natriumhydridiä myös dimetyyliformamidissa lämpötila-alueella -10 °C - 40 °C.
11 84908
Aldehydi I (R6 = -CHO) voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava nitriili di-isobutyylialuminiumhydridillä liuottimessa, edullisesti tolueenissa, heksaanissa, tetra-hydrofuraanissa tai näiden liuottimien seoksissa, lämpöti-5 la-alueella -40 °C:sta huoneen lämpötilaan.
Kaavan I mukaisia aldehydejä ja ketoneja saadaan myös hydrosoimalla vastaavia ketaaleja tavallisesti käyttäen katalysaattorina happoa, edullisesti laimeata kloori-vety- tai rikkihappoa, lämpötila-alueella 20 °C:sta reak- 10 tioseoksen kiehumispisteeseen. Tarkoituksenmukaisesti reaktio suoritetaan veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, edullisesti lyhytketjuisessa alkoholissa, kuten metanolis-sa tai etanolissa.
15 Kaavan I mukainen karbonyyliyhdiste (R6 = -COR12) voidaan saattaa Wittig-Horner-reaktioon fosforiyhdisteen kanssa, jonka kaava on (X) tai (XI) 0 0 20 (R210)2pch2cn (r21Q)2pch2coor21 <x> (xi), joissa kaavoissa R21 merkitsee samaa kuin edellä. Reaktio 25 suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai di-metyylisulfoksidissa ja tällaisissa olefinointireaktioissa tavallisesti käytetyn emäksen läsnäollessa, kuten esim. natriumhydridin tai natriummetanolaatin läsnäollessa.
30 Reaktiolämpötila voi olla aina 100 °C:seen asti, tarkoituksenmukaisesti se on 20 - 50 °C.
Nitriili- tai esteriryhmä muutetaan sitten haluttaessa edellä tai seuraavassa kuvatulla tavalla muuksi 12 84908 funktionaaliseksi ryhmäksi.
Kaavan I mukainen nitriili (R6 = -CN) voidaan sinänsä tunnetulla tavalla happo- tai edullisemmin emäskatalyy-sin avulla saippuoida vastaavaksi karboksyylihapoksi.
5 Edullisia emäksiä ovat alkalimetallihydroksidit, varsinkin kaliumhydroksidi, jota käytetään ylimäärin. Liuottimena käytetään tavallisesti veden kanssa sekoittuvaa alkoholia, esim. metanolia, etanolia, isopropanolia tai n-butanolia. Reaktio suoritetaan yleensä reaktioseoksen kiehumispis-10 teessä.
Kaavan I mukaisista nitriileistä (R6 = -CN) voidaan saada vastaavia tetratsoleja additioreaktiolla atsidin, kuten esim. alkalimetalliatsidin, edullisesti natriumatsi-din kanssa aluminiumkloridin tai ammoniumkloridin läsnäol-15 lessa. Liuottimena käytetään edullisesti syklistä eetteriä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, tai varsinkin dimetyyliformamidia tai näiden seoksia, jolloin reaktio tapahtuu yleensä lämpötilavälillä 60 - 100 °C.
Joihinkin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin sisältyy 20 hapan vetyatomi, ja ne voidaan siten tavallisella tavalla muuttaa fysiologisesti hyväksyttäväksi, hyvin veteen liukenevaksi suolaksi. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi ammonium-, alkalimetalli-, varsinkin natrium-, kalium- ja litium-, maa-alkalimetalli-, varsinkin kalsium- ja magne-25 siumsuolat, sekä suolat sopivien orgaanisten emästen kanssa, kuten alempien alkyyliamiinien, esim. metyyliamiinin, etyyliamiinin tai sykloheksyyliamiinin suolat, tai suolat substituoitujen alempien alkyyliamiinien, varsinkin hyd-roksisubstituoitujen alkyyliamiinien kanssa, kuten dieta-30 noliamiinin, trietanoliamiinin tai tris(hydroksimetyyli)-aminometaanin kanssa, sekä piperidiinin tai morfoliinin kanssa.
i3 84908
Mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen amiini tunnetuin menetelmin fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi. Tavallisina fysiologisesti hyväksyttävinä orgaanisina tai epäorgaanisina 5 happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo tai rikkihappo ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaari-happo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiinihappo tai bentsoehappo tai julkai-10 sussa Fortschritte der Arzneimittelforschung osa 10, sivut 224 - 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1066, mainitut hapot.
Kaavan mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan niiden farmakologisten 15 ominaisuuksien perusteella käyttää ihon, limakalvojen ja sisäelimien syövän esiasteen ja syövän paikallisessa ja systeemisessä terapiassa sekä myös ennalta ehkäisyssä ja aknen, psoriasiksen ja muiden patologisesti muuttuneen sarveistumisen seurauksena olevien ihotautien paikallisessa 20 ja systeemisessä terapiassa, sekä myös reumasairauksien, varsinkin laadultaan tulehduksellisten ja degeneratiiVis-en raajojen, lihasten, jänteiden ja muiden liikuntaelimien reumasairauksien käsittelyssä. Tärkein indikaatioalue on . ihosairauksien käsittelyn ohella syövän esiasteen ja syövän 25 ennaltaehkäisevä ja terapeuttinen käsittely.
Farmakologiset vaikutukset voidaan osoittaa esimerkiksi seuraavilla koemalleilla: Kaavan I mukaiset yhdis teet poistavat hamsterin henkitorvikudoksen A-vitamiinin puutoksesta johtuvan sarveistumisen ja in vitro. Sarveis-30 tuminen kuuluu syövän esiasteisiin , ja kaavan I mukai set yhdisteet estävät samankaltaisella tekniikalla in vivo kemiallisten yhdisteiden, energiapitoisen säteilyn tai virusten aiheuttamat solun muutokset. Tämä metodiikka on kuvattu julkaisuissa Cancer Res. 36, 964 - 972 (1976, 35 Nature 250, 64 - 66 (1974) ja Nature 253, 47 - 50 (1950).
i4 84908
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat tiettyjen pahanlaatuiseksi muuttuneiden solujen uudiskasvuno-peutta. Tämä metodiikka on kuvattu julkaisuissa J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035 - 1045 (1978), Experimental Cell 5 Research 117, 15 - 22 (1978) ja Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 77, 2937 - 2940 (1980).
Kaavan mukaisten yhdisteiden niveltulehduksenvas-tainen vaikutus voidaan määrittää tavallisella tavalla koe-eläimillä suoritetuilla adjuvantti-artriittikokeella. Der-10 matologinen aktiivisuus, esimerkiksi aknen käsittelyssä, voidaan osoittaa talitulppia estävän aktiivisuuden avulla tai kyvyillä vähentää koe-eläimenä olevan Rhino-hiiren rakkulakasvaimia.
