JP2924972B2 - 芳香族ケト化合物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規芳香族ケト化合物、その製法並びにこ
れらの化合物から製造される病気の治療及び予防用の薬
剤に関する。
れらの化合物から製造される病気の治療及び予防用の薬
剤に関する。
西ドイツ特許公開公報第2854354号及び第5202118号明
細書から、レチノイド安息香酸誘導体が腫瘍及び皮膚
病、例えばニキビ又は乾癬の局所又は全身治療で薬理学
的作用を有することが公知である。これらの化合物の欠
点はビタミンＡ過多症の概念に総括される副作用に関係
して治療範囲が狭いことである。
細書から、レチノイド安息香酸誘導体が腫瘍及び皮膚
病、例えばニキビ又は乾癬の局所又は全身治療で薬理学
的作用を有することが公知である。これらの化合物の欠
点はビタミンＡ過多症の概念に総括される副作用に関係
して治療範囲が狭いことである。
さて、一般式I: ｛式中、Ａは場合によりメチル−、ヒドロキシル−又は
オキソ−基によって置換されたエチレン−又はメチレン
基を表し、Ｌは基： を表し、Ｒ1及びＲ2は水素又はメチル基を表し、Ｒ3は
水素、ヒドロキシ−又はＣ1-6−アルコキシ基を表し、
Ｒ4は水素、Ｃ1-4−アルキル基、ハロゲン原子又はメト
キシ基を表し、Ｒ5は水素又はメトキシ基を表しR6は基
−COR11［式中、Ｒ11は水素又は基−OR13（ここで、Ｒ
13は水素原子、ヒドロキシル基１個又は２個により置換
されているか又は非置換のＣ1-8−アルキル基、置換又
は非置換のアリール基又はアリール部分で置換又は非置
換のアラルキル基を表す）を表す］を表す｝の化合物及
びその生理的に認容性の塩が、特に副作用に関して改善
された作用特徴を有することが判明した。
オキソ−基によって置換されたエチレン−又はメチレン
基を表し、Ｌは基： を表し、Ｒ1及びＲ2は水素又はメチル基を表し、Ｒ3は
水素、ヒドロキシ−又はＣ1-6−アルコキシ基を表し、
Ｒ4は水素、Ｃ1-4−アルキル基、ハロゲン原子又はメト
キシ基を表し、Ｒ5は水素又はメトキシ基を表しR6は基
−COR11［式中、Ｒ11は水素又は基−OR13（ここで、Ｒ
13は水素原子、ヒドロキシル基１個又は２個により置換
されているか又は非置換のＣ1-8−アルキル基、置換又
は非置換のアリール基又はアリール部分で置換又は非置
換のアラルキル基を表す）を表す］を表す｝の化合物及
びその生理的に認容性の塩が、特に副作用に関して改善
された作用特徴を有することが判明した。
複素環式基−NR9Ｒ10及び−NR14Ｒ15としては特に、
ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルが挙げら
れる。ベンゾイル基（Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10）の有利な置換分
は、メトキシ−、ニトロ−又はメチル基並びにハロゲン
原子、特に塩素、臭素である。アリール基（Ｒ13、
Ｒ14、Ｒ15）としては、メチル−、メトキシ−又はニト
リル基により置換されていてもよいフェニル基が有利で
ある。アラルキル基（Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15）としてはアリ
ール部で特にメチル−又はメトキシ基又はハロゲン原
子、有利には塩素又は臭素により置換されていてもよい
ベンジル基が有利である。
ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルが挙げら
れる。ベンゾイル基（Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10）の有利な置換分
は、メトキシ−、ニトロ−又はメチル基並びにハロゲン
原子、特に塩素、臭素である。アリール基（Ｒ13、
Ｒ14、Ｒ15）としては、メチル−、メトキシ−又はニト
リル基により置換されていてもよいフェニル基が有利で
ある。アラルキル基（Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15）としてはアリ
ール部で特にメチル−又はメトキシ基又はハロゲン原
子、有利には塩素又は臭素により置換されていてもよい
ベンジル基が有利である。
Ｒ4がハロゲン原子である場合には、弗素が有利であ
る。
る。
本発明による式Ｉの化合物は、原則的には公知方法に
より製造することができる。ケトンの種々の製造法の概
要は、″メトーデン・デル・オーガニシエン・ヒエミー
（Methoden der Organischen Chemie）″〔フーベン−
ウエイル−ミユラー（Houben−weyl−Muller）〕第7/2a
−ｃ巻（Georg Thieme Verlag,Stuttgart）に記載され
ている。
より製造することができる。ケトンの種々の製造法の概
要は、″メトーデン・デル・オーガニシエン・ヒエミー
（Methoden der Organischen Chemie）″〔フーベン−
ウエイル−ミユラー（Houben−weyl−Muller）〕第7/2a
−ｃ巻（Georg Thieme Verlag,Stuttgart）に記載され
ている。
本発明による化合物の合成に主として使用される方法
を下記に記載する： 1.式Ｉ（Ｌ＝−CH2−CO−又は−CO−CH2−）のデスオキ
シベンゾインは、例えば ａ）式II: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ5は前記のものを表し、Ｘは基
−OR16又はNR16Ｒ17（式中、Ｒ16及びＲ17はＣ1-4−ア
ルキル基を表す）を表し、その際基Ｒ3及びＲ16は一緒
にＣ1-3−アルキレン鎖を形成してもよく、Ｒ18はＣ1-4
−アルキル基を表す〕のホスホン酸エステルを式III: 〔式中、Ｒ6は前記のものを表す〕のアルデヒドとウイ
ツチヒーホーネル反応の意味で塩基の存在で反応させ、
それから得られたエナミン（Ｘ＝NR16Ｒ17）又はエノー
ルエーテル（Ｘ＝OR16を酸性加水分解することによつて
か、又は ｂ）式IV又はV: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ6は前記のものを表す〕のカル
ボン酸クロリドを、式VI又はVII: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ6は前記のものを表し、Ｙは塩
素又は臭素を表す〕のハロゲン化ベンジルと適当な金属
の存在で、場合により触媒量の遷移金属触媒の添加下に
反応させる（その際IVをVIIと又はＶをVIと反応させ
る）ことによつて、得ることができる。
を下記に記載する： 1.式Ｉ（Ｌ＝−CH2−CO−又は−CO−CH2−）のデスオキ
シベンゾインは、例えば ａ）式II: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ5は前記のものを表し、Ｘは基
−OR16又はNR16Ｒ17（式中、Ｒ16及びＲ17はＣ1-4−ア
ルキル基を表す）を表し、その際基Ｒ3及びＲ16は一緒
にＣ1-3−アルキレン鎖を形成してもよく、Ｒ18はＣ1-4
−アルキル基を表す〕のホスホン酸エステルを式III: 〔式中、Ｒ6は前記のものを表す〕のアルデヒドとウイ
ツチヒーホーネル反応の意味で塩基の存在で反応させ、
それから得られたエナミン（Ｘ＝NR16Ｒ17）又はエノー
ルエーテル（Ｘ＝OR16を酸性加水分解することによつて
か、又は ｂ）式IV又はV: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ6は前記のものを表す〕のカル
ボン酸クロリドを、式VI又はVII: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ6は前記のものを表し、Ｙは塩
素又は臭素を表す〕のハロゲン化ベンジルと適当な金属
の存在で、場合により触媒量の遷移金属触媒の添加下に
反応させる（その際IVをVIIと又はＶをVIと反応させ
る）ことによつて、得ることができる。
2.L＝−Ｃ（Ｏ）CH2Ｃ（Ｏ）−の本発明による式Ｉの1,
3−ジケト化合物又はそのエノール互変異性化合物は、
例えば ａ）式VIII: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ5は前記のものを表す〕のケト
ンを式IX: 〔式中、Ｒ18はＣ1-4−アルキル基を表す〕のテレフタ
ル酸エステルと塩基の存在で反応させるか、又は ｂ）式X: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ6は前記のものを表す〕のカル
コンに先ず臭素を付加し、次いで好適な塩基を用いて臭
化水素を除去し、最後に酸性加水分解することによっ
て、製造することができる。
3−ジケト化合物又はそのエノール互変異性化合物は、
例えば ａ）式VIII: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ5は前記のものを表す〕のケト
ンを式IX: 〔式中、Ｒ18はＣ1-4−アルキル基を表す〕のテレフタ
ル酸エステルと塩基の存在で反応させるか、又は ｂ）式X: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ6は前記のものを表す〕のカル
コンに先ず臭素を付加し、次いで好適な塩基を用いて臭
化水素を除去し、最後に酸性加水分解することによっ
て、製造することができる。
3.本発明による式Ｉ〔Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）CH2CH2Ｃ（Ｏ）
