DE4033568A1 - Bicyclische verbindungen mit antiseborrhoischer wirkung - Google Patents

Bicyclische verbindungen mit antiseborrhoischer wirkung

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Norbert Dr Banduhn
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Description

Die Erfindung betrifft bicyclische Verbindungen spezieller Struktur, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung.
Übermäßige Absonderungen der Talgdrüsen der Oberhaut können zu krankhaften Hautzuständen führen. In häufiger vorkommenden, leichteren Fällen stellen sie ein kosmetisches Problem dar, das sich durch fettiges Aussehen der Haare oder ein glänzendes, öliges Aussehen der Haut manifestiert. Die moderne Kosmetik ist daher bemüht, durch geeignete topisch anwendbare Zubereitungen die Sekretion der Talgdrüsen zu normalisieren und dem Haar und der Haut wieder ein ansprechendes Aussehen zu verleihen.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle neue Antiseborrhoika mit guten Hemmwerten sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei bedeuten:
  • - A eine Gruppe -CHR³R⁴ oder ein Sauerstoffatom,
  • - einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR⁵-X-C₆H₄-(CH=CH)m-R⁶ und X eine der Gruppen O, NH, S, SO oder SO₂ und m die Zahl 0 oder 1,
  • - die Reste R¹ bis R⁵ Wasserstoff oder Methylgruppen,
  • - n die Zahl 0 oder 1,
  • - der Rest R⁶ eine der Gruppen -CH₂OH, -CO₂H, -CO₂R⁷ oder -COR⁷,
  • - der Rest R⁷ ein Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
  • - der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt.
Bevorzugt sind diejenigen bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen:
  • a) die Reste R¹ bis R³ Methylgruppen, der Rest R⁴ ein Wasserstoffatom und n die Zahl 0 bedeuten und sich zwischen den C-Atomen C-1 und C-2 eine Doppelbindung befindet oder
  • b) die Reste R¹ bis R⁴ Methylgruppen, Y und der Rest R⁵ Wasserstoff und n und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt oder
  • c) die Reste R¹ bis R⁴ Methylgruppen, Y und der Rest R⁵ Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt oder
  • d) die Reste R¹ und R² Methylgruppen, A ein Sauerstoffatom, Y und der Rest R⁵ Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei bedeuten:
  • - A eine Gruppe -CHR³R⁴ oder ein Sauerstoffatom,
  • - einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR⁵-X-C₆H₄-(CH=CH)m-R⁶ und X eine der Gruppen O, NH, S, SO oder SO₂ und m die Zahl 0 oder 1,
  • - die Reste R¹ bis R⁵ Wasserstoff oder Methylgruppen,
  • - n die Zahl 0 oder 1,
  • - der Rest R⁶ eine der Gruppen -CH₂OH, -CO₂H, -CO₂R⁷ oder -COR⁷,
  • - der Rest R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
  • - der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt,
durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel II,
wobei bedeuten:
  • - A eine Gruppe -CHR³R⁴ oder ein Sauerstoffatom,
  • - einer der Reste D oder E ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR⁵-G,
  • - die Reste R¹ bis R⁵ Wasserstoff oder Methylgruppen,
  • - n die Zahl 0 oder 1,
  • - G eine Abgangsgruppe und
  • - der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann oder einen aromatischen Ring darstellt, mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel IIIa oder IIIb, HX-C₆H₄-(CH=CH)m-CO₂R⁷ (IIIa)HX-C₆H₄-COR⁷ (IIIb)wobei X eine Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NH und m eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet und gegebenenfalls weitere Modifikation der Alkylester durch Verseifung zur freien Säure, Reduktion zum Alkohol und/oder - sofern X ein Schwefelatom bedeutet - dessen Oxidation zur Gruppe SO oder SO₂ und R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
Als Abgangsgruppe G eignen sich an sich alle Gruppen, die in der organischen Synthese für Reaktionen vom Typ der nucleophilen Substitution herangezogen werden, bevorzugt steht G für einen Chlor-, Brom-, Tosyl- oder Mesylrest.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung.