Tämä menetelmä on kuvattu julkaisuissa The Journal 15 of Investigative Dermatology 73, 354 - 358 (L.H. Kligman et ai.) ja "Models of Dermatology" (J.A. Mezick et ai.), toim. Maibach, Lowe, voi. 2, s. 59 - 63, Karger, Basel
Koeyhdistettä sopivassa väliaineessa levitettiin paikallisesti (100 ^ul) Rhino-hiiren selkään kerran vuoro-20 kaudessa viitenä peräkkäisenä päivänä viikossa kahden viikon ajan. Noin 72 tuntia viimeisen käsittelyn jälkeen selän iho poistettiin ja pantiin 18 tunniksi 0,5-%:iseen . - etikkahappoon 4 - 6°C:seen. Sitten ihosta leikattiin noin 2 x 5 cm suuruinen pala, orvaskesi kuorittiin, pantiin ob-25 jektilasille (ihopuoli ylöspäin) ja huuhdottiin alkoholilla ja ksyleenillä vedettömäksi kunnes orvaskesi oli läpinäkyvä. Näyte kiinnitettiin päällystämällä "Permountilla" ja tutkittiin mikroskooppisesti. Viideltä mielivaltaisesti valitulta alueelta mitattiin 10 rakkulan läpimitta ja niistä 30 laskettiin rakkalaläpimitan pieneneminen vertaamalla käsittelemättömään kontrolliin. Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa I: is 84908
Taulukko 1
Koeyhdiste Annos, Rakkulan läpimitan mg/ml pieneneminen 6 0,01 81,9 0,001 70,9 0,0001 51,3 14 0,02 66,9 12 2 78,0 0,2 38,2 1 2 54,7 ie 84908
Edellä kuvatulla Rhino-hiirikokeella saatiin myös seuraa-vat tulokset kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä:
Taulukko II
5 Yhdiste Paikallisen Rakkulan Eläinten esimerkistä annoksen pi- pienenemi- lukumäärä nro_ toisuus, % nen, %_ 13 0,0001 0 · 3 0,001 59,8 o 3 10 _0,01_toksinen o_3 11_0,0001_51,9 3 25_0,0001_26,7 3 _8_0,0001_23,5 3 9 0,0001 13,3 · 3 15 _0,001_69,4 o_3 20 0,0001 1,4 · 3 0,001 62,1 o 3 ________0,01_toksinen o 3 23 0,0001 4,3 · 3 20 _0,001_59,8 o_3 19 0,0001 14,6 o 3 _0,001_51,1 4 24 0,0001 0 · 3 0,001 1,3 · 3 25 _ 0,01_64,8 o_3 22 0,0001 0 · 3 _0,001_54,9 3 21 0,0001 6,4 3 _0,001_62,1 o_3 30 17_0,0001_37,8 _3 10 0,0001 0 · 3 _0,001_60,9 o_3 VAA 0,1 70,8 3 (kaikki-trans- 0,1 78,6 o 3 35 A-vitamiini- 0,01 65,9 o 3 happo)___
II
i7 84908 • kantaja 70/30 (til./til.) EtOH/PG, sisältää 0,05 * butyloitua hydroksitolueenia antioksidanttina, valmistettu viikottain o kantaja 70/30 (til./til) EtOH/PG, valmistettu päivit-5 täin
Edellä kuvattuja kaavan I mukaisia yhdisteitä rakenteeltaan läheisimpiä tunnettuja yhdisteitä on kuvattu FI-patentissa 68804. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja maini-10 tusta julkaisusta tunnettujen yhdisteiden tehoa viljeltyjä hiiren S91-melanoomasoluja vastaan verrattiin kokeella, joka on esitetty julkaisussa Lotan, R., Cancer Res., voi. 40 (1980) s. 1097-1102. Kokeessa tutkitut yhdisteet olivat seuraavat: 15
T ^W^COOH
I oc 20 - 25 II R = H 1 III R = F r Keksinnön mukaisesti I valmistetut yhdisteet
IV R = 0CH3 J
30 j^^y^COOH Tunnettu FI-patentista 68804 is 84908
Tulokset on esitetty taulukossa III
TAULUKKO III
5 Pitoisuus IKI ,0'‘ ’«' '·'* t«-'0 I»'" ΙΟ’11
Kasvun inhibitio (%) happo 86- 3 76-; 70-8 57-3 50~ 7 33-5 n-3 10 II Esimerkki 6 67^. 5 59^4 64_.3 57^4 50^ 2 ΐ5_·3 III Esimerkki 28 7U 8 52i6 46W 46.i8 44..10 46*.3 44_»2 40*4 IV Esimerkki 7 76^12 56^.8 48*.3 4 4^9 43*. 7 42.5 36^.7 34 *9 15 V FI 68804 7Si 2 46^3 43^7 27*2 16* 8 - Näistä tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yllättävän voimakas kasvaimen kasvua inhiboiva teho varsinkin pieninä pitoisuuksina 20 käytettynä, sekä lisäksi se, että näiden yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden välinen rakenne-ero, so. kaksois-sidoksen ja kolmoissidoksen merkitys, on katsottava olennaiseksi.
Lisäksi suoritettiin vertailukoe, jossa tutkittiin E-25 4-[ ( 5, 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )- etynyyli]bentsoehapon (kaavan I mukainen yhdiste, valmistettu esimerkissä 6) ja p-[(E )-2-[(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli]bentsoehapon (tunnettu FI-patentista 68804) biologista aktiivisuutta ja 30 terapeuttista indeksiä sekä kaniinin ihoärsytyskokeella että rhino-hiirikokeella. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste todettiin teholtaan voimakkaammaksi (rhino-hiiri-koe) tai vähemmän toksiseksi (kaniinin ihoärsytyskoe) kuin tunnettu yhdiste. Näissä kokeissa saatujen tulosten yh-35 teenveto on esitetty taulukossa IV.
i9 84908
Taulukko IV
Ihoärsytys Rakkulan pienen. Terapeuttinen ID50/ % ED50/ % 5 Indeksi
Yhdiste Kaniini Rhino-hiiri ID50/ED50
Esimerkin 6 yhdiste (kaava I) 0,00013 0,000007 18,6
Tunnettu yhdiste 10 (FI 68804) 0,00007 0,00002 3,5 Nämä tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on edullisempi terapeuttinen indeksi kuin tunnetulla yhdisteellä ja se on 15 terapeuttisena dermatologisena aineena 3,5 kertaa edulli sempi kuin kyseinen tunnettu yhdiste.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää paikalliseen ja systeemiseen käyttöön tarkoitetussa valmisteessa, joka sisältää vaikuttavana aineena kaavan I mukaista yh-20 distettä yhdessä tavanomaisten kantaja- tai laimennusai-neiden kanssa.