−〕の1,4−ジケト化合物は、式XI: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ5は前記のものを表す〕のクロ
ルエチルケトンを先ず好適な塩基と反応させて式XII: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ5は前記のものを表す〕のビニ
ルケトンにし、これを式XIII: 〔式中、Ｒ6は前記のものを表す〕のベンズアルデヒド
と″ウムポールングス″（Umpolungs）触媒の存在で更
に反応させることによって製造することができる〔例え
ば、H.シユテツター（Stetter）及びJ.クラツセルト（K
rasselt）J.Heterocyclic chem.14巻、573頁（1977）参
照〕。
−〕の1,4−ジケト化合物は、式XI: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ5は前記のものを表す〕のクロ
ルエチルケトンを先ず好適な塩基と反応させて式XII: 〔式中、Ａ及びＲ1からＲ5は前記のものを表す〕のビニ
ルケトンにし、これを式XIII: 〔式中、Ｒ6は前記のものを表す〕のベンズアルデヒド
と″ウムポールングス″（Umpolungs）触媒の存在で更
に反応させることによって製造することができる〔例え
ば、H.シユテツター（Stetter）及びJ.クラツセルト（K
rasselt）J.Heterocyclic chem.14巻、573頁（1977）参
照〕。
4.更に、１から３に記載の方法又はその他の方法により
製造した式Ｉの化合物を、基Ｒ6の変換により本発明に
よるその他の式Ｉの化合物に変えることができる。
製造した式Ｉの化合物を、基Ｒ6の変換により本発明に
よるその他の式Ｉの化合物に変えることができる。
1. ａ）によるウイツチヒーホーネル反応は、このため
に常用の溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、1,2−ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、石油
エーテル、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド又はそれらの混合物中で、温度−78〜＋60
℃で実施されるが、その際、温度は使用される塩基に強
く影響される。
に常用の溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、1,2−ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、石油
エーテル、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド又はそれらの混合物中で、温度−78〜＋60
℃で実施されるが、その際、温度は使用される塩基に強
く影響される。
塩基としては、水素化ナトリウム、ジメチルスルホキ
シドのナトリウム塩、アルコラート、例えばナトリウム
メタノラート又はカリウム−ｂ−ブタノラート又はリチ
ウムオルガニレル、例えばｎ−ブチルリチウムを使用す
る。有利には式IIのホスホン酸エステルを金属化するた
めに、塩基としてｎ−ブチルリチウムを温度−78〜600
℃で使用し、その後ベンズアルデヒド成分を添加し、温
度25℃で反応を完結させる。
シドのナトリウム塩、アルコラート、例えばナトリウム
メタノラート又はカリウム−ｂ−ブタノラート又はリチ
ウムオルガニレル、例えばｎ−ブチルリチウムを使用す
る。有利には式IIのホスホン酸エステルを金属化するた
めに、塩基としてｎ−ブチルリチウムを温度−78〜600
℃で使用し、その後ベンズアルデヒド成分を添加し、温
度25℃で反応を完結させる。
1. ｂ）による反応には少なくとも等モル量の金属及び
／又は金属塩が必要である。中間生成物として相応する
有機金属化合物が生じるので、例えばマグネシウム、カ
ドミウム、亜鉛又はリチウムの化合物が生じる。特に重
鉛、有利には銅又は銀で前もつて活性化された亜鉛が有
利である。場合により、触媒量の遷移金属触媒、有利に
はパラジウム及びニツケル、例えばビス（トリフエニル
ホスフイン）パラジウム（II）クロリド又はテトラキス
（トリフェニルホスフイン）パラジウムを添加する。こ
の種の触媒の添加は特に還元性金属として亜鉛を使用す
る場合に有利である。
／又は金属塩が必要である。中間生成物として相応する
有機金属化合物が生じるので、例えばマグネシウム、カ
ドミウム、亜鉛又はリチウムの化合物が生じる。特に重
鉛、有利には銅又は銀で前もつて活性化された亜鉛が有
利である。場合により、触媒量の遷移金属触媒、有利に
はパラジウム及びニツケル、例えばビス（トリフエニル
ホスフイン）パラジウム（II）クロリド又はテトラキス
（トリフェニルホスフイン）パラジウムを添加する。こ
の種の触媒の添加は特に還元性金属として亜鉛を使用す
る場合に有利である。
溶剤として、特にエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は1,2−ジメト
キシエタン、場合により芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン又はトルエンを使用する。反応は温度０〜60℃、有利
には20〜40℃で実施される。
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は1,2−ジメト
キシエタン、場合により芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン又はトルエンを使用する。反応は温度０〜60℃、有利
には20〜40℃で実施される。
2. ａ）によるエステル縮合は原則として塩基性及び酸
性触媒下に行われるが、しかし多くの場合に塩基、例え
ばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、ア
ルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメタノラー
ト、ナトリウムエタノラート、カリウム−ｔ−ブタノラ
ート又はアルカリ金属アミド、例えばリチウム−、ナト
リウム−又はカリウムアミドを使用する。
性触媒下に行われるが、しかし多くの場合に塩基、例え
ばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、ア
ルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメタノラー
ト、ナトリウムエタノラート、カリウム−ｔ−ブタノラ
ート又はアルカリ金属アミド、例えばリチウム−、ナト
リウム−又はカリウムアミドを使用する。
有利に使用される溶剤はアルコール、例えばメタノー
ル又はエタノール、エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又は1,2−ジメトキシエタン、芳香族炭化水
素、例えばトルエン又はキシレン、又はジメチルホルム
アミドである。反応は温度20〜140℃、有利には80〜120
℃で実施される。
ル又はエタノール、エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又は1,2−ジメトキシエタン、芳香族炭化水
素、例えばトルエン又はキシレン、又はジメチルホルム
アミドである。反応は温度20〜140℃、有利には80〜120
℃で実施される。
2. ｂ）による好適な塩基は、例えばアルコラート、例
えばナトリウムメタノラート又はカリウム−ｔ−ブタノ
ラートである。加水分解は希又は濃鉱酸、例えば塩酸又
は硫酸を用いて行う。
えばナトリウムメタノラート又はカリウム−ｔ−ブタノ
ラートである。加水分解は希又は濃鉱酸、例えば塩酸又
は硫酸を用いて行う。
3. による塩化水素の除去には、特に有機窒素塩基、例
えばトリエチルアミン又はピリジンが好適である。式XI
Iのビニルケトンは単離することができるが、しかしそ
の場でのその他の反応が好適である。ウムポールング反
応の意味の式XIIIのベンズアルデヒド誘導体とのカツプ
リングは、シアニド陰イオンによつてか又は更に有利に
はチアゾリウム塩、例えば３−ベンジル−５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリドに
より接触される。溶剤としては有利にはジメチルホルム
アミドが使用される。
えばトリエチルアミン又はピリジンが好適である。式XI
Iのビニルケトンは単離することができるが、しかしそ
の場でのその他の反応が好適である。ウムポールング反
応の意味の式XIIIのベンズアルデヒド誘導体とのカツプ
リングは、シアニド陰イオンによつてか又は更に有利に
はチアゾリウム塩、例えば３−ベンジル−５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリドに
より接触される。溶剤としては有利にはジメチルホルム
アミドが使用される。
4. による方法には例えば下記が属する： 式中、Ｒ6がカルボアルコキシ−又はニトリル基を表
す一般式Ｉの安息香酸エステル又はベンゾニトリルを、
鹸化により遊離カルボン酸及びその生理的に認容性の塩
に変えることができる。鹸化は有利には低級脂肪族アル
コール、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール又はｎ−ブタノールと水の混合物
中で、過剰に使用される水酸化アルカリ、有利には水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在で、反応混合物
の沸点で実施される。
す一般式Ｉの安息香酸エステル又はベンゾニトリルを、