Die bicyclischen Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte sebosuppressive Wirkung, wobei viele Produkte bereits bei sehr niedrigen Anwendungs­ konzentrationen eine merklich sebostatische bzw. antiseborrhoische Wirkung auf der Haut entfalten. Sie besitzen darüber hinaus gute Haut- und Schleimhautverträglichkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoischen Wirkstoffen in einem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von 0,005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung enthalten ist. Sie lassen sich problemlos in verschiedene pharmazeutische und kosmetische Träger einarbeiten. Solche Zubereitungen lassen sich auch bei der Behandlung verschiedener Formen von Hautstörungen wie Akne, Psoriosis oder Kopfschuppen mit Vorteil einsetzen.
Als Träger eignen sich alle für die Aufbringung auf die Haare oder die Haut geeigneten Zubereitungen. Für die Hautbehandlung eignen sich insbesondere wäßrige oder alkoholische Lösungen, tensidhaltige Lotionen, Öle, Salben, Emulsionen, Cremes, Gele und Stiftpräparate. Für die Haarbehandlung eignen sich besonders Haarwässer, Haarshampoos, Haarkuren, Haarspülungen und Haarsprays. Wegen der besonderen kosmetischen Probleme, die durch fettendes Haar verursacht werden, stellen die haarkosmetischen Zubereitungen besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
Die wichtigsten Komponenten üblicher pharmazeutischer und kosmetischer Träger sind:
  • a) Ölkomponenten, z. B. Paraffinöl, Pflanzenöle, Fettsäureester, Squalan, Fettalkohole, 2-Octyldodecanol,
  • b) Fette und Wachse, z. B. Walrat, Bienenwachs, Montanwachs, Paraffin, Cetyl- stearylalkohol,
  • c) Emulgatoren, z. B. Fettsäurepartialglyceride, Fettsäure-Sorbitan-partialester und deren Ethoxylate, Seifen, Fettalkoholsulfate, Fettalkohol­ polyglykolether, Alkylphosphate,
  • d) Waschrohstoffe, insbesondere Aniontenside, z. B. Fettalkoholpolyglykolethersulfate, Fettalkoholsulfate, Alphaolefinsulfonate, Alkansulfonate, Sulfobernsteinsäureester, Acyltauride, Acylisethionate und Acylsarkoside, ampholytische Tenside, z. B. N-Alkylglycin, N-Alkylaminopropionsäure, N-Alkylaminobuttersäure mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe, zwitterionische Tenside, z. B. N-Alkyl-(C₈-C₁₈)-N,N-dimethylammonio- glycinat oder N-Kokosacylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinat und nichtionogene Tenside, z. B. Fettalkoholpolyglykolether, Alkylphenol­ polyglykolether, Fettsäurepolyglykolester, Aminoxid-Tenside, Fettsäurealkanolamide und deren Ethoxylate und kationische Tenside, z. B. Alkyl(C₁₂-C₁₈)-trimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid,
  • e) niedere Alkohole wie z. B. Ethanol, Isopropanol,
  • f) mehrwertige Alkohole wie z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin,
  • g) Wasser und Hilfsstoffe wie z. B. Duftstoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Verdickungsmittel, Farbstoffe und Trübungsmittel.
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand näher erläutern ohne ihn hierauf zu beschränken.
Beispiele
1. Strukturen
1.1 Trimethyl-tetrahydroindan-Derivate
1.2 Tetramethylindan-Derivate
1.3 Tetramethyltetralin-Derivate
1.4 Dimethylchroman-Derivate
2. Synthesen
Die Herstellung des Isomerengemisches 4-(5)-Acetyl-7,7,9(7,9,9)-tri­ methyl-bicyclo[4.3.0]non-1-en, im folgenden als Atrinon bezeichnet, ist in der EP-PS 21 356 beschrieben. Durch chemische Reduktion mit z. B. Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid, VitrideR, läßt sich die Ketogruppe des Atrinons in eine Hydroxylfunktion überfüh­ ren. Diese Hydroxylfunktion läßt sich nach literaturbekannten Ver­ fahren, z. B. mit Methansulfonylchlorid und Lithiumchlorid, in eine Chloridfunktion überführen. Das derart hergestellte Chlorid IIa stellt
ein Isomerengemisch von Verbindungen dar, die sich vom Tetrahydro­ indan ableiten. In der Nomenklatur des Chlorids IIa und der davon abgeleiteten Derivate I wurde die Stellungsisomerie der Methylgrup­ pen dadurch kenntlich gemacht, daß hinter der Angabe der Stellung der Methylgruppe in bezug auf das Tetrahydroindan-Gerüst des einen Isomeren in Klammern die Stellung der Methylgruppen des anderen Isomeren aufgeführt ist. Analoges gilt für den Chlorethylrest.