Terapeuttisia tuotteita tai valmisteita valmistetaan haluttua lääkkeen annostustapaa ja annosmäärää vastaten ; käyttäen tavanomaisia nestemäisiä tai kiinteitä kantaja- . 25 ja laimennusaineita ja tavanomaisella tavalla käytettyjä farmaseuttis-teknisiä apuaineita, tavallisella tavalla, esimerkiksi sekoittamalla vaikuttava aine tällaisissa valmisteissa tavallisesti käytettyjen kiinteiden tai nestemäisten kantaja- ja apuaineiden kanssa.
30 Valmisteita voidaan antaa lääkkeeksi suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti. Tällaiset valmisteet voivat olla esimerkiksi tabletteja, kal-votabletteja, drageita, kapseleita, pillereitä, jauheita, liuoksia tai suspensioita, infuusio- tai injektioliuoksia 35 sekä tahnoja, salvoja, geelejä, voiteita, pesunesteitä, puutereita, liuoksia tai emulsioita ja suihkeita.
20 84908
Terapeuttiset paikallisesti käytettävät valmisteet voivat sisältää kaavan I mukaisia yhdisteitä 0,000001 - 1 l:isena konsentraationa, edullisesti 0,00001 -0,1 %:isena konsentraationa ja systeemisesti käytettävät 5 valmisteet sisältävät edullisesti yksikköannoksen 0,1 - 50 mg, joka otetaan kerran tai useamman kerran vrk:ssa riippuen sairauden laadusta ja vakavuudesta.
Tavallisesti käytettyjä farmaseuttisia teknisiä apuaineita ovat esimerkiksi paikalliseen käyttöön alkoholit, 10 kuten isopropanoli, oksietyloitu risiiniöljy tai oksiety- loitu hydrattu risiiniöljy, polyakryylihappo, glyseroli-monostearaatti, parafiiniöljy, vaseliini, lanoliini, poly-etyleeniglykoli 400, polyetyleeniglykoli 400, polyetyleeni-glykoli 400-stearaatti sekä oksyloitu rasva-alkoholi, sys-15 teemiseen käyttöön maitosokeri, propyleeniglykoli ja eta noli, tärkkelys, talkki, polyvinyylipyrrolidoni. Valmisteisiin voidaan mahdollisesti lisätä hapetuksenestoainetta, esimerkiksi tokoferolia, butyloitua hydroksianisolia tai butyloitua hydroksitolueenia, tai makua parantavia aineita, 20 stabilointiaineita, emulgointiaineita, luistoaineita, jne.
Edellytyksenä on, että kaikki farmaseuttisten valmisteiden . . valmistuksessa käytetyt aineet ovat myrkkyvaikutukseltaan vaarattomia ja sopivat yhteen käytettyjen vaikuttavien aineiden kanssa.
25 A. Lähtöaineiden synteesi 1-kloori-l-aryylimetyylifosfonihappodietyyliesterien yleinen valmistustapa 152 g:aan (1,1 mol) dietyylifosfiittia ja 1 mooliin sopivaa aromaattista aldehydiä lisättiin yhtenä annoksena 30 7,5 g (0,067 mol) kalium-tert-butanolaattia. Lisäyksen joh dosta tapahtunutta lämpötilan kohoamista säädettiin sekoi-tusnopeudella siten, ettei lämpötila kohonnut yli 70 - 90°C. Joissakin tapauksissa oli tarpeen lyhyesti jäähdyttää ulkoisesti. Kun seos oli jäähtynyt, se sekoitettiin veden ja 35 etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, kui- 2i 84908 vattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin lopuksi petrolieetteristä tai eetteristä, jolloin saatiin puhdas 1-hydroksi-l-aryylimetyylifosfonihappodie-tyyliesteri. Se lisättiin annoksittain ilmoitettuun määrään 5 tionyylikloridia, jolloin lämpötila kohosi noin 35°C:seen. Sekoitettiin 30 minuuttia, ja sitten ylimääräinen tionyyli-kloridi tislattiin pois alennetussa paineessa. Lisäämällä tolueenia ja tislaamalla uudelleen saatiin loppuosa tionyy-likloridista poistettua. Näin saatu epäpuhdas 1-kloori-l-10 aryylimetyylifosfonihappodietyyliesteri puhdistettiin kul loinkin ilmoitetulla tavalla.
a) 1-kloori-l-(4-tolyyli)metyylifosfonihappodietyy-liesteri 115,4 g:sta (0,96 mol) 4-tolyylialdehydiä saatiin 15 177,8 g (72 %) 1-hydroksi-l-(4-tolyyli)metyylifosfonihappo- dietyyliesteriä (vrt. Abramov, Zh. obshch. Chim. 27, 169, 172 (1957); CA 61, 12878 (1957)), ja 98 g:sta (0,38 mol) viimeksi mainittua yhdistettä ja 188 g:sta tionyylikloridia saatiin 73 g (66 %) tislaamalla puhdistettua otsikon yhdis-20 tettä, kp. 139°C (0,3 mbar).
b) 1-kloori-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)metyylifosfonihappodietyyliesteri 216 g:sta (1 mol) 2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyylinaftaleenia saatiin 251 g (71 %) 1-hyd-25 roksi-1-(5,6,7,8-tetrahydro— 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -metyylifosfonihappodietyyliesteriä, sp. 93 - 95°C, ja J 203 g:sta (0,57 mol) viimeksi mainittua yhdistettä ja 287 ml:sta tionyylikloridia saatiin 188,4 g (88 %) otsikon yhdistettä. Koska yhdiste tislattaessa hajoaa, muutettiin 30 reaktiotuotteen käsittelyä seuraavasti. Tionyylikloridin poistamisen jälkeen saatu raakatuote liuotettiin tuloeeniin, ja liuosta sekoitettiin 20 minuuttia kaliumkarbonaatin (5 g) kanssa. Kiinteä aine suodatettiin pois, liuotin pois-... tettiin, ja jähemettynyt massa rikottiin huhmaressa. Näin 35 saatu materiaali oli H-NMR-spektrin mukaan noin 85-%:ista, sp. 65 - 66°C.