鹸化により遊離カルボン酸及びその生理的に認容性の塩
に変えることができる。鹸化は有利には低級脂肪族アル
コール、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール又はｎ−ブタノールと水の混合物
中で、過剰に使用される水酸化アルカリ、有利には水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在で、反応混合物
の沸点で実施される。
本発明によるアミドは、自体公知の方法で、相応する
安息香酸を先ずカルボニル活性誘導体、例えば酸ハロゲ
ン化物、酸アジド、酸イミダゾリド又は酸無水物に変
え、これをアミンHNR14Ｒ15で処理することによつて、
製造することができる。
安息香酸を先ずカルボニル活性誘導体、例えば酸ハロゲ
ン化物、酸アジド、酸イミダゾリド又は酸無水物に変
え、これをアミンHNR14Ｒ15で処理することによつて、
製造することができる。
式Ｉのカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸
アミド又はニトリルは、自体公知の方法で相応するアル
コール又はアミンに還元することができる。有利には反
応を金属水素化物又はアルカリ金属水素化物を用いて好
適な溶剤の存在で実施する。金属水素化物としては、有
利には錯体金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化硼素リチウム又は水素化ジイソブチルア
ルミニウムを使用する。有利な溶剤は、エーテル、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
又は1,2−ジメトキシエタンである。
アミド又はニトリルは、自体公知の方法で相応するアル
コール又はアミンに還元することができる。有利には反
応を金属水素化物又はアルカリ金属水素化物を用いて好
適な溶剤の存在で実施する。金属水素化物としては、有
利には錯体金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化硼素リチウム又は水素化ジイソブチルア
ルミニウムを使用する。有利な溶剤は、エーテル、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
又は1,2−ジメトキシエタンである。
式Ｉのアルコール又はアミンを自体公知の方法で塩化
アルカノイル又は塩化アロイル又は−無水物を用いてア
シル化して、相応するエステル又はアミドにするか、又
はハロゲン化アルキル、有利には臭化アルキル又は沃化
アルキルを用いてアルキル化して相応するエーテル又は
高アルキル化アミンにするか、又は好適な酸化剤、例え
ば酸化マンガン（IV）を用いて酸化して相応するアルデ
ヒドにすることができる。
アルカノイル又は塩化アロイル又は−無水物を用いてア
シル化して、相応するエステル又はアミドにするか、又
はハロゲン化アルキル、有利には臭化アルキル又は沃化
アルキルを用いてアルキル化して相応するエーテル又は
高アルキル化アミンにするか、又は好適な酸化剤、例え
ば酸化マンガン（IV）を用いて酸化して相応するアルデ
ヒドにすることができる。
式Ｉのアルデヒドは相応する式Ｉのニトリルを水素化
ジイソブチルアルミニウムと溶剤、例えばトルエン、ヘ
キサン又はテトラヒドロフラン中で−40℃と室温の間の
温度範囲で還元することによつて得ることができる。
ジイソブチルアルミニウムと溶剤、例えばトルエン、ヘ
キサン又はテトラヒドロフラン中で−40℃と室温の間の
温度範囲で還元することによつて得ることができる。
本発明による化合物及びその生理的に認容性の塩は、
その薬理的特性により皮膚、粘膜及び内部器官の前癌及
び癌の局所及び全身治療で、並びにニキビ、乾癬及びそ
の他の病理学的に変化した角化を伴う皮膚病、特に魚鱗
癬、ダリエー病、苔癬、白板症でも又は湿疹、白斑、
疣、皮膚の光線障害（早期老化）、更に乾燥眼及びその
他の角膜病に対して並びにリユウマチ病、特に炎症性又
は変性タイプのものの治療に、関節、筋肉、腱及びその
他の運動器のリユウマチの治療に使用することができ
る。有利な適用分野は、皮膚病及び太陽光線によるか、
医術的、例えばコルチコイドにより誘発されたアトピー
のような皮膚障書の治療の他に、前癌及び腫瘍に対する
予防である。
その薬理的特性により皮膚、粘膜及び内部器官の前癌及
び癌の局所及び全身治療で、並びにニキビ、乾癬及びそ
の他の病理学的に変化した角化を伴う皮膚病、特に魚鱗
癬、ダリエー病、苔癬、白板症でも又は湿疹、白斑、
疣、皮膚の光線障害（早期老化）、更に乾燥眼及びその
他の角膜病に対して並びにリユウマチ病、特に炎症性又
は変性タイプのものの治療に、関節、筋肉、腱及びその
他の運動器のリユウマチの治療に使用することができ
る。有利な適用分野は、皮膚病及び太陽光線によるか、
医術的、例えばコルチコイドにより誘発されたアトピー
のような皮膚障書の治療の他に、前癌及び腫瘍に対する
予防である。
薬理学的作用は例えば次の試験モデルにより示され
る：本発明による化合物は、試験管内（in vitro）でハ
ムスターの気管組織に対してビタミンＡ欠乏による角化
を阻止する。角化は発癌化の早期相に属し、この発癌化
は同様の技術で生体内（in vivo）で化学的化合物、エ
ネルギー光線又はウイルス性細胞変化による発病後に本
発明による式Ｉの化合物により阻止される。この方法は
Cancer Res.36、964〜972頁（1972）又はNature253、47
〜50頁（1975）に記載されている。
る：本発明による化合物は、試験管内（in vitro）でハ
ムスターの気管組織に対してビタミンＡ欠乏による角化
を阻止する。角化は発癌化の早期相に属し、この発癌化
は同様の技術で生体内（in vivo）で化学的化合物、エ
ネルギー光線又はウイルス性細胞変化による発病後に本
発明による式Ｉの化合物により阻止される。この方法は
Cancer Res.36、964〜972頁（1972）又はNature253、47
〜50頁（1975）に記載されている。
更に、本発明による化合物によつて、悪性の変化のあ
る特定の細胞の増殖が抑制される。この方法は、J.Canc
er Inst.60巻、1035〜1041頁（1978）、Experimental C
ell Reseach117巻、15〜22頁（1978）及びProc.Natl.Ac
ad.Sci.USA77巻、2937〜2940頁（1980）に記載されてい
る。
る特定の細胞の増殖が抑制される。この方法は、J.Canc
er Inst.60巻、1035〜1041頁（1978）、Experimental C
ell Reseach117巻、15〜22頁（1978）及びProc.Natl.Ac
ad.Sci.USA77巻、2937〜2940頁（1980）に記載されてい
る。
本発明による化合物の抗関節炎作用は、常法で動物実
験でアジユバンス−関節炎−又は連鎖球菌細胞壁誘発−
関節炎−モデルで測定することができる。例えばニキビ
の治療用の反応化学的活性は、特にニキビ解消性及びリ
ノ−マウスのモデルの嚢胞数を減少させる力により立証
することができる。
験でアジユバンス−関節炎−又は連鎖球菌細胞壁誘発−
関節炎−モデルで測定することができる。例えばニキビ
の治療用の反応化学的活性は、特にニキビ解消性及びリ
ノ−マウスのモデルの嚢胞数を減少させる力により立証
することができる。
この方法は、L.H.クリグマン（Kligman）著″ザ ジ
ヤーナル オブ インベスチゲイチブデルマトロジ−
（The Journal of Investigative Dermatology）″73
巻、354〜358頁（1978）に記載されている。
ヤーナル オブ インベスチゲイチブデルマトロジ−
（The Journal of Investigative Dermatology）″73
巻、354〜358頁（1978）に記載されている。
本発明のいくつかの例で行なつた結果を示す。 リノ−マウスモデル 例 適用（％） 卵形嚢減少（％） ３ 0.01 39.5 ４ 0.01 69.4 ９ 0.01 26.4 皮膚化学的活性のその他の目安は、ハムスターの体側
器における脂腺の減少及びそれによつて生じる脂産出の
減少である。この方法はE.C.ゴメツ（Gomez）著J.Am.De
rmatol.6巻、746〜750頁（1982）に記載されている。
器における脂腺の減少及びそれによつて生じる脂産出の
減少である。この方法はE.C.ゴメツ（Gomez）著J.Am.De
rmatol.6巻、746〜750頁（1982）に記載されている。
更に、本発明による化合物により達成されるUV線によ
り誘発される反応障害の修復は、動物モデルで調べるこ
とができる。この方法は、L.H.クリグマンその他著Conn
ect.Tissue Ree.12巻、139〜150頁（1984）及びJ.Am.Ac
ad.Dematol.15巻、779〜785頁（1986）に記載されてい
る。
り誘発される反応障害の修復は、動物モデルで調べるこ
とができる。この方法は、L.H.クリグマンその他著Conn
ect.Tissue Ree.12巻、139〜150頁（1984）及びJ.Am.Ac
ad.Dematol.15巻、779〜785頁（1986）に記載されてい
る。
従つて、本発明のその他の目的は、式Ｉの化合物を常
用の賦形剤又は希釈剤と共に作用物質として含有する、
局所及び全身用に使用するための治療剤及び化粧品であ
る。
用の賦形剤又は希釈剤と共に作用物質として含有する、
局所及び全身用に使用するための治療剤及び化粧品であ
る。
薬剤は経口、腸管外又は局所に適用することができ
る。この種の調剤製剤は例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣
剤、カプセル、丸剤、粉末、溶液又は懸濁液、注入−又
は注射液並びにパスタ、軟膏、ゼリー、クリーム、ロー
シヨン、パウダー、溶液又はエマルジヨン及び噴霧剤で
ある。
る。この種の調剤製剤は例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣
剤、カプセル、丸剤、粉末、溶液又は懸濁液、注入−又
は注射液並びにパスタ、軟膏、ゼリー、クリーム、ロー
シヨン、パウダー、溶液又はエマルジヨン及び噴霧剤で
ある。
治療剤及び化粧剤は、本発明により使用される化合物
を局所適用で0.0001〜１％の濃度、有利には0.001〜0.1
％の濃度で、全身適用では有利には１回の用量で0.1〜5
0mgを含有し、一日当り症状の種類と重度に応じて１回
又は数回の用量で投与することができる。
を局所適用で0.0001〜１％の濃度、有利には0.001〜0.1
％の濃度で、全身適用では有利には１回の用量で0.1〜5
0mgを含有し、一日当り症状の種類と重度に応じて１回
又は数回の用量で投与することができる。
本発明による医薬及び化粧品は、常用の固体又は液体
の賦形剤又は希釈剤及び一般に使用される製薬的助剤を
用いて、所望される適用の種類に応じて好適な用量で公
知方法により製造される。錠剤は、例えば作用物質を公
知助剤と、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロー
ス、糖、ソルビツト、マンニツト、ポリビニルピロリド
ン、崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸、
結合剤、例えば澱粉又はゼラチン、滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム又は滑石及び／又はデポー効果を得
るための薬剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボ
キシメチルセルロース、セルロースアセトフタレート又
は酢酸ポリビニルを含有することができる。錠剤は数層
から成つていてもよい。
の賦形剤又は希釈剤及び一般に使用される製薬的助剤を
用いて、所望される適用の種類に応じて好適な用量で公
知方法により製造される。錠剤は、例えば作用物質を公
知助剤と、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロー
ス、糖、ソルビツト、マンニツト、ポリビニルピロリド
ン、崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸、
結合剤、例えば澱粉又はゼラチン、滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム又は滑石及び／又はデポー効果を得
るための薬剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボ
キシメチルセルロース、セルロースアセトフタレート又
は酢酸ポリビニルを含有することができる。錠剤は数層
から成つていてもよい。
従つて、糖衣錠は錠剤と同様にして製造した核を、一
般に糖衣錠被覆で使用される薬剤、例えばポリビニルピ
ロリドン又はシエラツク、アラビアゴム、滑石、二酸化
チタン又は糖で被覆することによつて、製造することが
できる。その際、糖衣被覆は多層から成つていてもよ
く、その際、錠剤で前記した助剤を使用することができ
る。
般に糖衣錠被覆で使用される薬剤、例えばポリビニルピ
ロリドン又はシエラツク、アラビアゴム、滑石、二酸化
チタン又は糖で被覆することによつて、製造することが
できる。その際、糖衣被覆は多層から成つていてもよ
く、その際、錠剤で前記した助剤を使用することができ
る。
本発明による作用物質を有する溶液又は懸濁液は、付
加的に矯味剤、例えばサツカリン、サイクラメート又は
糖並びに芳香剤、例えばバニラ、オレンジエキスを含有
してもよい。更に、懸濁助剤、例えばナトリウムカルボ
キシメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキ
シベンゾエートを含有することができる。作用物質を含
有するカプセルは、例えば、作用物質を不活性賦形剤、
例えば乳糖又はソルビツトと混合し、ゼラチンカプセル
に入れることによつて製造することができる。
加的に矯味剤、例えばサツカリン、サイクラメート又は
糖並びに芳香剤、例えばバニラ、オレンジエキスを含有
してもよい。更に、懸濁助剤、例えばナトリウムカルボ
キシメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキ
シベンゾエートを含有することができる。作用物質を含
有するカプセルは、例えば、作用物質を不活性賦形剤、
例えば乳糖又はソルビツトと混合し、ゼラチンカプセル
に入れることによつて製造することができる。
局所適用のための化粧及び製薬的調剤の有利な常用の
成分は、例えば次のものである：同時に粘稠剤又はグル
化剤であつてもよい陰イオン、陽イオン及び非イオン性
乳化剤及び乳化安定化剤、例えばポリビニルピロリド
ン、脂肪族アルコール、グリセリンモノステアレート、
ポリアクリル酸、セルロース誘導体及び酸化エチレン／
酸化プロピレン／ブロツク重合体、固体又は液体油成分
又は鉱物性、植物性又は動物性起源の固体、合成エステ
ル油、例えばグリセロールトリエステル及びミリスチン
酸イソプロピル、親水成分、例えばグリセリン、ポリエ
チレングリコール及びプロピレングリコール。
成分は、例えば次のものである：同時に粘稠剤又はグル
化剤であつてもよい陰イオン、陽イオン及び非イオン性
乳化剤及び乳化安定化剤、例えばポリビニルピロリド
ン、脂肪族アルコール、グリセリンモノステアレート、
ポリアクリル酸、セルロース誘導体及び酸化エチレン／
酸化プロピレン／ブロツク重合体、固体又は液体油成分
又は鉱物性、植物性又は動物性起源の固体、合成エステ
ル油、例えばグリセロールトリエステル及びミリスチン
酸イソプロピル、親水成分、例えばグリセリン、ポリエ
チレングリコール及びプロピレングリコール。
更に化粧品の内容物質として、例えば、光線遮断剤、
鱗色化剤、保存剤、酸化防止剤、顔料、色料、エーテル
油及び香油、ビタミン、植物エキス、コラーゲン等が挙
げられる。これらの物質は例えばCTFA Cosmetic Ingred
ient Dictionary第３版、ワシントン、1982に記載され
ている。
鱗色化剤、保存剤、酸化防止剤、顔料、色料、エーテル
油及び香油、ビタミン、植物エキス、コラーゲン等が挙
げられる。これらの物質は例えばCTFA Cosmetic Ingred
ient Dictionary第３版、ワシントン、1982に記載され
ている。
本発明による化合物の若干のものは、酸性水素原子を
有し、従つて塩基を用いて常法で生理的に認容性のよく
水に溶けやすい塩に変えることができる。好適な塩は例
えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウ
ム、カリウム及びリチウムの塩及びアルカリ土類金属
塩、特にカルシウム又はマグネシウムの塩、並びに好適
な有機塩基との塩、例えばＣ1-6−アルキルアミン、例
えばメチルアミン、エチルアミン又はシクロヘキシルア
ミン又は置換されたＣ1-6−アルキルアミン、特にヒド
ロキシ置換されたアルキルアミン、例えばジエタノール
アミン、トリエタノールアミン及びトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン並びにピペリジン又はモルフオリ
ンとの塩である。
有し、従つて塩基を用いて常法で生理的に認容性のよく
水に溶けやすい塩に変えることができる。好適な塩は例
えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウ
ム、カリウム及びリチウムの塩及びアルカリ土類金属
塩、特にカルシウム又はマグネシウムの塩、並びに好適
な有機塩基との塩、例えばＣ1-6−アルキルアミン、例
えばメチルアミン、エチルアミン又はシクロヘキシルア
ミン又は置換されたＣ1-6−アルキルアミン、特にヒド
ロキシ置換されたアルキルアミン、例えばジエタノール
アミン、トリエタノールアミン及びトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン並びにピペリジン又はモルフオリ
ンとの塩である。
場合により、得られた本発明による式Ｉのアミンを、
公知方法により生理的に認容性の酸の酸付加塩に変える
ことができる。常用の生理的に認容性の無機酸として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸が挙げら
れ、有機酸としては、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピ
ン酸又は安息香酸が挙げられる。その他は″フオルトシ
ユリツテ・デル・アルツナイミツテルフオルシユング
（Fortschritte der Arzneimittelforschung）″第10
巻、224〜225頁（Birkhauser Verlag、Basel及びStuttu
gart.1966年）に記載されている。
公知方法により生理的に認容性の酸の酸付加塩に変える
ことができる。常用の生理的に認容性の無機酸として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸が挙げら
れ、有機酸としては、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピ
ン酸又は安息香酸が挙げられる。その他は″フオルトシ
ユリツテ・デル・アルツナイミツテルフオルシユング