Durch Umsetzung des Chlorids IIa mit dem Nucleophil 4-Hydroxyben­ zoesäuremethylester wurde die erfindungsgemäße Verbindung des Bei­ spiels 2-1 erhalten, die sich durch Umwandlung ihrer Methylester­ gruppe in eine Carboxylgruppe in die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 2-2 überführen läßt. Die Verbindungen der Beispiele 2-3 bis 2-5 wurden analog hergestellt.
Beispiel 2-1 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (1)
Eine Mischung aus 12,0 g (46,5 mmol) des Chlorids IIa, 5,9 g (38,8 mmol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 70 ml Diethylenglykoldime­ thylether, 0,3 g Tetrabutylammoniumiodid und 7,3 g (40,6 mmol) einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol wurde vorgelegt und nach dem Abdestillieren des Methanols neun Stunden bei 155-160°C gerührt. Nach dem Eindampfen im Ölpumpenvakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylen­ chloridphase eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente dabei Methylenchlorid/ Toluol (7 : 3).
Ausbeute: 3,4 g (26% d. Th.) der Verbindung (1)
Beispiel 2-2 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-ethoxy}-benzoesäure (2)
Eine Mischung aus 4,8 g (12,9 mmol) des Methylesters (1), 0,62 g (15,5 mmol) Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 40 ml Ethanol wurde 1 Stunde zum Sieden erhitzt, mit verdünnter Salzsäure bei Raumtempe­ ratur angesäuert, am Rotationsverdampfer zur Trockne gedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, anschließend mit Methylenchlorid ex­ trahiert und die Methylenchloridphase eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Methanol (97 : 3).
Ausbeute: 3,1 g (66% d. Th.) der Verbindung (2)
Schmelzpunkt: 45-51°C
Beispiel 2-3 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]ethoxy}-zimtsäure (3)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-2, wobei als Nucleophil 4- Hydroxyzimtsäure verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 50-55°C
Beispiel 2-4 3-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-methoxy}-benzosäure (4)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-2, wobei die Chlorethylgruppe des Chlorids IIa durch eine Chlormethylgruppe ersetzt wurde.
Schmelzpunkt: 130-138°C
Beispiel 2-5 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-methoxy}-zimtsäure (5)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-4, wobei als Nucleophil 4- Hydroxyzimtsäure verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 135-160°C
Beispiel 2-6 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-ylmethoxy)-benzoesäuremethylester (6)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als Halogenverbindung 5- Brommethyl-1,1,3,3-tetramethylindan, das durch radikalische Bromie­ rung von 1,1,3,3,5-Pentamethylindan mit N-Bromsuccinimid zugänglich ist, eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 109-110°C
Beispiel 2-7 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-ylmethoxy)-benzoesäure (7)
Herstellung: durch Verseifung von (6) gemäß Beispiel 2-2.
Schmelzpunkt: 204-207°C
Beispiel 2-8 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-ylmethoxy)-benzylalkohol (8)
Zu 10 g (29,5 mmol) der Verbindung (6) in 50 ml Toluol wurden bei 10°C unter Rühren 8,5 g (29,5 mmol) 70%iges VitrideR getropft. Anschließend wurde die Lösung 2 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen unter Kühlung mit 10%iger Natronlauge tropfenweise ver­ setzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war und wenige ml Wasser sowie einige Tropfen 2-Propanol zugefügt. Die Toluolphase wurde abdekantiert, während die wäßrig breiige Phase mehrmals mit Toluol extrahiert wurde. Die vereinigten Toluolphasen wurden mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und aus Hexan umkri­ stallisiert.
Ausbeute: 7,7 g (84% d. Th.) der Verbindung (8).