22 84908
Yleinen menetelmä monoakryyliasetyleenien valmistamiseksi
Fosforipentakloridin (260 g), pyridiinin (350 ml) ja tolueenin (2,6 1) 40°C:seen lämmitettyyn seokseen tipu-5 tettiin sopivan asetofenonijohdannaisen (0,38 mol) liuos 260 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 3 tuntia palautus jäähdytyslämpötilassa ja sitten 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Tolueenifaasi dekantoitiin, pestiin vedellä (eksoterminen reaktio), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutet-10 tiin. Jäännös liuotettiin 51 ml:aan dimetyylisulfoksidia.
Tähän liuokseen tiputettiin 20 - 35°C:ssa 28,6 g kalium-tert-butanolaattia 120 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadettiin veteen. Vesiseos uutettiin 3 kertaa eetterillä, 15 yhdistetyt eetterifaasit pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin. Raaka asetyleenituote puhdistettiin tislaamalla.
Tällä menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdisteet: (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etyyli-20 etyyni, kp. 82 - 94°C (0,1 mbar), saanto 9 %, lähtöaine 2-asetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyylinaftalee-ni.
(1,2-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-5(1H)-idenyyli)etyyni, kp. 85 - 90°C (0,3 mbar), saanto 27 %, lähtöaine 5-asetyyli-25 1,2-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-(1H)-indeeni.
(1,2-dihydro-l,1,3,3-tetrametyyli-5(1H)-indenyyli)etyyni, kp. 94°C (2 mbar), saanto 9 %, lähtöaine 5-asetyyli-l,2-dihydro-1,1,3,3-tetrametyyli-(1H)-indeeni.
(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyyli-2-naftyyli)etyyni, - 30 kp. 100 - 105°C (1 mbar), saanto 12 %, lähtöaine 2-asetyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyylinaftaleeni.
23 84 908 B. Keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesi Esimerkki 1 4-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsonitriili 5 a) 6,7 g (0,014 mol) 1,2-dibromi-l-(4-syaanifenyyli)- 2-(5,6,7 ,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etaa-nia (katso esimerkki 6a) suspendoitiin 26 ml:aan petroli-eetteriä. Suspensioon lisättiin 3,2 g (0,028 mol) kalium-tert-butanolaattia, jolloin reaktioseoksen lämpötila kohosi 10 50°C:seen. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten lisättiin 20 mg (0,1 mol) 18-kruunu-6:a ja kuumennusta palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 10 tuntia. Seos kaadettiin sitten 500 ml:aan jäävettä ja uutettiin 2 kertaa petrolieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, 15 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Raakatuote (4,3 g) kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,9 g (43 %) otsikon yhdistettä, sp. 166°C.
b) 1-kloori-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)metyylifosfonihappodietyyliesterin (noin 20 85 %:inen) (22,6 g, 0,06 mol) ja 4-syaanibentsaldehydin (7,86 g, 0,06 mol) liuokseen 190 ml:ssa vedetöntä dime-tyylisulfoksidia tiputettiin huoneen lämpötilassa 30 mi-- nuutin kuluessa 13,8 g (0,123 mol) kalium-tert-butanolaat- : tia 65 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Tunnin sekoittamisen - 25 jälkeen seos kaadettiin 1 litraan jäävettä, seos tehtiin happameksi pienellä määrällä laimeata kloorivetyhappoa, . ; ja syntynyt kiteinen sakka imusuodatettiin. Sakka kitey- tettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 9,2 g (49 %) otsikon yhdistettä, sp. 157°C.
30 c) (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2- naftyyli)etyynin (4 g, 19 mmol), 4-bromibentsonitriilin (2,8 g, 12,5 mmol), palladium(II)asetaatin (50 mg), tri-fenyylifosfiinin (100 mg) ja vedettömän, kaasuttomaksi tehdyn trietyyliamiinin seosta kuumennettiin typpikehässä 35 palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Sitten kiinteä aine suodatettiin ja suodos haihdutettiin.
24 84908 Jäännöksestä saatiin kiteyttämällä uudelleen 2,6 g (66 %) otsikon yhdistettä, joka ilman lisäpuhdistusta saippuoitiin karboksyylihapoksi (katso esimerkki 6c).
Esimerkki 2 4-/(1,2-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-5(1H)-inde-5 nyyli)etynyyli7bentsonitriili
Analogisesti esimerkissä le kuvatun menetelmän kanssa saatiin 4 g:sta (19 mmol) (1,2-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-5(1H)-indenyyli)etyyniä ja 2,8 g:sta (12,5 mmol) 4-bromibentsonitriiliä 2 g (51 %) otsikon 10 yhdistettä, sp. 110 - 112° (kiteytys isopropanolista); suodatuksen haihdutusjäännös uutettiin natriumvetykarbo-naattiliuos/metyleenikloridilla, ja uutetta käsiteltiin sitten tavallisella tavalla.
Esimerkki 3 15 4-(/(1 ,2-dihydro-l ,1,3,3-tetrametyyli-5 (1H) -indenyy- li)etyyli7bentsonitriili
Analogisesti esimerkissä le kuvatun menetelmän kanssa saatiin 3,7 g:sta (19 mmol) (1,2-dihydro-l,1,3,3-tetra-metyyli-5(1H)-indenyyli)etyyniä ja 2,8 g:sta (12,5 mmol) 20 4-bromibentsonitriiliä 1,4 g (37 %) otsikon yhdistettä (kiteytys etanolista), joka saippuoitiin ilman enempää ·. puhdistamista karboksyylihapoksi (katso esimerkki 6c).
Esimerkki 4 4-/5,6,7 ,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyyli-2-naftyyli)-25 etynyyli/bentsonitriili
Analogisesti esimerkissä le kuvatun menetelmän kanssa saatiin 4,4 g:sta (22 mmol) (5 ,6,7 ,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyyli-2-naftyyli)etyyniä ja 2,7 g:sta (15 mmol) 4-bro-mibentsonitriiliä 1,3 g (29 %) otsikon yhdistettä, sp.
30 128 - 130°C (kiteytys etanolista).
Esimerkki 5 4-/T 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksi-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)etynyyli/bentsonitriili
Analogisesti esimerkissä la kuvatun menetelmän kans-35 sa saatiin 34 g:sta (0,1 mol) 4-/2-(5 ,6,7 ,8-tetrahydro-3-metoksi-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-l-etenyyli7bent- li 25 8 4 9 0 8 sonitriiliä 6,9 g (20 %) raakatuotetta, josta kiteyttämällä uudelleen saatiin 2,6 g otsikon yhdistettä, sp.