（Fortschritte der Arzneimittelforschung）″第10
巻、224〜225頁（Birkhauser Verlag、Basel及びStuttu
gart.1966年）に記載されている。
例 １ １−（４−カルボメトキシフエニル）−３−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−1,3−プロパンジオン トルエン21ml中の水素化ナトリウム3.6g（0.15モル）
の懸濁液に、窒素下に100℃でトルエン80ml及びジメト
キシエタン20ml中のテレフタル酸ジメチルエステル19.4
g（0.1モル）及び６−アセチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1,1,4,4−テトラメチルナフタリン23g（0.1モル）
の溶液を滴加した。５時間還流下に攪拌した。冷却後、
反応混合物に水50mlを加え、半濃縮塩酸で酸性にし、水
500mlに注ぎ、クロロホルムで抽出した。沈澱した生成
物を吸引ろ過し、クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。残分及び粗生成物を合し、熱メタ
ノールで数回洗浄した。結晶を乾燥させた後、標題化合
物22.1g（融点128℃）が得られた。
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−1,3−プロパンジオン トルエン21ml中の水素化ナトリウム3.6g（0.15モル）
の懸濁液に、窒素下に100℃でトルエン80ml及びジメト
キシエタン20ml中のテレフタル酸ジメチルエステル19.4
g（0.1モル）及び６−アセチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1,1,4,4−テトラメチルナフタリン23g（0.1モル）
の溶液を滴加した。５時間還流下に攪拌した。冷却後、
反応混合物に水50mlを加え、半濃縮塩酸で酸性にし、水
500mlに注ぎ、クロロホルムで抽出した。沈澱した生成
物を吸引ろ過し、クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。残分及び粗生成物を合し、熱メタ
ノールで数回洗浄した。結晶を乾燥させた後、標題化合
物22.1g（融点128℃）が得られた。
例 ２ １−（４−カルボメトキシフエニル）−３−（2,3−ジ
ヒドロ−1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−（1H）−イン
デニル）−1,3−プロパンジオン 例１と同様にして、５−アセチル−2,3−ジヒドロ−
1,1,2,3,3−ペンタメチル−（1H）−インデン23g（0.1
モル）及びテレフタル酸ジメチルエステル19.4g（0.1モ
ル）から、標題化合物18.1g（融点120〜125℃）が得ら
れた。
ヒドロ−1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−（1H）−イン
デニル）−1,3−プロパンジオン 例１と同様にして、５−アセチル−2,3−ジヒドロ−
1,1,2,3,3−ペンタメチル−（1H）−インデン23g（0.1
モル）及びテレフタル酸ジメチルエステル19.4g（0.1モ
ル）から、標題化合物18.1g（融点120〜125℃）が得ら
れた。
例 ３ １−（４−カルボメトキシフエニル）−３−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−3,8,8−トリメチル−２−ナフタレニ
ル）−1,3−プロパンジオン 例１と同様にして、７−アセチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,1,6−トリメチル−ナフタリン10g（46ミリモ
ル）及びテレフタル酸ジメチルエステル9g（46ミリモ
ル）から、標題化合物4.8g（融点91〜92℃）が得られ
た。
−テトラヒドロ−3,8,8−トリメチル−２−ナフタレニ
ル）−1,3−プロパンジオン 例１と同様にして、７−アセチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,1,6−トリメチル−ナフタリン10g（46ミリモ
ル）及びテレフタル酸ジメチルエステル9g（46ミリモ
ル）から、標題化合物4.8g（融点91〜92℃）が得られ
た。
例 ４ １−（４−カルボキシフエニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロー5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−1,3−プロパンジオン ６−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テ
トラメチルナフタリン20g（87ミリモル）、４−ホルミ
ル安息香酸13g（87ミリモル）及び水酸化ナトリウム小
片8gをメタノール100ml中で１夜室温で攪拌した。次い
で氷／水上に注ぎ、エーテルで抽出した。水相中のエー
テル残分を窒素の吹き込みにより除去した。濃塩酸で酸
性にし、生じた結晶を吸引ろ過し、乾燥後３−（４−カ
ルボキシフエニル）−１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−２−プ
ロペン−１−オン24.9g（融点199〜201℃）が得られ
た。
トラヒドロー5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−1,3−プロパンジオン ６−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テ
トラメチルナフタリン20g（87ミリモル）、４−ホルミ
ル安息香酸13g（87ミリモル）及び水酸化ナトリウム小
片8gをメタノール100ml中で１夜室温で攪拌した。次い
で氷／水上に注ぎ、エーテルで抽出した。水相中のエー
テル残分を窒素の吹き込みにより除去した。濃塩酸で酸
性にし、生じた結晶を吸引ろ過し、乾燥後３−（４−カ
ルボキシフエニル）−１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−２−プ
ロペン−１−オン24.9g（融点199〜201℃）が得られ
た。
塩化メチレン100ml中のこのカルコンカルボン酸18.1g
（50ミリモル）の溶液に、−５〜０℃で塩化メチレン10
0ml中の臭素8.5g（53ミリモル）の溶液を滴加した。１
時間、後攪拌し、次いで溶剤を真空中で蒸留した。
（50ミリモル）の溶液に、−５〜０℃で塩化メチレン10
0ml中の臭素8.5g（53ミリモル）の溶液を滴加した。１
時間、後攪拌し、次いで溶剤を真空中で蒸留した。
残渣をメタノール85ml中に入れ、30％のメタノール性
ナトリウムメタノラート溶液29.2gに加えた。反応混合
物を３時間65℃で攪拌した。25℃に冷却し、濃塩酸9ml
で酸性にした。もう一度３時間65℃で攪拌し、次いで室
温で１夜放置した。沈澱した沈澱物を吸引ろ過し、乾燥
させた。
ナトリウムメタノラート溶液29.2gに加えた。反応混合
物を３時間65℃で攪拌した。25℃に冷却し、濃塩酸9ml
で酸性にした。もう一度３時間65℃で攪拌し、次いで室
温で１夜放置した。沈澱した沈澱物を吸引ろ過し、乾燥
させた。
精製するために、粗生成物を2Nの水酸化ナトリウム溶
液中に溶かし、エーテルで３回抽出した。残留エーテル
を窒素を用いて水相から遂出し、次いで濃塩酸で酸性に
した。結晶を吸引ろ過し、乾燥させた後、標題化合物1
0.3g（融点200〜202℃）が得られた。
液中に溶かし、エーテルで３回抽出した。残留エーテル
を窒素を用いて水相から遂出し、次いで濃塩酸で酸性に
した。結晶を吸引ろ過し、乾燥させた後、標題化合物1
0.3g（融点200〜202℃）が得られた。
例 ５ １−（４−カルボメトキシフエニル）−４−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフ
タレニル）−1,4−ブタンジオン 塩化メチレン200ml中のクロルプロピオン酸クロリド7
0g（0.55モル）の溶液に、０〜５℃で無水塩化アルミニ
ウム73.5g（0.55モル）を少量ずつ添加し、その後同じ
温度で塩化メチレン200ml中の1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,1,4,4−テトラメチルナフタリン94g（0.5モル）の溶
液を滴加した。１夜室温で攪拌し、氷／水11に注ぎ、塩
化メチレン各々300mlで３回抽出した。合した有機相を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮させた。６−（３−クロル
−プロピオニル）−1,2,3,4−テトラヒドロー1,1,4,4−
テトラメチルナフタリン138gが油状物として残留した。
構造をＨ−NMR−分光分析により確認した。
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフ
タレニル）−1,4−ブタンジオン 塩化メチレン200ml中のクロルプロピオン酸クロリド7
0g（0.55モル）の溶液に、０〜５℃で無水塩化アルミニ
ウム73.5g（0.55モル）を少量ずつ添加し、その後同じ
温度で塩化メチレン200ml中の1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,1,4,4−テトラメチルナフタリン94g（0.5モル）の溶
液を滴加した。１夜室温で攪拌し、氷／水11に注ぎ、塩
化メチレン各々300mlで３回抽出した。合した有機相を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮させた。６−（３−クロル
−プロピオニル）−1,2,3,4−テトラヒドロー1,1,4,4−
テトラメチルナフタリン138gが油状物として残留した。
構造をＨ−NMR−分光分析により確認した。
６−（３−クロルプロピオニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,1,4,4−テトラメチルナフタリン5.6g（0.02
モル）及びトリエチルアミン3.3ml（0.024モル）をジメ
チルホルムアミド30ml中で室温で１時間攪拌した。次い
で、ジメチルホルムアミド10ml中の４−ホルミル安息香
酸メチルエステル3.6g（0.025モル）及び３−ベンジル
−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリ
ウムクロリド1gの溶液を滴加した。１時間後攪拌し、そ
の後氷／水上に注ぎ、各々酢酸エステルで２回抽出し、
合した有機抽出液を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濃縮させた。この残分（6.4g）からエタ
ノールから再結晶させた後に、標題化合物3.7g（融点13
9〜141℃）が得られた。
ヒドロ−1,1,4,4−テトラメチルナフタリン5.6g（0.02
モル）及びトリエチルアミン3.3ml（0.024モル）をジメ
チルホルムアミド30ml中で室温で１時間攪拌した。次い
で、ジメチルホルムアミド10ml中の４−ホルミル安息香
酸メチルエステル3.6g（0.025モル）及び３−ベンジル
−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリ
ウムクロリド1gの溶液を滴加した。１時間後攪拌し、そ
の後氷／水上に注ぎ、各々酢酸エステルで２回抽出し、
合した有機抽出液を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濃縮させた。この残分（6.4g）からエタ
ノールから再結晶させた後に、標題化合物3.7g（融点13
9〜141℃）が得られた。
例 ６ １−（４−カルボメトキシフエニル）−２−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタ
レニル）エタンジオン 無水トルエン200ml中の（４−カルボメトキシフエニ
ル）メチルトリフエニルホスホニウムブロミド34.5g（6
6ミリモル）の懸濁液に、室温でカリウム−ｔ−ブタノ
レート7.9g（33ミリモル）を少量ずつ添加した。10分
間、後攪拌し、その後還流加熱し、5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタリン−２−カルボ
ン酸クロリド7.5g（33ミリモル）を滴加した。溶液が脱
色した後、冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残
留した油状物をメタノールから再結晶させた〔イリド
（Ylid）中間段階、融点201〜203℃〕。このイリド3.2g
及び過沃素酸ナトリウム3.1gを、エタノール40ml及び水
10mlから成る混合物中で１時間還流下で加熱した。冷却
後、反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液を加え、塩化
メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮した。残分をｎ−ヘプタン中で攪拌し、固
体を濾別し、濾液を濃縮した。エタノールから再結晶さ
せた後、表題化合物1.5g（融点93〜96℃）が得られた。
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタ
レニル）エタンジオン 無水トルエン200ml中の（４−カルボメトキシフエニ
ル）メチルトリフエニルホスホニウムブロミド34.5g（6
6ミリモル）の懸濁液に、室温でカリウム−ｔ−ブタノ
レート7.9g（33ミリモル）を少量ずつ添加した。10分
間、後攪拌し、その後還流加熱し、5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタリン−２−カルボ
ン酸クロリド7.5g（33ミリモル）を滴加した。溶液が脱
色した後、冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残
留した油状物をメタノールから再結晶させた〔イリド
（Ylid）中間段階、融点201〜203℃〕。このイリド3.2g
及び過沃素酸ナトリウム3.1gを、エタノール40ml及び水
10mlから成る混合物中で１時間還流下で加熱した。冷却
後、反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液を加え、塩化
メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮した。残分をｎ−ヘプタン中で攪拌し、固
体を濾別し、濾液を濃縮した。エタノールから再結晶さ
せた後、表題化合物1.5g（融点93〜96℃）が得られた。
例 ７ ２−（４−カルボキシフエニル）−１−（5,6,7,8−テ
トラヒドロ−３−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフタレニル）エタノン （Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３−
メトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−１−エテニル〕ベンゾニトリルをクロロホルム中
で元素の臭素を用いて臭素化することにより得た、1,2
−ジブロム−１−（４−シアノフエニル）−２−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−３−メトキシ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）エタン14.6g（29ミリモル）
及び水酸化カリウム小板15.3gをｎ−ブタノール38ml中
で１時間還流下に加熱した。その後、氷／水に注ぎ、2N
塩酸で酸性にし、エーテルで３回抽出した。合したエー
テル抽出物を水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮した。３日後、ｎ−ブタノール含有残
分中に結晶が生じ、これを吸引濾過し、少量のエタノー
ルで洗浄した。標題化合物2.9g（融点164〜165℃）が得
られた。
トラヒドロ−３−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフタレニル）エタノン （Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３−
メトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−１−エテニル〕ベンゾニトリルをクロロホルム中
で元素の臭素を用いて臭素化することにより得た、1,2
−ジブロム−１−（４−シアノフエニル）−２−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−３−メトキシ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）エタン14.6g（29ミリモル）
及び水酸化カリウム小板15.3gをｎ−ブタノール38ml中
で１時間還流下に加熱した。その後、氷／水に注ぎ、2N
塩酸で酸性にし、エーテルで３回抽出した。合したエー
テル抽出物を水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮した。３日後、ｎ−ブタノール含有残
分中に結晶が生じ、これを吸引濾過し、少量のエタノー
ルで洗浄した。標題化合物2.9g（融点164〜165℃）が得
られた。
例 ８ ２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフ
タレニル）エタノン ジメトキシエタン40ml中のビス（トリフエニルホスフ
イン）−パラジウム（II）−ジクロリド0.56g及び亜鉛
粉末2.1gの懸濁液に室温で、ジメトキシエタン20ml中の
5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタ
リン−２−カルボン酸クロリド4g（16ミリモル）及び４
−（ブロムメチル）安息香酸メチルエステル4g（16ミリ
モル）の溶液を滴加した。その後、反応混合物を６時間
還流下に加熱した。冷却し、固体を濾過し、濾液を活性
炭と一緒に加熱し、熱時濾別した。濾液を濃縮し、繰り
返しメタノールから３回、最後にイソプロパノールから
再結晶させた後、標題化合物0.9g（融点103〜104℃）が
得られた。
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフ
タレニル）エタノン ジメトキシエタン40ml中のビス（トリフエニルホスフ
イン）−パラジウム（II）−ジクロリド0.56g及び亜鉛
粉末2.1gの懸濁液に室温で、ジメトキシエタン20ml中の
5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタ
リン−２−カルボン酸クロリド4g（16ミリモル）及び４
−（ブロムメチル）安息香酸メチルエステル4g（16ミリ
モル）の溶液を滴加した。その後、反応混合物を６時間
還流下に加熱した。冷却し、固体を濾過し、濾液を活性
炭と一緒に加熱し、熱時濾別した。濾液を濃縮し、繰り
返しメタノールから３回、最後にイソプロパノールから
再結晶させた後、標題化合物0.9g（融点103〜104℃）が
得られた。
例 ９ ２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−４−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）エタノン 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシ−5,5,8,8−テト
ラメチルナフタリン−２−カルボン酸クロリド： 1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−1,1,4,4,7−
ペンタメチルナフタリン20g（86ミリモル）、水酸化ナ
トリウム4.9g、ピリジン58ml及び水30mlを一緒にし、95
℃に加熱した。この温度で過マンガン酸カリウム32.5g
を少量ずつ添加した。２時間95℃で後攪拌し、冷却し、
エタノール6mlを徐々に滴加した。次の日、マンガン鉱
を濾別し、熱い2Nの水酸過ナトリウム溶液で後洗浄し
た。濾液（２相）にエーテルを加え、その後３相となつ
た。まん中の相を分離取得し、石油エーテルで２回抽出
し、濃塩酸で酸性にした。析出した白色沈澱物を吸引濾
過し、乾燥させた:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキ
シ−5,5,8,8−テトラメチルナフタリン−２−カルボン
酸9.2g。
−テトラヒドロ−４−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）エタノン 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシ−5,5,8,8−テト
ラメチルナフタリン−２−カルボン酸クロリド： 1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−1,1,4,4,7−
ペンタメチルナフタリン20g（86ミリモル）、水酸化ナ
トリウム4.9g、ピリジン58ml及び水30mlを一緒にし、95
℃に加熱した。この温度で過マンガン酸カリウム32.5g
を少量ずつ添加した。２時間95℃で後攪拌し、冷却し、
エタノール6mlを徐々に滴加した。次の日、マンガン鉱
を濾別し、熱い2Nの水酸過ナトリウム溶液で後洗浄し
た。濾液（２相）にエーテルを加え、その後３相となつ
た。まん中の相を分離取得し、石油エーテルで２回抽出
し、濃塩酸で酸性にした。析出した白色沈澱物を吸引濾
過し、乾燥させた:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキ
シ−5,5,8,8−テトラメチルナフタリン−２−カルボン
酸9.2g。
これを15g（19ミリモル）トルエン30ml中に溶かし
た。ジメチルホルムアミド３滴を添加し、次いで酸ク
ロリド2.9g（23ミリモル）を徐々に滴加した。室温で30
分間、後攪拌し、引続き、70℃に加熱し、この温度でガ
ス発生が観察されなくなるまで、攪拌した。冷却し、溶
剤を真空中で除去した。粗5,6,7,8−テトラヒドロ−４
−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチルナフタリン−２−
カルボン酸クロリド6.1gが残留し、この構造はＨ−NMR
により確認された。
た。ジメチルホルムアミド３滴を添加し、次いで酸ク
ロリド2.9g（23ミリモル）を徐々に滴加した。室温で30
分間、後攪拌し、引続き、70℃に加熱し、この温度でガ
ス発生が観察されなくなるまで、攪拌した。冷却し、溶
剤を真空中で除去した。粗5,6,7,8−テトラヒドロ−４
−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチルナフタリン−２−
カルボン酸クロリド6.1gが残留し、この構造はＨ−NMR
により確認された。
２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−（5,6,7,8,
テトラヒドロ−４−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフタレニル）エタノン 亜鉛粉末2.1g及び酢酸銅（II）0.21gを冷却下に酢酸
7.3mlと一緒に30分間20℃で攪拌した。亜鉛−銅−組を
吸引濾過し、無水エーテルで２回及び無水ジメトキシエ
タンで１回洗浄した。ジメトキシエタン15ml中のこのよ
うにして製造した亜鉛−鋼−組及びビス（トリフエニル
ホスフイン）パラジウム（II）クロリド0.56gから成る
懸濁液に、ジメトキシエタン60ml中の5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−４−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチルナフタ
リン−２−カルボン酸クロリド4.5g（16ミリモル）及び
４−（ブロムメチル）安息香酸メチルエステル3.7g（16
ミリモル）の溶液を室温で滴加した。75分間攪拌した。
引き続き、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液
を濃縮した。残渣からメタノールから３回再結晶させた
後、標題化合物2.0g（融点143〜144℃）が得られた。
テトラヒドロ−４−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフタレニル）エタノン 亜鉛粉末2.1g及び酢酸銅（II）0.21gを冷却下に酢酸
7.3mlと一緒に30分間20℃で攪拌した。亜鉛−銅−組を
吸引濾過し、無水エーテルで２回及び無水ジメトキシエ
タンで１回洗浄した。ジメトキシエタン15ml中のこのよ
うにして製造した亜鉛−鋼−組及びビス（トリフエニル
ホスフイン）パラジウム（II）クロリド0.56gから成る
懸濁液に、ジメトキシエタン60ml中の5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−４−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチルナフタ
リン−２−カルボン酸クロリド4.5g（16ミリモル）及び
４−（ブロムメチル）安息香酸メチルエステル3.7g（16
ミリモル）の溶液を室温で滴加した。75分間攪拌した。
引き続き、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液
を濃縮した。残渣からメタノールから３回再結晶させた
後、標題化合物2.0g（融点143〜144℃）が得られた。
例 10 １−（４−カルボメトキシフエニル）−２−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフ
タレニル）エタノン ６−（ブロムメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,
4,4−テトラメチルナフタリン： 1,2−ジクロルエタン11中の1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,1,4,4,6−ペンタメチルナフタリン121g（0.6モル）及
び2,2′−アゾジブチロニトリル１スパーテル先端量の
溶液に、80℃でＮ−ブロムスクシンイミド117.5g（0.66
モル）及び2,2′−アゾジイソブチロニトリル2gから成
る混合物を少量ずつ添加した。その後、冷却し、溶液を
真空中で除去し、残分をｎ−ヘプタンと攪拌混合した。
沈澱物を吸引濾過し、濾液を濃縮させた。残分を蒸留
し、こうして６−（ブロムメチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,1,4,4−テトラメチルナフタリン109g（沸点1
22〜124℃）が得られた。
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフ
タレニル）エタノン ６−（ブロムメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,
4,4−テトラメチルナフタリン： 1,2−ジクロルエタン11中の1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,1,4,4,6−ペンタメチルナフタリン121g（0.6モル）及
び2,2′−アゾジブチロニトリル１スパーテル先端量の
溶液に、80℃でＮ−ブロムスクシンイミド117.5g（0.66
モル）及び2,2′−アゾジイソブチロニトリル2gから成
る混合物を少量ずつ添加した。その後、冷却し、溶液を
真空中で除去し、残分をｎ−ヘプタンと攪拌混合した。
沈澱物を吸引濾過し、濾液を濃縮させた。残分を蒸留
し、こうして６−（ブロムメチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,1,4,4−テトラメチルナフタリン109g（沸点1
22〜124℃）が得られた。
１−（４−カルボメトキシフエニル）−２−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフ
タレニル）エタノン： 例９と同様にして、テレフタル酸モノメチルエステル
クロリド10g（50ミリモル）及び６−（ブロムメチル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチルナフ
タリン14gから、標題化合物0.3g（融点96〜97℃）が得
られた。
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフ
タレニル）エタノン： 例９と同様にして、テレフタル酸モノメチルエステル
クロリド10g（50ミリモル）及び６−（ブロムメチル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチルナフ
タリン14gから、標題化合物0.3g（融点96〜97℃）が得
られた。
例 11 ２−（４−カルボキシフエニル）−１−（5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）エタノン 5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフタアルデヒド65.4g（0.3モル）を無水エタノール
75ml中でオルト蟻酸エチルエステル56g（0.38モル）及
び４−トルエンスルホン酸0.3gと室温で16時間攪拌し
た。その後、無水炭酸ナトリウム7.6gを添加し、約15分
間攪拌し、固体を吸引濾過し、濾液を濃縮した。ジエチ
ルアセタール92gが残留した。無水塩化メチレン240ml中
のこのジエチルアセタール73.5g（0.25モル）及びトリ
エチルホスフイツト42.2g（0.25モル）の溶液に−10℃
で窒素下に三弗化硼素−ジエチルエーテラート38g（0.2
65モル）を滴加した。１夜徐々に室温にし、次いで水80
mlを加え、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル;n−ヘプタン／酢酸エステル1:0→１）により精製
した後、僅かに不純な１−エトキシ−１−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフタ
−レニル）メチル−ホスホン酸ジエチルエステル33.3g
か油状物として得られたが、この構造はＨ−及び13Ｃ−
NMRにより確認された。
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）エタノン 5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフタアルデヒド65.4g（0.3モル）を無水エタノール
75ml中でオルト蟻酸エチルエステル56g（0.38モル）及
び４−トルエンスルホン酸0.3gと室温で16時間攪拌し
た。その後、無水炭酸ナトリウム7.6gを添加し、約15分
間攪拌し、固体を吸引濾過し、濾液を濃縮した。ジエチ
ルアセタール92gが残留した。無水塩化メチレン240ml中
のこのジエチルアセタール73.5g（0.25モル）及びトリ
エチルホスフイツト42.2g（0.25モル）の溶液に−10℃
で窒素下に三弗化硼素−ジエチルエーテラート38g（0.2
65モル）を滴加した。１夜徐々に室温にし、次いで水80
mlを加え、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル;n−ヘプタン／酢酸エステル1:0→１）により精製
した後、僅かに不純な１−エトキシ−１−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−ナフタ
−レニル）メチル−ホスホン酸ジエチルエステル33.3g
か油状物として得られたが、この構造はＨ−及び13Ｃ−
NMRにより確認された。
無水テトラヒドロフラン30ml中のこのホスホネート7.
6g（20ミリモル）の溶液に−78℃で窒素下にｎ−ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液28ml（44ミリモ
ル）を滴加した。30分間、後攪拌し、次いで同様にして
−78℃でテトラヒドロフラン20ml中の４−ホルミル安息
香酸メチルエステル3.3g（20ミリモル）の溶液を滴加し
た。室温にし、なお１時間、後攪拌した。反応混合物を
水に加え、エーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残分をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル;n−ヘプタン／酢
酸エステル95:5）により精製し、償かに不純な２−（４
−カルボメトキシフエニル）−１−エトキシ−１−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−
ナフタレニル）エテン6.7gが得られた。これを2g（５ミ
リモル）メタノール15ml及び水10mlから成る混合物中で
水酸化カリウム0.5gと一緒に３時間還流下に加熱した。
冷却後、水に注ぎ、エーテルで抽出した。水相を2N塩酸
で酸性にし、油状物として析出する粗生成物をエーテル
で抽出した。エーテル抽出物を濃縮し、残分をテトラヒ
ドロフラン16ml中に溶かした。2N塩酸4mlを添加し、反
応混合物を３時間還流下に加熱した。冷却し、水を添加
し、相を分離し、有機相を濃縮した。残渣として標題化
合物0.5g、〔融点204〜206℃、ＲF＝0.39（DC:シリカゲ
ル；塩化メチレン／メタノール9:1）〕が得られた。
6g（20ミリモル）の溶液に−78℃で窒素下にｎ−ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液28ml（44ミリモ
ル）を滴加した。30分間、後攪拌し、次いで同様にして
−78℃でテトラヒドロフラン20ml中の４−ホルミル安息
香酸メチルエステル3.3g（20ミリモル）の溶液を滴加し
た。室温にし、なお１時間、後攪拌した。反応混合物を
水に加え、エーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残分をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル;n−ヘプタン／酢
酸エステル95:5）により精製し、償かに不純な２−（４
−カルボメトキシフエニル）−１−エトキシ−１−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ−メチル−２−
ナフタレニル）エテン6.7gが得られた。これを2g（５ミ
リモル）メタノール15ml及び水10mlから成る混合物中で
水酸化カリウム0.5gと一緒に３時間還流下に加熱した。
冷却後、水に注ぎ、エーテルで抽出した。水相を2N塩酸
で酸性にし、油状物として析出する粗生成物をエーテル
で抽出した。エーテル抽出物を濃縮し、残分をテトラヒ
ドロフラン16ml中に溶かした。2N塩酸4mlを添加し、反
応混合物を３時間還流下に加熱した。冷却し、水を添加
し、相を分離し、有機相を濃縮した。残渣として標題化
合物0.5g、〔融点204〜206℃、ＲF＝0.39（DC:シリカゲ
ル；塩化メチレン／メタノール9:1）〕が得られた。
例 12 １−（４−カルボキシフエニル）−２−（5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）エタンジオン １−（４−カルボメトキシフエニル）−２−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタ
レニル）エタンジオン（例６）3.9g（10ミリモル）を濃
硫水酸5ml、氷酢酸80ml及び水40mlから成る混合物中で
８時間還流下に加熱した。その後、水500ml中に注ぎ、
沈澱した結晶を吸引濾過し、水で洗浄水のpHが中性にな
るまで洗浄した。乾燥させた粗生成物からシクロヘキサ
ンから再結晶させた後、標題化合物3.1g（融点148〜151
℃）が得られた。
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）エタンジオン １−（４−カルボメトキシフエニル）−２−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタ
レニル）エタンジオン（例６）3.9g（10ミリモル）を濃
硫水酸5ml、氷酢酸80ml及び水40mlから成る混合物中で
８時間還流下に加熱した。その後、水500ml中に注ぎ、
沈澱した結晶を吸引濾過し、水で洗浄水のpHが中性にな
るまで洗浄した。乾燥させた粗生成物からシクロヘキサ
ンから再結晶させた後、標題化合物3.1g（融点148〜151
℃）が得られた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/773 Ｃ０７Ｃ 69/773 69/94 69/94 (56)参考文献 特開 平２−167246（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 49/225 - 49/792 C07C 65/36 - 65/40 C07C 69/76 - 69/94 ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式I: ｛式中、Ａはメチル−、ヒドロキシル−又はオキソ−基
によって置換されているか又は非置換のエチレン−又は
メチレン基を表し、Ｌは基： を表し、Ｒ1及びＲ2は水素又はメチル基を表し、Ｒ3は
水素、ヒドロキシ−又はＣ1-6−アルコキシ基を表し、
Ｒ4は水素、Ｃ1-4−アルキル基、ハロゲン原子又はメト
キシ基を表し、Ｒ5は水素又はメトキシ基を表し、R6は
基−COR11［式中、Ｒ11は水素又は基−OR13（ここで、
Ｒ13は水素原子、ヒドロキシル基１個又は２個により置
換されているか又は非置換のＣ1-8−アルキル基、置換
又は非置換のアリール基又はアリール部分で置換又は非
置換のアラルキル基を表す）を表す］を表す｝の化合物
及びその生理学的に認容性の塩。
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