Schmelzpunkt: 71-73°C
Beispiel 2-9 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy)-benzoesäuremethylester (9)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als Halogenverbindung 6- Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin (Siedepunkt: 104°C/0,1 mbar), das durch radikalische Bromierung von 1,1,4,4,6-Pentamethyl­ tetralin (Schmelzpunkt: 32-33°C) mit N-Bromsuccinimid zugänglich ist, eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 145°C
Beispiel 2-10 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy)benzoesäure (10)
Herstellung: durch Verseifung von (9) analog zu Beispiel 2-2.
Schmelzpunkt: 201-203°C
Beispiel 2-11 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy)-benzylalkohol (11)
Herstellung: durch Reduktion von (9) analog Beispiel 2-8.
Schmelzpunkt: 61-63°C
Beispiel 2-12 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy)-acetophenon (12)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-9, wobei als Nucleophil 4-Hydroxyacetophenon eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 97-101°C
Beispiel 2-13 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylamino)-benzoesäuremethylest-er (13)
Die Mischung aus 6,45 g (42,6 mmol) 4-Aminobenzoesäure-methylester, 15 g (53,3 mmol) 6-Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyl-tetralin und 1 g aktiviertes Cu-Pulver wurde unter Stickstoff 5 Stunden auf 125- 130°C erhitzt, nach dem Abkühlen auf 80°C mit Methylenchlorid ver­ rührt, die Suspension filtriert und die Lösung nach Waschen mit Sodalösung und Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elu­ tionsmittel diente Methanol. Es wurden 4,3 g (28% d. Th.) des Esters (13) erhalten, der als gelbbraunes Harz anfiel und nur langsam kri­ stallisierte.
Schmelzpunkt: 94-97°C
Beispiel 2-14 4-(1,1,4,4-Tetrametyl-tetralin-6-ylmethylthio)-benzoesäuremethyleste-r (14)
Zu der gerührten Mischung aus 4,5 g (26,7 mmol 4-Mercaptobenzoesäu­ re-methylester, 1,0 g (26,7 mmol) Natriumhydroxid und 50 ml Methanol wurden 8,3 g (29,3 mmol) 6-Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin getropft. Nach 4-stündigem Sieden wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid­ phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, einge­ dampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Elu­ tionsmittel diente Methylenchlorid/Toluol (1 : 1).
Ausbeute: 6,0 g 61% d. Th.) des Methylesters (14)
Schmelzpunkt: 92-95°C
Beispiel 2-15 4-(1,1,4,4-Tetramethyl-tetralin-6-ylmethylthio)-benzoesäure (15)
Herstellung: durch Verseifung des Methylesters (14) gemäß Beispiel 2-2.
Schmelzpunkt: 194-198°C
Beispiel 2-16 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl)-benzoesäuremethyl-ester (16)
Zu der gerührten Lösung von 3,0 g (8,14 mmol) des Esters (14) in 20 ml Methylenchlorid wurde bei minus 5 bis minus 10°C eine Lösung von 1,65 g (8,14 mmol) 85%ige 3-Chlorperbenzoesäure getropft. Nach 3stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde von der entstandenen 3-Chlorperbenzoesäure abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Methanol (99 : 1). Das eingedampfte Eluat wurde in Petrolether aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, die Petroletherphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2,6 g (82% d. Th.) des Esters (16)
Schmelzpunkt: 128-131°C
Beispiel 2-17 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl)-benzoesäure (17)
Herstellung: aus der Säure (15) analog zu Beispiel 2-16.
Schmelzpunkt: 229-231°C
Beispiel 2-18 4-(4,4-Dimethylchroman-6(7)-ylmethoxy)-benzoesäure (18)
Herstellung: Durch Verseifen des entsprechenden Methylesters gemäß Beispiel 2-2. Der Methylester wurde analog Beispiel 2-1 erhalten, wobei als Halogenverbindung 6(7)-Chlormethyl-4,4-dimethylchroman eingesetzt wurde, das durch Chlormethylierung von 4,4-Dimethylchro­ man in Benzol mit Chlorwasserstoff und Paraformaldehyd erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 58-65°C
3.Prüfung und Bewertung der antiseborrhoischen Wirkung 3.1 Kutaner visueller Rattentest 3.1.1 Grundlage
Der Test geht von der Beobachtung aus, daß männliche Ratten ein bräunliches Hautfett absondern, so daß die mehr oder weniger starke Fettigkeit der Haut visuell gut als Hautbräunung beurteilt werden kann. Daß es sich bei der Bräunung um Hautoberflächenfett handelt, ist daran zu erkennen, daß junge weibliche Ratten sowie männliche Ratten nach dem Waschen mit Tensidlösungen oder mit Lipidlösungsmitteln oder auch männliche Ratten, die systematisch mit Östrogen behandelt wurden, nur die normale helle, rosafarbene Haut nach dem Scheren aufweisen. Parallel dazu sind aus den abgeschnit­ tenen Haaren nur noch sehr geringe Lipidmengen zu extrahieren (vgl. hierzu auch J. Soc. Cosmet. Chem. 1983 (34) 127).
3.1.2 Durchführung und Bewertung
Als Versuchstiere dienten männliche Wistar-Ratten mit einem Körper­ gewicht von 220 bis 230 g zu Versuchsbeginn.
Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden die Prüfsubstanzen in den in Tabelle 1 angegebenen Konzentrationen in Ethanol/Aceton (1 : 1) je­ weils 6 Ratten halbseitig auf das Rückenfell gepinselt. Die andere Seite wurde nur mit dem Lösungsmittel behandelt.
Während der Versuchsdauer von 14 Tagen wurde an insgesamt 9 Tagen einmal appliziert. Zur weiteren Kontrolle diente eine Gruppe von 6 Ratten, die beidseitig nur mit dem Lösungsmittel behandelt werden. Am Ende des Versuchs wurden die Tiere am Rücken und an den Flanken ge­ schoren und von einem Beurteilerpanel (6 Personen) unabhängig unter Doppelblindbedingungen visuell abgemustert. Dabei wurde der Bräu­ nungsgrad auf dem Rücken der Ratten als Maß für den Hautfettbelag visuell beurteilt.
  • A) Als Auswahl-Test zur Ermittlung wirksamer Verbindungen wurde der Unterschied zwischen rechter und linker Seite gewertet, wobei pro Beurteiler und Tier jeweils 1 Punkt zu vergeben war, und zwar in der Weise, daß die dunklere Seite mit 1 Punkt, die hellere Seite mit 0 Punkten und bei Gleichheit beide Seiten mit 0,5 Punkten benotet wurden. Signifikante Differenzen zwischen nur mit dem Lösungsmittel behandelter und mit Prüflösung behandelter Seite nach die Bewertungsmethode zeigen die lokale Wirksamkeit einer Substanz an.
  • B) Zu quantitativen Abschätzung der antiseborrhoischen Wirkung wur­ den die Intensitätsunterschiede der Brauntöne nach folgender Ska­ la bewertet:
    • 3 Punkte: stark braun
    • 2 Punkte: mittel braun
    • 1 Punkt: schwach braun
    • 0 Punkte: keine Braunfärbung.
Nach dieser Bewertungsmethode wurden die Punktsummendifferenzen zwischen den nur mit dem Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren und jeweils den behandelten und unbehandelten Seiten (ΔP) der Versuchstiere gebildet, wobei wiederum signifikante Differenzen zwischen Kontrolltieren und der behandelten Seite der Versuchstiere die Wirkung einer Substanz deutlich machen.
Die Sebumreduktion errechnet sich aus der Punktedifferenz in der Weise, daß man den Quotienten aus der Punktedifferenz ΔP und der Punktezahl für die Kontrollgruppe Pk bildet und den erhaltenen Wert in % angibt.
3.2. Enzyminhibitionstest 3.2.1 Grundlage
Über den biochemischen Wirkmechanismus von Substanzen mit sebostati­ schem Effekt ist, abgesehen von den Hormonen, wenig bekannt. 2-Pyr­ rolidon-5-carbonsäurehexadecylester soll z. B. durch Beeinflussung der Oberflächenspannung eine Hauttalg-regulierende Wirkung ausüben (vergl. DE-OS 21 02 172 und DE-OS 21 02 173). Eine denkbare Wir­ kungsweise sebostatischer Substanzen könnte darin bestehen, daß sie wichtige Reaktionswege, die zur Bildung der Lipide führen, hemmen. Literaturbekannt ist, daß die Enzymaktivität einiger Enzyme der Talgdrüse, die direkt oder indirekt an der Synthese von Hautlipiden beteiligt sind, gegenüber der Epidermis auf ein Mehrfaches erhöht sind (vergleiche M. J. C. Inn, J. E. Hoopes, J. Invest. Derm. 1974 (62) 153 sowie Tabelle 1).
Tabelle 1
Die Inhibitorwirkung einer Prüfsubstanz auf die Enzyme GDH, G6-PDH und GPT kann daher als Maß für die sebostatische Wirksamkeit einer Substanz angesehen werden.
3.2.2 Durchführung und Bewertung 3.2.2.1 Reagentien
Folgende Reagentien wurden von Fa. Boehringer/Mannheim, bezogen: GDH, G6-PDH, GPT, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Triethanolamin­ hydrochlorid, Dihydroxyacetonphosphat-dimethylketal, β-Nicotonamid­ adenin-dinucleotid (NADH), β-Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat (NADP).
Als Ionenaustauscher wurde verwendet: DOWEX 50 WX8, Fa. Serva/Hei­ delberg
3.2.2.2 GPT-Test
a) Puffer: 3,03 g TRIS-(hydroxymethyl)-aminoethan wurden in ca. 400 ml bidestilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (TRIS-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).
b) Substrat: Als Substrat wurden Fertigreagentien der Fa. Electro Nucleonics/Stuttgart eingesetzt: die Konzentrationen der Sub­ strate in den Lösungen betrugen:
100 mmol/l Phosphatpuffer (pH 7,4)
  1 mmol/l L-Alanin
  1,5 units/ml Lactat-Dahydrogenase
  0,23 mmol/l NADH
450 mmol/l Oxyglutarat
Nach Durchmischung wurden Portionen zu 1,58 ml in Reagenzgläser pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.
c) Enzym: 20 µl GPT-Suspension wurden mit TRIS-Puffer auf 50 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur In­ kubation bei 4°C im Kühlschrank gelagert.
d) Inkubation: Zur Inkubation wurden 6 Reagenzgläser mit Enzymver­ dünnung wie folgt vorbereitet:
Glas 1: Zugabe von 10 µl Substanzpuffer (Blindprobe)
Glas 2-5: Zugabe von je 10 µl Probelösung (Prüfsubstanz)
Glas 6: Zugabe von 10 µl Substanzpuffer (Blindprobe)
Die Probengläser wurden auf einem Schüttler gut durchmischt und im Wasserbad bei 37°C 30 Minuten lang inkubiert. 5 Minuten vor Beendigung der Inkubation wurden 6 Gläser Substratansatz auf 37°C temperiert. Nach Inkubation wurde jeder Enzymansatz durch­ mischt und 100 µl davon zum Substratansatz pipettiert, durch­ mischt und in 1,5 ml-Einmalküvetten überführt.
e) Messung: Die Messung der Extinktionen wurde mit einem Spektral­ photometer DU 64 der Fa. Beckmann mit integriertem 6-fach Pro­ benwechsler bei einer Temperatur von 37°C und einer Wellenlänge von 340 nm durchgeführt. Die Abnahme der Enzymaktivität ergibt sich aus den gemessenen Extinktionswerten der Proben mit Prüf­ substanz (Eprüf) im Vergleich zur Blindprobe (Eblind), indem man den Quotienten aus ΔE=Eprüf-Eblind und Eblind und den erhaltenen Wert in % angibt.
Bei zu kleinen Werten für ΔE wird die Enzymsuspension anders verdünnt und die Messung erneut durchgeführt.
Die Extinktions-Messungen wurden elektronisch ausgewertet, indem ein Mikrocomputer (Labtop T 3200 der Fa. Toshiba) über eine se­ rielle Schnittstelle mit dem Photometer verbunden wurde.
3.2.2.3 GDH-Test
a) Puffer: 4,65 g Triethanolamin-hydrochlorid wurden in 400 ml bi­ destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Triethanolamin-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).
b) Substrat: Das Dihydroxyacetonphosphat wurde als Dimethylketal geliefert, und mußte vor Gebrauch hydrolysiert werden. DOWEX-Io­ nenaustauscher wurde in einem Becherglas mit bidestilliertem Wasser aufgeschlämmt und der abgesetzte Ionenaustauscher abge­ trennt. 30 mg des Ketals wurden in 3 ml bidestilliertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,6 ml Ionenaustauscher wurde die Mi­ schung 1 Minute geschüttelt. Der pH-Wert lag bei 2 und wurde ge­ gebenenfalls durch Zusatz von DOWEX nachgestellt. Über eine Mi­ kro-Glasfilternutsche wurde abgesaugt, und mit bidestilliertem Wasser nachgespült. Das Filtrat wurde auf 10 ml aufgefüllt, und in Reaktionsgefäße in 1 ml-Portionen 6 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Lösungen bis zum Gebrauch bei -60°C gelagert.
Als Substrat wurden
760 µl NADH-Lösung (10 mg/ml) und
960 µl Dihydroxyacetonphosphat-Lösung (s. o.)
in 30 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser wurden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.
c) Enzym: 30 µl GDH-Suspension wurden mit 100 ml Triethanolamin­ puffer verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4°C im Kühlschrank gelagert.
d) Inkubation: wie unter 3.2.2.2 d
e) Messung: wie unter 3.2.2.2 e
3.2.2.4 G6-PDH-Test
a) Puffer: 3,45 g Natriumdihydrogenphosphat wurden in ca. 400 ml bidestilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Phosphat-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).
b) Substrat: Als Substrat wurden
 34,5 mg Glucose-6-Phosphat
 34,5 mg NADP und
140,2 mg MgCl₂*6 H₂O
in 100 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser werden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.
c) Enzym: 24 µl G6-PDH-Suspension wurden mit Phosphatpuffer auf 100 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur In­ kubation bei 4°C im Kühlschrank gelagert.
d) Inkubation: wie unter 3.2.2.2 d
e) Messung: wie unter 3.2.2.2 e
3.3 Ergebnisse
Die Meßergebnisse für die Substanzen (1) bis (18) in bezug auf Rat­ tentest und Enzyminhibitionstest sind in den Tabellen 2 und 3 zu­ sammengestellt.
Tabelle 2
Tabelle 3
4. Erfindungsgemäße Zubereitungen
4.1 Shampoo für fettendes Haar
Texapon(R)N 25 (4-1)
40,0 Gew.-%
Comperlan(R)KD (4-2) 3,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel2-3 0,2 Gew.-%
Bronidox(R)L (4-3) 0,2 Gew.-%
Wasser, ad 100 Gew.-%
4.2 Schnellhaarkur-Emulsion
Cetylalkohol
3,0 Gew.-%
Dehyquart(R)A (4-4) 2,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-5 0,1 Gew.-%
Citronensäure 1,0 Gew.-%
Wasser, ad 100 Gew.-%
4.3 Schnellhaarkur, klar
Cetiol(R)HE (4-5)
20,0 Gew.-%
Cetylpyridiniumchlorid 5,0 Gew.-%
Glycerin 5,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-11 0,1 Gew.-%
Isopropanol, ad 100 Gew.-%
4.4 Haarwasser
Cetiol(R)HE (4-5)
2,0 Gew.-%
Birkenextrakt 1,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-6 0,05 Gew.-%
Isopropanol 30,0 Gew.-%
Wasser, ad 100 Gew.-%
4.5 Hautemulsion O/W
Cutina(R)MD (4-6)
7,0 Gew.-%
Eumulgin(R)B1 (4-7) 3,0 Gew.-%
Cetiol(R)SN (4-8) 10,0 Gew.-%
Myritol(R)318 (4-9) 10,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-18 0,02 Gew.-%
Wasser, ad 100 Gew.-%
4.6 Hautcreme O/W
Cutina(R)MD (4-6)
17,0 Gew.-%
Eumulgin(R)B1 (4-7) 3,0 Gew.-%
Eutano(R)G (4-10) 11,0 Gew.-%
Myritol(R)318 (4-9) 6,0 Gew.-%
Karottenöl CLR 3,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-9 0,01 Gew.-%
Wasser, ad 100 Gew.-%
Die in den Rezepturbeispielen verwendeten Handelsnamen haben fol­ gende Bedeutung:
(4-1) Texapon(R)N 25:
28%ige wäßrige Lösung von Alkyl-(C₁₂-C₁₄)poly(2EO)glykolethersulfat- Na-Salz (Henkel KGaA)
(4-2) Comperlan(R)KD:
Kokosfettsäurediethanolamid (Henkel KGaA)
(4-3) Bronidox(R)L:
5-Brom-5-nitro-1,3-dioxan (10%ige Lösung in 1,2-Propylenglykol) (Henkel KGaA)
(4-4) Dehyquart(R)A:
Cetyltrimethylammoniumchlorid (25%ige Lösung in Wasser) (Henkel KGaA)
(4-5) Cetiol(R)HE:
Polyol-Fettsäureester (CTFA-Bezeichnung: PEG-7-Glyceryl-Cocoate) (Henkel KGaA)
(4-6) Cutina(R)MD:
Palmitin/stearinsäure-mono/diglycerid (Henkel KGaA)
(4-7) Eumulgin(R)B1:
Cetyl/stearylalkohol+12 Mol Ethylenoxid (Henkel KGaA)
(4-8) Cetiol(R)SN:
Cetyl/stearyl-isononanoat (Henkel KGaA)
(4-9) Myritol(R)318:
Capryl/caprinsäure-triglycerid (Henkel KGaA)
(4-10) Eutanol(R)G:
2-Octyldodecanol (Henkel KGaA)

Claims (9)

1. Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I wobei bedeuten:
  • - A eine Gruppe -CHR³R⁴ oder ein Sauerstoffatom,
  • - einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR⁵-X-C₆H₄-(CH=CH)m-R⁶ und X eine der Gruppen O, NH, S, SO oder SO₂ und m die Zahl 0 oder 1,
  • - die Reste R¹ bis R⁵ Wasserstoff oder Methylgruppen,
  • - n die Zahl 0 oder 1,
  • - der Rest R⁶ eine der Gruppen -CH₂OH, -CO₂H, -CO₂R⁷ oder -COR⁷,
  • - der Rest R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
  • - der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt.
2. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R¹ bis R³ Methylgruppen, der Rest R⁴ ein Wasserstoffatom und n die Zahl 0 bedeuten und sich zwischen den C-Atomen C-1 und C-2 eine Doppelbindung befindet.
3. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R¹ bis R⁴ Methylgruppen, Y und der Rest R⁵ Wasserstoff und n und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt.
4. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R¹ bis R⁴ Methylgruppen, Y und der Rest R⁵ Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring dargestellt.
5. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R¹ und R² Methylgruppen, A ein Sauerstoffatom, Y und der Rest R⁵ Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechs­ ring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring dar­ stellt.
6. Herstellung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I wobei bedeuten:
  • - A eine Gruppe -CHR³R⁴ oder ein Sauerstoffatom,
  • - einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR⁵-X-C₆H₄-(CH=CH)m-R⁶ und X eine der Gruppen O, NH, S, SO oder SO₂ und m die Zahl 0 oder 1,
  • - die Reste R¹ bis R⁵ Wasserstoff oder Methylgruppen,
  • - n die Zahl 0 oder 1,
  • - der Rest R⁶ eine der Gruppen -CH₂OH, -CO₂H, -CO₂R⁷ oder -COR⁷,
  • - der Rest R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
  • - der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt,
durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel II, wobei bedeuten:
  • - A eine Gruppe -CHR³R⁴ oder ein Sauerstoffatom,
  • - einer der Reste D oder E ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR⁵-G,
  • - die Reste R¹ bis R⁵ Wasserstoff oder Methylgruppen,
  • - n die Zahl 0 oder 1,
  • - G eine Abgangsgruppe und
  • - der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann oder einen aromatischen Ring dar­ stellt, mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel IIIa oder IIIb HX-C₆H₄-(CH=CH)m-CO₂R⁷ (IIIa)HX-C₆H₄-COR⁷ (IIIb)wobei X eine Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH und m eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet und gegebenenfalls weitere Modifika­ tion der Alkylester durch Verseifung zur freien Säure, Reduktion zum Alkohol und/oder - sofern X ein Schwefelatom bedeutet - dessen Oxida­ tion zur Gruppe SO oder SO₂ und R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Ato­ men bedeutet.
7. Verwendung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen mit se­ bosuppressiver Wirkung, zum Beispiel zur Behandlung von Hautstörungen wie Akne, Psoriasis und Kopfschuppen.
8. Antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoischen Wirkstoffen in ei­ nem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine bicyclische Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in einer Menge von 0,0005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung.
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