165 - 167°C.
Esimerkki 6 5 4-/75,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2- naftyyli)etynyyli7bentsoehappo a) (E)-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-2-naftyyli)-l-etenyyli7bentsonitriilin (26,5 g, 0,08 mol) suspensioon 120 mlrssa kloroformia tiputettiin 10 20 minuutin kuluessa -15 - 10°C:ssa bromin (148 g, 0,09 mol, 4,7 ml) liuos 25 mlrssa kloroformia. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kierto-haihduttimessa ja jäännös kiteytettiin metanolista. Saatiin 26,7 g (70 %) 1,2-dibromi-l-(4-syaanifenyyli)-2-15 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etaa- nia diastereomeerien seoksena, sp. 174 - 175°C.
50,7 g (0,11 mol) näitä yhdisteitä lisättiin kalium-hydroksidin (60,2 g) alkaliseen liuokseen 143 mlrssa n-butanolia, seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin 20 ajan. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin 1,5 litraan jäävet-tä ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka imusuodatettiin, pestiin vedellä ja sitten metanolilla ja kuivattiin typpivirrassa. Kiteyttämällä uudelleen isopropanolista saatiin 26,9 g (74 %) otsikon . 25 yhdistettä, sp. 265 - 266°C.
b) 22,6 g (0,06 mol) 1-kloori-l-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)metyylifosfonihap-podietyyliesteriä (noin 85 %:inen) ja 9 g 4-karboksibent-saldehydiä sekoitettiin 190 mlraan vedetöntä dimetyyli- 30 sulfoksidia.
Seokseen tiputettiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 21 g (0,185 mol) kalium-tert-butanolaattia 65 mlrssa di-metyylisulfoksidia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan, sitten seos kaadettiin 1 lit-35 raan jäävettä ja tehtiin happameksi 20 %risella rikkihapol la. Synytynyt sakka imusuodatettiin, pestiin vedellä ja 26 8 4 9 0 8 kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 14 g (70 %) otsikon yhdistettä. Kiteyttämällä vielä 2 kertaa saatiin 6 g puhdasta tuotetta, sp. 263 - 264°C.
c) 2,6 g (8 mmol) 4-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-5 tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsonitriiliä (esimerk ki 1) ja 4,6 g 85 %:ista kaliumhydroksidia 17 ml:ssa n-butanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos liuotettiin 100 ml:aan vettä, ja liuos uutettiin 3 kertaa eetterillä. Vesifaasista poistettiin 10 eetterijäännökset alennetussa paineessa, ja vesifaasi tehtiin sitten happameksi 2-m kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin typpivirrassa. Saatiin 2,1 g raakatuotetta. Kiteyttämällä uudelleen isopropanolista saatiin 1,2 g (44 %) otsikon 15 yhdistettä, sp. 252 - 256°C, puhtausaste 99,9 % (HPLC; C 18 reversed phase; asetonitriili/t^O 9:1 + 0,1 % etikka-happoa; 100 ml/min; tD: 7 min).
I\
Esimerkki 7 4-/15,6,7 ,8-tetrahydro-3-metoksi-5,5,8,8-tetra-20 metyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsoehappo
Analogisesti esimerkissä 6c kuvatun menetelmän kanssa saatiin 1 g:sta (2 mmol) 4-/15,6,7,8-tetrametyyli-3-‘ metoksi-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli bentsonit- riiliä (esimerkki 5) 0,5 g (64 %) otsikon yhdistettä, sp.
- ; 25 231 - 234°C; eetteriuutto jätettiin suorittamatta ja raa- katuote kiteytettiin uudelleen metanolista.
Esimerkki 8 4/ (1,2-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-5(1H)-inde-nyyli)etynyyli/bentsoehappo 30 Analogisesti esimerkissä 6c kuvatun menetelmän kans sa saatiin 2 g:sta (6 mmol) 4-/ll,2-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-5(1H)-indenyyli)etynyyli7bentsonitriiliä (esimerkki 2) 1,1 g (55 %) otsikon yhdistettä, sp. 267 -270°C; eetteriuuttoa ja uudelleenkiteytystä ei kuitenkaan 35 suoritettu.
27 84 908
Esimerkki 9 4-/(1,2-dihydro-l,1,3,3-tetrametyyli-5(1H)-inde-nyyli)etynyyli7bentsoehappo
Analogisesti esimerkissä 6c kuvatun menetelmän kans-5 sa saatiin 1,4 g:sta (5 mmol) 4-/7l,2-dihydro-l,1,3,3-tet-rametyyli-5(1H)-indenyyli)etynyyli7bentsonitriiliä (esimerkki 3) 0,9 g (60 %) otsikon yhdistettä, sp. 236°C; eetteriuuttoa ei kuitenkaan suoritettu, ja raakatuote kiteytettiin isopropanolista.
10 Esimerkki 10 4-/ (5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyyli-2-naftyyli)-etynyyli7bentsoehappo 4-/75,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyyli-2-naftyyli)-etynyyli7bentsonitriiliä (1 g, 3,3 mmol) (esimerkki 4), 15 9 ml etanolia ja 10 ml 10-m NaOH-liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6,5 tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin veteen, tehtiin happameksi 2-m kloorivetyhapolla, saostuneet kiteet imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1 g (95 %) otsikon yhdistettä, sp. 203 -20 206°C.
Esimerkki 11 4-/75,6,7 ,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-tyyli)etynyyli7bentsoehappoetyyliesteri 3,0 g (9 mmol) 4-/75 ,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-25 metyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsoehappoa, 4 g (30 mmol) kaliumkarbonaattia ja 2,9 g (18,9 mmol) jodietaania kuumennettiin palautusjäähdyttäen 27 ml:ssa 2-butanonia kunnes reaktio oli täydellinen (ohutkerroskromatografia-kont-rolli). Jäähtyneestä seoksesta suodatettiin kiinteä aine, 30 ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista. Saatiin 2,1 g (65 %) otsikon yhdistettä, sp 137 - 138°C.
28 84908
Esimerkki 12 2-(5/6/7, 8-tetrahydro-5/5/8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -1-/4- (lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli7asetyleeni
Natriumatsidia (2,15 g, 0,033 mol), ammoniumkloridia 5 (1,77 g, 0,033 mol) ja 4-/75,6 ,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsonitriiliä (9,2 g, 0,03 mol) 30 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia sekoitettiin 120°C:ssa 12 tuntia. Sitten jäähtynyt reaktioseos kaadettiin 0,5 litraan vettä ja tehtiin happameksi pienellä 10 määrällä laimeata kloorivetyhappoa. Saostuneet kiteet imu-suodatettiin ja pestiin suodattimena useita kertoja vedellä ja lopuksi metanolilla, metanoli imettiin pois tarkasti ja sakka kuivattiin typpivirrassa. Saatiin 9,0 g (84 %) otsikon yhdistettä, sp. 227 - 228°C.
15 Esimerkki 13 (5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksi-5,5,8,8-tetraroetyyli- 2-naftyyli)-(4-tolyyli)asetyleeni 1-kloori-1-(4-tolyyli)metyylifosfonihappodietyyli-esterin (23,2 g, 0,09 mol) ja 2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro-20 3-metoksi-5,5,8,8-tetrametyylinaftaleenin (22,1 g, 0,09 mol) liuokseen 270 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia tiputettiin huoneen lämpötilassa 20,2 g (0,18 mol) kalium-tert-butanolaattia liuoksena 45 ral:ssa dimetyylisulfoksidia. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin 30 minuuttia, seos 25 kaadettiin 1 litraan jäävettä ja uutettiin 3 kertaa eetterillä. Eetterifaasi pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 22,6 g (76 %) jonkin verran epäpuhtauksia sisältävää tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 15,2 g (51 %) 30 puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 127°C.
Esimerkki 14 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-(4-tolyyli)asetyleeni
Analogisesti esimerkissä 13 kuvatun menetelmän kans-35 sa saatiin 61,4 g:sta (0,22 mol) 1-kloori-l-(4-tolyyli)me-tyylifosfonihappodietyyliesteriä, 52,1 g:sta (0,22 mol) 29 8 4 9 0 8 2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyylinafta-leenia ja 50 g:sta (0,44 mol) kalium-tert-butanolaattia 1 tunnin reaktioajan jälkeen 37,1 g (56 %) otsikon yhdistettä, sp. 99°C; tällöin reaktioseos kaadettiin veteen, 5 tehtiin happameksi, saostunut aine imusuodatettiin ja kiteytettiin 2 kertaa metanolista.
Esimerkki 15 (3-fluori-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2-naftyyli)-(4-tolyyli)asetyleeni 10 Analogisesti esimerkissä 13 kuvatun menetelmän kans sa saatiin 27,7 g:sta (0,1 mol) 1-kloori-l-(4-tolyyli)me-tyylifosfonihappodietyyliesteriä, 23,4 g:sta (0,1 mol) 3-fluori-2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naftaleenia ja 22,5 g:sta (0,2 mol) kalium-tert-butano-15 laattia 1 tunnin reaktioajan jälkeen ja kiteyttämällä raa-katuote isopropanolista 16,4 g (51 %) otsikon yhdistettä, sp. 60 - 61°C.
Esimerkki 16 (3-etyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-20 2-naftyyli)-(4-tolyyli)asetyleeni
Analogisesti esimerkissä 13 kuvatun menetelmän kanssa saatiin 27,7 g:sta (0,1 mol) 1-kloori-l-(4-tolyyli)me-tyylifosfonihappodietyyliesteriä, 23,4 g:sta (0,1 mol) 3-etyyli-2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-25 naftaleenia ja 22,5 g:sta (0,2 mol) kalium-tert-butanolaat-tia 1 tunnin reaktioajan jälkeen 8,3 g (25 %) otsikon yhdistettä, sp. 72 - 73°C; reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin happameksi, erottunut sakka imusuodatettiin ja kiteytettiin metanolista ja sitten vielä kerran isopropanolista. 30 Esimerkki 17 4-/75,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsoamidi 4-/15,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsonitriilin (2,5 g, 8 mmol) (esimerk-35 ki 1), tert-butanolin (60 ml) ja kaiiumhydroksidijauheen (7,5 g) seosta kuumennettiin 4 tuntia palautusjäähdyttäen.
3° 84908 Jäähtynyt seos kaadettiin kyllästettyyn natriumkloridiliu-okseen ja uutettiin 2 kertaa eetterillä. Eetterifaasit pestiin natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatiin 2,2 g (83 %) puhdasta otsi-5 kon yhdistettä, sp. 220 - 223°C.
Esimerkki 18 4-/75 ,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-tyyli)etynyyli/bentsaldehydi 4-/ (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-10 naftyyli)etynyyli7bentsonitriilin (10 g, 32 mmol) (esimerkki 1) liuokseen 120 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin 56 ml (67 mmol) 20 %:ista di-isobutyylialuminiumhydridin heksaaniliuosta. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin 40 minuuttia, sitten seokseen tiputettiin 150 ml kyllästettyä 15 viinihappoliuosta, ja seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan. Seos uutettiin 3 kertaa eetterillä, yhdistetyt eetteriuut-teet pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin. Jäännöksestä saatiin kiteyttämällä isopropa-nolissa 3,8 g (38 %) otsikon yhdistettä, sp. 130°C.
20 Esimerkki 19 4-/(2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-5(1H)-inde-nyyli)etynyyli?bentsaldehydi
Analogisesti esimerkissä le menetelmän kanssa saatiin 8 g:sta (40 mmol) (2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-25 5(1H)-indenyyli)etyyniä ja 4,6 g:sta (25 mmol) 4-bromi- bentsaldehydiä suodoksen haihduttamisen ja haihdutusjäännöksen uuttamisen (natriumvetykarbonaattiliuos/metyleeni-kloridi) jälkeen jäännös, josta sekoittamalla metyleeni-kloridissa ja vähäisessä määrässä sykloheksaania saatiin 30 2,3 g (29 %) otsikon yhdistettä, sp. 106 - 107°C.
3i 84908
Esimerkki 20 4-/~(5,6 ,7 ,8-tetrahydro-5 ,5 ,8 ,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli/bentsyylialkoholi
Litiumaluminiumhydridin (1,9 g, 49 mmol) suspen-5 sioon 150 mlrssa vedetöntä eetteriä tiputettiin 4-/ (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etynyyli7bentsoehapon (15,8 g, 48 mmol) (esimerkki 6) suspensio 160 mlrssa vedetöntä eetteriä. Seosta sekoitettiin sitten kuumentaen palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tuntia.
10 Sitten lisättiin tipoittain peräkkäin 50 ml etyyliasetaattia, 200 ml vettä ja 150 ml 2-m kloorivetyhappoa, ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin vielä kerran eetterillä, yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy 15 (17 g) sekoitettiin heptaaniin. Saatu kiteinen aine imu- suodatettiin ja kuivattiin. Näin saatiin 7,2 g (48 %) otsikon yhdistettä, sp. 115 - 117°C.
Esimerkki 21 4-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-20 tyyli)etynyyli7bentsyylimetyylieetteri
Natriumhydridin (0,4 g, 13 mmol) suspensioon 15 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia tiputettiin huoneen lämpötilassa edellisessä esimerkissä 20 valmistetun bentsyylialkoholijohdannaisen (2 g, 6,3 mmol) liuos 10 25 mlrssa dimetyyliformamidia. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin tunnin ajan, ja sitten seokseen tiputettiin 1,5 g (10 mmol) jodimetaania. Seosta kuumennettiin 15 tuntia 60°C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin veteen ja saostunut kiinteä sakka imusuodatettiin. Metanolista uudelleenkiteyttämällä 30 saatiin 0,8 g (38 %) otsikon yhdistettä, sp. 93 - 94°C.
: :": Esimerkki 22 4-/(5,6,7 ,8-tetrahydro-5,5,8 ,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsyyliasetaatti 4-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-35 naftyyli)etynyyli/bentsyylialkoholin (1,5 g, 4,7 mmol) (esimerkki 20) ja pyridiinin (8,7 ml) seokseen lisättiin 32 8 4 9 0 8 1,7 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sitten seos kaadettiin jääveteen ja tehtiin happameksi. Saostunut kiinteä aine imusuodatet-tiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 1,3 g (77 %) 5 otsikon yhdistettä, sp. 136 - 139°C.
Esimerkki 23 4-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli/bentsyy!jämiini
Litiumaluminiumhydridin (2,8 g, 73 mmol) suspensioon 10 150 ml:ssa vedetöntä eetteriä 25 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa 4-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetrametyyli- 2-naftyyli)etynyyli7bentsonitriilin (8,2 g 26 mmol) (esimerkki 1) suspensio 150 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoitettiin 3,5 tun-15 tia. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin varovasti vettä, sitten tiputettiin natriumsulfaattiliuosta ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin vielä 2 kertaa eetterillä, yhdistetyt eetterifaasit pestiin kerran vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatiin 7,7 g (93 %) 20 otsikon yhdistettä, sp. 84 - 88°C.
Esimerkki 24 N-asetyyli-4-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)etynyyli7bentsyyliamiini
Edellisessä esimerkissä 23 saadun bentsyyliamiini-25 johdannaisen (3,2 g, 10 mmol) ja pyridiinin (20 ml) seokseen tiputettiin 0°C:ssa 2,5 g (25 mmol) etikkahappoanhydridiä. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Seos kaadettiin sitten jääveteen, tehtiin happameksi 0,5-m kloorivetyhapolla, ja 30 saostunut kiinteä sakka imusuodatettiin ja kuivattiin. Saa-tiin 3,1 g (86 %) otsikon yhdistettä, sp. 220 - 223°C.
33 84908
Esimerkki 25 (E)-4-/75,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2-naftyyli)etynyyli/kaneelihappo
Analogisesti esimerkissä 6b kuvatun menetelmän kans-5 sa saatiin 16,5 g:sta (44 mmol) 1-kloori-l-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)metyylifosfonihappo-dietyyliesteriä (noin 85 %:inen, 7,8 g:sta (44 mmol) 4-formyylikaneelihappoa ja 15,5 g:sta (137 mmol) kalium-tertbutanolaattia 6,2 g (39 %) otsikon yhdistettä, sp.
10 256 - 258°C (etanolista).
Esimerkki 26 E)-4-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli7kaneelihaponetyyliesteri
Analogisesti esimerkissä 11 kuvatun menetelmän kans-15 sa saatiin 2 g:sta (5,6 mmol) edellisessä esimerkissä 25 valmistettua kaneelihappoa, 2,6 g:sta kaliumkarbonaattia ja 1,8 g:sta jodietaania 2 g (93 %) otsikon yhdistettä, sp. 116 - 118°C: reaktioseos kaadettiin veteen, saostunut kiinteä sakka imusuodatettiin, pestiin vähäisellä määrällä 20 metanolia ja kuivattiin.

Claims (8)

34 84908
1. Menetelmä syövän esiasteen, syövän, ihotautien ja reumasairauksien hoidossa lääkeaineina käyttökelpoisten 5 diaryyliasetyleenien valmistamiseksi, joilla on kaava I k' r2 jossa
15 R1 ja R2 ovat vetyatomeja tai metyyliryhmiä, R5 on vety- tai halogeeniatomi tai metoksi- tai C1_4-alkyyli ryhmä, A on mahdollisesti C1.4-alkyyliryhmillä substituoitu metyleeni- tai etyleeniryhmä ja
20 R6 on metyyli-, syaani- tai tetratsolyyliryhmä tai ryhmä -CHR7-0R8, -CHR7-NR9R10, -COR11 tai -CR12=CH-COOR13, joissa R7 on vetyatomi tai C1.4-alkyyliryhmä, H8 on vetyatomi tai C^-alkyyli- tai Cj.jQ-alkanoyy-: 25 liryhmä, R9 ja R10 ovat vetyatomeja tai C^-alkyyli- tai C^-alkanoyy1iryhmiä R11 on vetyatomi tai hydroksi-, amino-, C^-alkyyli-tai C1.4-alkoksiryhmä, . 30 R12 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R13 on vetyatomi tai C1.8-alkyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) jos R6 on syaaniryhmä, niin stilbeeni, jolla on . 35 kaava II 35 84908 jossa R1, R2, R5 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, haloge-noidaan ja sitten lohkaistaan 2 moolia halogeenivetyä, tai 10 b) jos R6 on karboksyyli-, syaani- tai formyyliryh- mä, niin α-klooribentsyylifosfonaatti, jolla on kaava III Cl is yOv!™"'; {\ 2 R o m, jossa R1, R2, R5 ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja R21 on C1.3-alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, 20 jolla on kaava IV Xr"6 xv, : 25 tai c) jos R6 on metyyli- tai syaaniryhmä, niin a-kloo-ribentsyylifosfonaatti, jolla on kaava V .... 30 o ^ R6 ci jossa R21 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan .35 aldehydin kanssa, jolla on kaava VI 36 8 4 908
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[(5,6,7,8-tet-rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli]bentsoe-happo. .30
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[(5,6,7,8-tet-rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )etynyyli] bentso-nitriili.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 3. tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[(5,6,7,8-tet- 37 8 4 9 08 rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli]bentsoe-happoetyyliesteri.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(5,6,7,8-tet- 5 rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-l-[4—(4-(lH-tet- ratso-5-yyli)fenyyli]asetyleeni.
5 R1 R2 R jossa R1, R2, R5 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) jos R6 merkitsee samaa kuin kohdassa (b) ilmoitettiin, niin monoaryyliasetyleeni, jolla on kaava VII 10 ·- ,Λ, R R1 R2 15 jossa R1, R2, R5 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aryylihalogenidin kanssa, jolla on kaava Vili ,xr'‘ katalysaattorin ja emäksen läsnäollessa, ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan standardimenetelmin - 25 muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
5 VI,
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5,6,7,8-tetra-hydro-5, 5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )-(4-tolyyli )asety- 10 leeni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[(5,6,7,8-tet-rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etyyli]bentsalde-hydi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[(5,6,7,8-tet-rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)etynyyli]bentsyy-lialkoholi. 38 84908
FI853622A 1984-09-22 1985-09-20 Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel. FI84908C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3434946 1984-09-22
DE19843434946 DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1984-09-22 Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853622A0 FI853622A0 (fi) 1985-09-20
FI853622L FI853622L (fi) 1986-03-23
FI84908B FI84908B (fi) 1991-10-31
FI84908C true FI84908C (fi) 1992-02-10

Family

ID=6246162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853622A FI84908C (fi) 1984-09-22 1985-09-20 Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel.

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4806558A (fi)
EP (1) EP0176034B1 (fi)
JP (1) JPS61155340A (fi)
AT (1) ATE45942T1 (fi)
AU (1) AU584124B2 (fi)
CA (1) CA1266672A (fi)
DE (2) DE3434946A1 (fi)
FI (1) FI84908C (fi)
HU (1) HU193816B (fi)
IL (1) IL76454A (fi)
NO (1) NO162613C (fi)
ZA (1) ZA857274B (fi)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256694A (en) * 1984-09-22 1993-10-26 Basf Aktiengesellschaft Diarylacetylenes, their preparation and their use
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5030764A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030765A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
FR2605626B1 (fr) * 1986-10-27 1989-06-02 Oreal Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
NZ222968A (en) * 1986-12-24 1990-05-28 Allergan Inc Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments
WO1988006435A1 (en) * 1987-03-05 1988-09-07 Takasago Perfumery Co., Ltd. Perfume composition
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US5084204A (en) * 1987-11-11 1992-01-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Naphthylacetylenes
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
US5321173A (en) * 1990-11-21 1994-06-14 Union Camp Corporation Indane compounds and compositions
US5206217A (en) * 1990-11-21 1993-04-27 Union Camp Corporation Indane compounds and compositions
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5204322A (en) * 1991-12-31 1993-04-20 Union Camp Corporation Nitrile and aldoxime indane compounds and compositions
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
FR2719044B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
EP0800517A1 (en) * 1994-12-29 1997-10-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
JPH11509830A (ja) * 1995-03-20 1999-08-31 ビジョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・パートナーシップ 再狭窄を処置する薬剤を製造するためのレチノイドの使用
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
RS50070B (sr) 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
EP1041988A4 (en) * 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
ATE419039T1 (de) * 2001-07-18 2009-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
DK2425824T5 (en) 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
EP2422772A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
KR101486228B1 (ko) 2006-06-19 2015-01-26 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 약제학적 조성물
EP2130908A3 (en) * 2006-08-29 2010-01-06 Reinnervate Limited Retinoid compounds and their use
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
WO2009088673A2 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
CN105456267A (zh) * 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
AU2014295042B2 (en) 2013-07-23 2017-03-30 Mundipharma Pty Limited A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
CA2974196C (en) 2015-01-20 2023-12-12 TetraDerm Group LLC Versatile topical drug delivery vehicle and multifactorial tissue moisturizer that provides mucosal and skin barrier restoration
US10995052B2 (en) 2016-02-03 2021-05-04 Galderma Research & Development Biaromatic propynyl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing same, and uses thereof
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
IL272013B2 (en) * 2017-07-13 2024-03-01 Io Therapeutics Inc A combination of a rexinoid and retinoid substance with immunomodulatory properties and immunomodulatory substances for cancer treatment

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299995A (en) * 1979-05-10 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4186264A (en) * 1976-04-20 1980-01-29 Pfizer Inc. Triazapentadienes as acaricides
DK159967C (da) 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
HU188559B (en) * 1981-12-01 1986-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives
DE3202065A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0084667B1 (de) 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4799945A (en) * 1987-10-27 1989-01-24 Polar Spring Corporation Dual freezing chamber system and method for water purification

Also Published As

Publication number Publication date
FI853622A0 (fi) 1985-09-20
AU4783685A (en) 1986-04-24
JPH0372210B2 (fi) 1991-11-18
HU193816B (en) 1987-12-28
FI84908B (fi) 1991-10-31
IL76454A0 (en) 1986-01-31
DE3434946A1 (de) 1986-04-03
EP0176034A3 (en) 1987-09-16
AU584124B2 (en) 1989-05-18
CA1266672A (en) 1990-03-13
NO162613C (no) 1990-01-24
ATE45942T1 (de) 1989-09-15
US5126371A (en) 1992-06-30
DE3572653D1 (en) 1989-10-05
NO853696L (no) 1986-03-24
FI853622L (fi) 1986-03-23
IL76454A (en) 1989-01-31
ZA857274B (en) 1986-05-28
NO162613B (no) 1989-10-16
EP0176034A2 (de) 1986-04-02
HUT39151A (en) 1986-08-28
US4994489A (en) 1991-02-19
EP0176034B1 (de) 1989-08-30
JPS61155340A (ja) 1986-07-15
US4806558A (en) 1989-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84908C (fi) Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel.
FI88025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
FI66587B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar
US4760174A (en) Tetralin derivatives, their preparation and their use
EP0303186B1 (de) Arylphosphorderivate, ihre Herstellung und Verwendung
NZ189203A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions:intermediates
US4578498A (en) Phenylethylene derivatives and their use as drugs
NZ206460A (en) Antiinflammatory/antiallergic compounds
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
GB1593560A (en) Chirally substituted 2-amidazolin-5-ones
FI113261B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
EP0664282B1 (en) Biaryl phospholipase A2 inhibitors
US5256694A (en) Diarylacetylenes, their preparation and their use
JP2924972B2 (ja) 芳香族ケト化合物
US4536515A (en) Substituted phenylalkenoic acids and esters
JPH0717913A (ja) 脂環式ホスホリパーゼａ２ 阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT