EP0555265A1 - Bicyclische verbindungen mit antiseborrhoischer wirkung - Google Patents

Bicyclische verbindungen mit antiseborrhoischer wirkung

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EP0555265A1
EP0555265A1 EP91918285A EP91918285A EP0555265A1 EP 0555265 A1 EP0555265 A1 EP 0555265A1 EP 91918285 A EP91918285 A EP 91918285A EP 91918285 A EP91918285 A EP 91918285A EP 0555265 A1 EP0555265 A1 EP 0555265A1
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EP
European Patent Office
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group
radicals
atoms
radical
hydrogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP91918285A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hinrich Möller
Friedhelm Bartnik
Norbert Banduhn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henkel AG and Co KGaA
Original Assignee
Henkel AG and Co KGaA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henkel AG and Co KGaA filed Critical Henkel AG and Co KGaA
Publication of EP0555265A1 publication Critical patent/EP0555265A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention relates to bicyclic compounds of special structure, a process for the preparation of these compounds and their use as antiseborrheic agents for the production of topical, pharmaceutical or cosmetic preparations with sebosuppressive activity.
  • the invention therefore relates to bicyclic compounds of the general formula I.
  • A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom
  • radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups
  • - n is the number 0 or 1
  • the radical R 6 is one of the groups -CH 2 OH, -CO 2 H, -CO 2 R 7 or -COR 7 ,
  • the radical R 7 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
  • the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 contains one or two double bonds or represents an aromatic ring.
  • Preferred bicyclic compounds of the general formula I are those in which:
  • radicals R 1 to R 3 are methyl groups, the radical R 4 is a hydrogen atom and n is the number 0 and there is a double bond between the C atoms C-1 and C-2 or
  • radicals R 1 to R 4 are methyl groups
  • Y and the radical R 5 are hydrogen and n and m are the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring or
  • radicals R 1 to R 4 are methyl groups
  • Y and the radical R 5 are hydrogen
  • n is the number 1 and m is the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring
  • the radicals R 1 and R 2 are methyl groups
  • A is an oxygen atom
  • Y and the radical R 5 are hydrogen
  • n is the number 1 and m is the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring.
  • Another object of the invention is the preparation of the bicyclic compounds of general formula I.
  • A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom
  • radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups
  • - n is the number 0 or 1
  • the radical R 6 is one of the groups -CH 2 OH, -CO 2 H, -CO 2 R 7 or -COR 7 ,
  • the radical R 7 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
  • A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom
  • one of the radicals D or E represents a hydrogen atom and the other represents a group -CHR 5 -G,
  • radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups
  • - n is the number 0 or 1
  • the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 can contain one or two double bonds or is an aromatic ring with a nucleophile of the general formula IIIa or IIIb,
  • HX-C 6 H 4 -COR 7 (Illb) where X is an oxygen or sulfur atom or a group NH and m is one of the numbers 0 or 1 and, if appropriate, further modification of the alkyl esters by hydrolysis to free acid, reduction to Alcohol and / or - if X represents a sulfur atom - its oxidation to the group SO or SO 2 and R 7 denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms.
  • G preferably represents a chlorine, bromine, tosyl or mesyl radical.
  • Another object of the invention is the use of bicyclic compounds of general formula I as antiseborrheic agents for the production of topical, pharmaceutical and cosmetic preparations with sebosuppressive activity.
  • the bicyclic compounds of the formula I have a pronounced sebosuppressive effect, with many products having a noticeably sebostatic or antiseborrheic effect on the skin even at very low application concentrations. They also have good skin and mucous membrane tolerance.
  • the invention therefore furthermore relates to antiseborrheic preparations for topical use on the hair or on the skin, consisting of antiseborrheic active ingredients in a dermatologically tolerated cosmetic or pharmaceutical carrier, characterized in that at least one compound of the general formula I in an amount as the antiseborrheic active ingredient from 0.005 to 1.0 wt .-% based on the total preparation is included. They can be easily incorporated into various pharmaceutical and cosmetic carriers. Such preparations can also be used to advantage in the treatment of various forms of skin disorders such as acne, psoriosis or dandruff.
  • All preparations suitable for application to the hair or skin are suitable as carriers.
  • aqueous or alcoholic solutions, lotions containing surfactants, oils, ointments, emulsions, creams, gels and stick preparations are suitable for skin treatment.
  • Hair lotions, hair shampoos, hair treatments, hair rinses and hair sprays are particularly suitable for the hair treatment. Because of the special cosmetic problems caused by oily hair, the hair cosmetic accessories representations particularly preferred embodiments of the invention.
  • oil components e.g. Paraffin oil, vegetable oils, fatty acid esters, squalane, fatty alcohols, 2-octyldodecanol,
  • fats and waxes e.g. Whale, beeswax, montan wax, paraffin, cetyl stearyl alcohol,
  • emulsifiers e.g. Fatty acid partial glycerides, fatty acid sorbitan partial esters and their ethoxylates, soaps, fatty alcohol sulfates, fatty alcohol polyglycol ethers, alkyl phosphates,
  • detergent raw materials in particular anionic surfactants, for example fatty alcohol polyglycol ether sulfates, fatty alcohol sulfates, alpha olefin sulfonates, alkane sulfonates, sulfosuccinic acid esters, acyl taurides, acyl isethionates and acyl sarcosides, ampholytic surfactants, for example N-alkylglycine, N-alkylaminopropobutyl acid, N-alkylaminopropobutyl acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid
  • polyhydric alcohols such as Ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, g) water and auxiliaries such as e.g. Fragrances, preservatives, buffer substances, thickeners, dyes and opacifiers.
  • the keto group of the atrinone can be converted into a hydroxyl function by chemical reduction with, for example, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride, Vitride R.
  • This hydroxyl function can be converted into a chloride function by methods known from the literature, for example using methanesulfonyl chloride and lithium chloride.
  • the chloride Ila thus prepared provides
  • Example 2-1 By reaction of the chloride Ila with the nucleophile 4-hydroxybenzoic acid methyl ester, the compound of Example 2-1 according to the invention was obtained, which can be converted into the compound according to the invention of Example 2-2 by converting its methyl ester group into a carboxyl group.
  • the compounds of Examples 2-3 to 2-5 were prepared analogously.
  • Example 2-1 4- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) -trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -ethoxy ⁇ -benzoic acid methyl ester (1st ).
  • Example 2-2 4- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) -trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -ethoxy ⁇ -benzoic acid (2nd )
  • Example 2-3 4- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] ethoxy ⁇ cinnamic acid (3)
  • Example 2-4 3- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -methoxy ⁇ -benzoic acid (4th )
  • Example 2-5 4- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] methoxy ⁇ cinnamic acid (5th )
  • Example 2-6 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzoic acid methyl ester (6)
  • Example 2-7 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzoic acid
  • Example 2-8 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzyl alcohol (8)
  • Example 2-9 4- (1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy) -benzoic acid methyl ester (9)
  • the halogen compound being 6-bromomethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin (boiling point: 104 ° C./0.1 mbar), which is obtained by free radical bromination of 1,1,4,4 , 6-Pentamethyltetralin (melting point: 32 - 33 ° C) accessible with N-bromosuccinimide was used.
  • Example 2-10 4- (1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-yImethoxy) benzoic acid (10)
  • Example 2-11 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yImethoxy) benzyl alcohol (11)
  • Example 2-12 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethoxy) acetophenone (12)
  • Example 2-13 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethylamino) methyl benzoate (13)
  • Example 2-16 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl) methyl benzoate (16)
  • Example 2-2 The methyl ester was obtained analogously to Example 2-1, 6 (7) -chloromethyl-4,4-dimethylchroman being used as the halogen compound, which was obtained by chloromethylation of 4,4-dimethylchromane in benzene with hydrogen chloride and paraformaldehyde.
  • the test is based on the observation that male rats secrete a brownish skin fat, so that the more or less severe oiliness of the skin can be assessed visually as a tan.
  • the fact that the tanning is skin surface fat can be seen from the fact that young female rats and male rats after washing with surfactant solutions or with lipid solvents or male rats which have been systematically treated with estrogen, only after the normal light pink skin have the scissors. At the same time, only very small amounts of lipid can be extracted from the cut hair (see also J. Soc. Cosmet. Chem. 1983 (34) 127).
  • test substances in the concentrations given in Table 1 in ethanol / acetone (1: 1) were brushed on each side of 6 rats on the back skin. The other side was only treated with the solvent.
  • the sebum reduction is calculated from the point difference in such a way that the quotient of the point difference ⁇ P and the number of points for the control group P k is formed and the value obtained is given in%.
  • the inhibitory effect of a test substance on the enzymes GDH, G6-PDH and GPT can therefore be regarded as a measure of the sebostatic activity of a substance.
  • GDH G6-PDH, GPT, tris (hydroxymethyl) aminomethane, triethanolamine hydrochloride, dihydroxyacetone phosphate dimethyl ketal, ß-nicotonamide adenine dinucleotide (NADH), ß-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
  • the ion exchanger used was: DOWEX 50 WX8, from Serva / Heidelberg
  • sample glasses were mixed well on a shaker and incubated in a water bath at 37 ° C for 30 minutes. 5 minutes before the end of the incubation, 6 glasses of substrate batch were heated to 37 ° C. After incubation, each enzyme batch was mixed and 100 ⁇ l of it pipetted to the substrate batch, mixed and transferred to 1.5 ml disposable cuvettes.
  • e) Measurement The absorbance was measured using a Beckmann DU 64 spectrophotometer with an integrated 6-fold sample changer at a temperature of 37 ° C. and a wavelength of 340 nm.
  • Enzyme inhibition 100 (%)
  • the absorbance measurements were evaluated electronically by connecting a microcomputer (Labtop T 3200 from Toshiba) to the photometer via a serial interface.
  • a) Buffer 4.65 g of triethanolamine hydrochloride were dissolved in 400 ml of bidistilled water and the pH was adjusted to 7.6 by adding NaOH or HC1. The mixture was then made up to 500 ml with water (triethanolamine buffer, 50 mmol; pH 7.6).
  • Substrate The dihydroxyacetone phosphate was supplied as dimethyl ketal and had to be hydrolyzed before use. DOWEX ion exchangers were slurried in a beaker with double-distilled water and the deposited ion exchanger was separated. 30 mg of the ketal was dissolved in 3 ml of double-distilled water and after adding 0.6 ml of ion exchanger, the mixture was shaken for 1 minute.
  • the pH was 2 and was adjusted if necessary by adding D0WEX. It was suctioned off through a micro-glass suction filter and rinsed with bidistilled water. The filtrate was made up to 10 ml and incubated in reaction tubes in 1 ml portions for 6 hours at 37 ° C. The solutions were then stored at -60 ° C until use.
  • Myritol (R) 318 Caprylic / capric acid triglyceride (Henkel KGaA) (4-10) Eutanol (R) G: 2-0ctyldodecanol (Henkel KGaA)

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Description

"Bicyclische Verbindungen mit antiseborrhoischer Wirkung"
Die Erfindung betrifft bicyclische Verbindungen spezieller Struktur, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als antiseborrhoisehe Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung.
Übermäßige Absonderungen der Talgdrüsen der Oberhaut können zu krankhaften Hautzuständen führen. In häufiger vorkommenden, leichteren Fällen stellen sie ein kosmetisches Problem dar, das sich durch fettiges Aussehen der Haare oder ein glänzendes, öliges Aussehen der Haut manifestiert. Die moderne Kosmetik ist daher bemüht, durch geeignete topisch anwendbare Zubereitungen die Sekretion der Talgdrüsen zu normalisieren und dem Haar und der Haut wieder ein ansprechendes Aussehen zu verleihen.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle neue Antiseborrhoika mit guten Hemmwerten sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I )
wobei bedeuten:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom, - einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 und X eine der Gruppen O,NH,S,SO oder SO2 und m die Zahl 0 oder 1,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen,
- n die Zahl 0 oder 1,
- der Rest R6 eine der Gruppen -CH2OH,-CO2H,-CO2R7 oder -COR7,
- der Rest R7 ein Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt.
Bevorzugt sind diejenigen bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen:
a) die Reste R1 bis R3 Methylgruppen, der Rest R4 ein Wasserstoffatom und n die Zahl 0 bedeuten und sich zwischen den C-Atomen C-1 und C-2 eine Doppelbindung befindet oder
b) die Reste R1 bis R4 Methylgruppen, Y und der Rest R5 Wasserstoff und n und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt oder
c) die Reste R1 bis R4 Methylgruppen, Y und der Rest R5 Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt oder d) die Reste R1 und R2 Methylgruppen, A ein Sauerstoffatom, Y und der Rest R5 Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
wobei bedeuten: - A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom,
- einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 und X eine der Gruppen O,NH,S,SO oder SO2 und m die Zahl 0 oder 1,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen,
- n die Zahl 0 oder 1,
- der Rest R6 eine der Gruppen -CH2OH, -CO2H,-CO2R7 oder -COR7,
- der Rest R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei
Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt, durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel II,
(II)
wobei bedeuten:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom,
- einer der Reste D oder E ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-G,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen,
- n die Zahl 0 oder 1,
- G eine Abgangsgruppe und
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann oder einen aromatischen Ring darstellt, mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel lIla oder Illb,
HX-C6H4-(CH=CH)m-CO2R7 (lIla)
HX-C6H4-COR7 (Illb) wobei X eine Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NH und m eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet und gegebenenfalls weitere Modifikation der Alkylester durch Verseifung zur freien Säure, Reduktion zum Alkohol und/oder - sofern X ein Schwefelatom bedeutet - dessen Oxidation zur Gruppe SO oder SO2 und R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
Als Abgangsgruppe G eignen sich an sich alle Gruppen, die in der organischen Synthese für Reaktionen vom Typ der nucleophilen Substitution herangezogen werden, bevorzugt steht G für einen Chlor-, Brom-, Tosyl- oder Mesylrest.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I als antiseborrhoisehe Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung.
Die bicyclischen Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte sebo- suppressive Wirkung, wobei viele Produkte bereits bei sehr niedrigen Anwendungskonzentrationen eine merklich sebostatische bzw. antiseborrhoische Wirkung auf der Haut entfalten. Sie besitzen darüber hinaus gute Haut- und Schleimhautverträglichkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoischen Wirkstoffen in einem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von 0,005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung enthalten ist. Sie lassen sich problemlos in verschiedene pharmazeutische und kosmetische Träger einarbeiten. Solche Zubereitungen lassen sich auch bei der Behandlung verschiedener Formen von Hautstörungen wie Akne, Psoriosis oder Kopfschuppen mit Vorteil einsetzen.
Als Träger eignen sich alle für die Aufbringung auf die Haare oder die Haut geeigneten Zubereitungen. Für die Hautbehandlung eignen sich insbesondere wäßrige oder alkoholische Lösungen, tensidhaltige Lotionen, Öle, Salben, Emulsionen, Cremes, Gele und Stiftpräparate. Für die Haarbehandlung eignen sich besonders Haarwässer, Haarshampoos, Haarkuren, Haarspülungen und Haarsprays. Wegen der besonderen kosmetischen Probleme, die durch fettendes Haar verursacht werden, stellen die haarkosmetischen Zube reitungen besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
Die wichtigsten Komponenten üblicher pharmazeutischer und kosmetischer Träger sind:
a) Ölkomponenten, z.B. Paraffinöl, Pflanzenöle, Fettsäureester, Squalan, Fettalkohole, 2-Octyldodecanol,
b) Fette und Wachse, z.B. Walrat, Bienenwachs, Montanwachs, Paraffin, Cetyl-stearylalkohol,
c) Emulgatoren, z.B. Fettsäurepartialglyceride, Fettsäure-Sorbitan-partialester und deren Ethoxylate, Seifen, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholpolyglykolether, Alkylphosphate,
d) Waschrohstoffe, insbesondere Aniontenside, z.B. Fettalkoholpolyglykol- ethersulfate, Fettalkoholsulfate, Alphaolefinsulfonate, Alkansulfonate, Sulfobernsteinsäureester, Acyltauride, Acylisethionate und Acylsarkoside, ampholytische Tenside, z.B. N-Alkylglycin, N-Alkylaminopropionsäure, N-Alkylaminobuttersäure mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe, zwitterionische Tenside, z.B. N-Alkyl-(C8-C18)-N,N-dimethylammonio-glycinat oder N-Kokosacylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinat und nichtionogene Tenside, z.B. Fettalkoholpolyglykolether, Alkylphenolpolyglykolether, Fettsäurepolyglykolester, Aminoxid-Tenside, Fettsäurealkanolamide und deren Ethoxylate und kationische Tenside, z.B. Alkyl(C12-C18)-trimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid, e) niedere Alkohole wie z.B. Ethanol, Isopropanol,
f) mehrwertige Alkohole wie z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, g) Wasser und Hilfsstoffe wie z.B. Duftstoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Verdickungsmittel, Farbstoffe und Trübungsmittel.
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand näher erläutern ohne ihn hierauf zu beschränken. B e i s p i e l e
1. Strukturen
1.1 Trimethyl-tetrahydroindan-Derivate
Verbindungs- R5 m R6 HerstellungsNr. beispiel
1.2 Tetramethylindan-Derivate
Verbindungs- R6 X Herstellungs¬
Nr. beispiel
1.3 Tetramethyltetralin-Derivate
Verbindungs- R6 Herstellungs- Nr. beispiel
1.4 Dimethylchroman-Derivate
Verbindungs- R6 HerstellungsNr. beispiel 2. Synthesen
Die Herstellung des Isomerengemisches 4(5)-Acetyl-7,7,9(7,9,9)-tri- methyl-bicyclo[4.3.0]non-1-en, im folgenden als Atrinon bezeichnet, ist in der EP-PS 21 356 beschrieben. Durch chemische Reduktion mit z.B. Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid, VitrideR, läßt sich die Ketogruppe des Atrinons in eine Hydroxylfunktion überführen. Diese Hydroxylfunktion läßt sich nach literaturbekannten Verfahren, z.B. mit Methansulfonylchlorid und Lithiumchlorid, in eine Chloridfunktion überführen. Das derart hergestellte Chlorid Ila stellt
ein Isomerengemisch von Verbindungen dar, die sich vom Tetrahydroindan ableiten. In der Nomenklatur des Chlorids Ila und der davon abgeleiteten Derivate I wurde die Stellungsisomerie der Methylgruppen dadurch kenntlich gemacht, daß hinter der Angabe der Stellung der Methylgruppe in bezug auf das Tetrahydroindan-Gerüst des einen Isomeren in Klammern die Stellung der Methylgruppen des anderen Isomeren aufgeführt ist. Analoges gilt für den Chlorethylrest.
Durch Umsetzung des Chlorids Ila mit dem Nucleophil 4-Hydroxybenzoesäuremethylester wurde die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 2-1 erhalten, die sich durch Umwandlung ihrer Methylestergruppe in eine Carboxylgruppe in die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 2-2 überführen läßt. Die Verbindungen der Beispiele 2-3 bis 2-5 wurden analog hergestellt.
Beispiel 2-1: 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (1).
Eine Mischung aus 12,0 g (46,5 mmol) des Chlorids Ila, 5,9 g (38,8 mmol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 70 ml Diethylenglykoldime thylether, 0,3 g Tetrabutylammoniumiodid und 7,3 g (40,6 mmol) einer 30 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol wurde vorgelegt and nach dem Abdestiliieren des Methanols neun Stunden bei 155 - 160 °C gerührt. Nach dem Eindampfen im Olpumpenvakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylen- chloridphase eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Merck) Chromatographiert. Als Elutionsmittel diente dabei Methylenchlorid/- Toluol (7:3).
Ausbeute: 3,4 g (26 % d.Th.) der Verbindung (1)
Beispiel 2-2: 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-ethoxy}-benzoesäure (2)
Eine Mischung aus 4,8 g (12,9 mmol) des Methylesters (1), 0,62 g (15,5 mmol) Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 40 ml Ethanol wurde 1 Stunde zum Sieden erhitzt, mit verdünnter Salzsäure bei Raumtemperatur angesäuert, am Rotationsverdampfer zur Trockne gedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, anschließend mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck) Chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Methanol (97 : 3).
Ausbeute: 3,1 g (66 % d.Th.) der Verbindung (2)
Schmelzpunkt: 45 - 51 °C
Beispiel 2-3: 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]ethoxy}-zimtsäure (3)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-2, wobei als Nucleophil 4-
Hydroxyzimtsäure verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 50 - 55 °C
Beispiel 2-4: 3-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-methoxy}-benzosäure (4)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-2, wobei die Chlorethylgruppe des Chlorids Ila durch eine Chlormethylgruppe ersetzt wurde.
Schmelzpunkt: 130 - 138 °C Beispiel 2-5: 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-methoxy}-zimtsäure (5)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-4, wobei als Nucleophil 4-
Hydroxyzimtsäure verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 135 - 160 °C
Beispiel 2-6: 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy)-benzoesäure- methylester (6)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als HalogenVerbindung 5-
Brornmethyl-1,1,3,3-tetramethylindan, das durch radikalische Bromierung von 1,1,3,3,5-Pentamethylindan mit N-Bromsuccinimid zugänglich ist, eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 109 - 110 °C
Beispiel 2-7: 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy)-benzoesäure
(7)
Herstellung: durch Verseifung von (6) gemäß Beispiel 2-2.
Schmelzpunkt: 204 - 207 °C
Beispiel 2-8: 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy)-benzylalkohol (8)
Zu 10 g (29,5 mmol) der Verbindung (6) in 50 ml Toluol wurden bei 10 °C unter Rühren 8,5 g (29,5 mmol) 70 %iges VitrideR getropft. Anschließend wurde die Lösung 2 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen unter Kühlung mit 10 %iger Natronlauge tropfenweise versetzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war und wenige ml Wasser sowie einige Tropfen 2-Propanol zugefügt. Die Toluolphase wurde abdekantiert, während die wäßrig breiige Phase mehrmals mit Toluol extrahiert wurde. Die vereinigten Toluolphasen wurden mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und aus Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 7,7 g (84 % d.Th.) der Verbindung (8).
Schmelzpunkt: 71 - 73 °C
Beispiel 2-9:4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy)-benzoesäuremethylester (9) Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als Halogenverbindung 6- Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin (Siedepunkt: 104 °C/0,1 mbar), das durch radikalische Bromierung von 1,1,4,4,6-Pentamethyl- tetralin (Schmelzpunkt: 32 - 33 °C) mit N-Bromsuccinimid zugänglich ist, eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 145 °C
Beispiel 2-10: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-yImethoxy)benzoesäure (10)
Herstellung: durch Verseifung von (9) analog zu Beispiel 2-2.
Schmelzpunkt: 201 - 203 °C
Beispiel 2-11: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-yImethoxy)-benzyl- alkohol (11)
Herstellung: durch Reduktion von (9) analog Beispiel 2-8.
Schmelzpunkt: 61 - 63 °C
Beispiel 2-12: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy)-acetophe- non (12)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-9, wobei als Nucleophil 4-Hydroxyacetophenon eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 97 - 101 °C
Beispiel 2-13: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylamino)- benzoesäuremethylester (13)
Die Mischung aus 6,45 g (42,6 mmol) 4-Aminobenzoesäure-methylester, 15 g (53,3 mmol) 6-Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyl-tetralin und 1 g aktiviertes Cu-Pulver wurde unter Stickstoff 5 Stunden auf 125 - 130 °C erhitzt, nach dem Abkühlen auf 80 °C mit Methylenchlorid verrührt, die Suspension filtriert und die Lösung nach Waschen mit Sodalösung und Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methanol. Es wurden 4,3 g (28 % d.Th.) des Esters (13) erhalten, der als gelbbraunes Harz anfiel und nur langsam kristallisierte.
Schmelzpunkt: 94 - 97 °C Beispiel 2-14: 4-(1,1,4,4-Tetramethyl-tetralin-6-ylmethylthio)- benzoesäuremethylester (14)
Zu der gerührten Mischung aus 4,5 g (26,7 mmol 4-Mercaptobenzoesäure-methylester, 1,0 g (26,7 mmol) Natriumhydroxid und 50 ml Methanol wurden 8,3 g (29,3 mmol) 6-Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin getropft. Nach 4-stündigem Sieden wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel Chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Toluol (1:1).
Ausbeute: 6,0 g (61 % d.Th.) des Methylesters (14)
Schmelzpunkt: 92 - 95 °C
Beispiel 2-15: 4-(1,1,4,4-Tetramethyl-tetralin-6-ylmethylthio)- benzoesäure (15)
Herstellung: durch Verseifung des Methylesters (14) gemäß Beispiel
2-2.
Schmelzpunkt: 194 - 198 °C
Beispiel 2-16: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl)- benzoesäuremethylester (16)
Zu der gerührten Lösung von 3,0 g (8,14 mmol) des Esters (14) in 20 ml Methylenchlorid wurde bei minus 5 bis minus 10 °C eine Lösung von 1,65 g (8,14 mmol) 85 %ige 3-Chlorperbenzoesäure getropft. Nach 3stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde von der entstandenen 3-Chlorperbenzoesäure abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Merck) Chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Methanol (99 : 1). Das eingedampfte Eluat wurde in Petrolether aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, die Petroletherphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2,6 g (82 % d.Th.) des Esters (16)
Schmelzpunkt: 128 - 131 °C Beispiel 2-17: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl)- benzoesäure (17)
Herstellung: aus der Säure (15) analog zu Beispiel 2-16.
Schmelzpunkt: 229 - 231 °C
Beispiel 2-18: 4-(4,4-Dimethylchroman-6(7)-ylmethoxy)-benzoesäure
(18)
Herstellung: Durch Verseifen des entsprechenden Methylesters gemäß
Beispiel 2-2. Der Methylester wurde analog Beispiel 2-1 erhalten, wobei als Halogenverbindung 6(7)-Chlormethyl-4,4-dimethyIchroman eingesetzt wurde, das durch Chlormethylierung von 4,4-Dimethylchroman in Benzol mit Chlorwasserstoff und Paraformaldehyd erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 58 - 65 °C
3. Prüfung und Bewertung der antiseborrhoischen Wirkung
3.1 Kutaner visueller Rattentest
3.1.1 Grundlage
Der Test geht von der Beobachtung aus, daß männliche Ratten ein bräunliches Hautfett absondern, so daß die mehr oder weniger starke Fettigkeit der Haut visuell gut als Hautbräunung beurteilt werden kann. Daß es sich bei der Bräunung um Hautoberflächenfett handelt, ist daran zu erkennen, daß junge weibliche Ratten sowie männliche Ratten nach dem Waschen mit Tensidlösungen oder mit Lipidlösungsmitteln oder auch männliche Ratten, die systematisch mit Östrogen behandelt wurden, nur die normale helle, rosafarbene Haut nach dem Scheren aufweisen. Parallel dazu sind aus den abgeschnittenen Haaren nur noch sehr geringe Lipidmengen zu extrahieren (vgl. hierzu auch J. Soc. Cosmet. Chem. 1983 (34) 127).
3.1.2 Durchführung und Bewertung
Als Versuchstiere dienten männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 220 bis 230 g zu Versuchsbeginn. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden die Prüfsubstanzen in den in Tabelle 1 angegebenen Konzentrationen in Ethanol/Aceton (1:1) jeweils 6 Ratten halbseitig auf das Rückenfell gepinselt. Die andere Seite wurde nur mit dem Lösungsmittel behandelt.
Während der Versuchsdauer von 14 Tagen wurde an insgesamt 9 Tagen einmal appliziert. Zur weiteren Kontrolle diente eine Gruppe von 6 Ratten, die beidseitig nur mit dem Lösungmittel behandelt wurden. Am Ende des Versuchs wurden die Tiere am Rücken und an den Flanken geschoren und von einem Beurteilerpanel (6 Personen) unabhängig unter Doppelblindbedingungen visuell abgemustert. Dabei wurde der Bräunungsgrad auf dem Rücken der Ratten als Maß für den Hautfettbelag visuell beurteilt.
A) Als Auswahl-Test zur Ermittlung wirksamer Verbindungen wurde der Unterschied zwischen rechter und linker Seite gewertet, wobei pro Beurteiler und Tier jeweils 1 Punkt zu vergeben war, und zwar in der Weise, daß die dunklere Seite mit 1 Punkt, die hellere Seite mit 0 Punkten und bei Gleichheit beide Seiten mit 0,5 Punkten benotet wurden. Signifikante Differenzen zwischen nur mit dem Lösungsmittel behandelter und mit Prüflösung behandelter Seite nach dieser Bewertungsmethode zeigen die lokale Wirksamkeit einer Substanz an.
B) Zur quantitativen Abschätzung der antiseborrhoischen Wirkung wurden die Intensitätsunterscheide der Brauntöne nach folgender Skala bewertet:
3 Punkte: stark braun
2 Punkte: mitte! braun
1 Punkt: schwach braun
0 Punkte: keine Braunfärbung.
Nach dieser Bewertungsmethode wurden die Punktsummendifferenzen zwischen den nur mit dem Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren und jeweils den behandelten und unbehandelten Seiten ( P) der Versuchstiere gebildet, wobei wiederum signifikante Differenzen zwischen Kontrolltieren und der behandelten Seite der Versuchstiere die Wirkung einer Substanz deutlich machen.
Die Sebumreduktion errechnet sich aus der Punktedifferenz in der Weise, daß man den Quotienten aus der Punktedifferenz ΔP und der Punktezahl für die Kontrollgruppe Pk bildet und den erhaltenen Wert in % angibt.
Sebumreduktion = 100(%)
3.2. Enzyminhibitionstest
3.2.1 Grundlage
Über den biochemischen Wirkmechanismus von Substanzen mit sebostati- schem Effekt ist, abgesehen von den Hormonen, wenig bekannt. 2-Pyr- rolidon-5-carbonsäurehexadecylester soll z.B. durch Beeinflussung der Oberflächenspannung eine Hauttalg-regulierende Wirkung ausüben (vergl. DE-OS 21 02 172 und DE-OS 21 02 173). Eine denkbare Wirkungsweise sebostatischer Substanzen könnte darin bestehen, daß sie wichtige Reaktionswege, die zur Bildung der Lipide führen, hemmen. Literaturbekannt ist, daß die Enzymaktivität einiger Enzyme der Talgdrüse, die direkt oder indirekt an der Synthese von Hautlipiden beteiligt sind, gegenüber der Epidermis auf ein Mehrfaches erhöht sind (vergleiche M.J.C. Inn, J.E. Hoopes, J. Invest. Derm. 1974 (62) 153 sowie Tabelle 1).
Die Inhibitorwirkung einer Prüfsubstanz auf die Enzyme GDH, G6-PDH und GPT kann daher als Maß für die sebostatische Wirksamkeit einer Substanz angesehen werden.
3.2.2 Durchführung und Bewertung
3.2.2.1 Reagentien
Folgende Reagentien wurden von Fa. Boehringer/Mannheim, bezogen:
GDH, G6-PDH, GPT, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Triethanolamin- hydrochlorid, Dihydroxyacetonphosphat-dimethylketal, ß-Nicotonamid- adenin-dinucleotid (NADH), ß-Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat
(NADP).
Als Ionenaustauscher wurde verwendet: DOWEX 50 WX8, Fa. Serva/Heidelberg
3.2.2.2 GPT-Test
a) Puffer: 3,03 g TRIS-(hydroxymethyl)-aminomethan wurden in ca. 400 ml bidestiliiertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (TRIS-Puffer, 50 mmol; pH 7,6). b) Substrat: Als Substrat wurden Fertigreagentien der Fa. Electro Nucleonics/Stuttgart eingesetzt: die Konzentrationen der Substrate in den Lösungen betrugen:
100 mmol/l Phosphatpuffer (pH 7,4)
1 mmol/l L-Alanin
1,5 units/ml Lactat-Dehydrogenase
0,23 mmol/l NADH
450 mmol/l Oxyglutarat
Nach Durchmischung wurden Portionen zu 1,58 ml in Reagenzgläser pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4 °C gelagert. c) Enzym: 20 μl GPT-Suspension wurden mit TRIS-Puffer auf 50 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 μl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4 °C im Kühlschrank gelagert. d) Inkubation: Zur Inkubation wurden 6 Reagenzgläser mit Enzymverdünnung wie folgt vorbereitet:
Glas 1: Zugabe von 10 μl Substanzpuffer (Blindprobe)
Glas 2-5: Zugabe von je 10 μl Probelösung (Prüfsubstanz) Glas 6: Zugabe von 10 μl Substanzpuffer (Blindprobe)
Die Probengläser wurden auf einem Schüttler gut durchmischt und im Wasserbad bei 37 °C 30 Minuten lang inkubiert. 5 Minuten vor Beendigung der Inkubation wurden 6 Gläser Substratansatz auf 37 °C temperiert. Nach Inkubation wurde jeder Enzymansatz durchmischt und 100 μl davon zum Substratansatz pipettiert, durchmischt und in 1,5 ml-Einmalküvetten überführt. e) Messung: Die Messung der Extinktionen wurde mit einem Spektralphotometer DU 64 der Fa. Beckmann mit integriertem 6-fach Probenwechsler bei einer Temperatur von 37 ºC und einer Wellenlänge von 340 nm durchgeführt. Die Abnahme der Enzymaktivität ergibt sich aus den gemessenen Extinktionswerten der Proben mit Prüfsubstanz (Eprüf) im Vergleich zur Blindprobe (Eblind), indem man den Quotienten aus E = Eprüf - Eblind und Eblind bildet und den erhaltenen Wert in % angibt. Enzyminhibierung = 100 (%)
Bei zu kleinen Werten fürΔE wird die Enzymsuspension anders verdünnt und die Messung erneut durchgeführt.
Die Extinktions-Messungen wurden elektronisch ausgewertet, indem ein Mikrocomputer (Labtop T 3200 der Fa. Toshiba) über eine serielle Schnittstelle mit dem Photometer verbunden wurde.
3.2.2.3 GDH-Test
a) Puffer: 4,65 g Triethanolamin-hydrochlorid wurden in 400 ml bidestiliiertem Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von NaOH bzw. HC1 auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Triethanolamin-Puffer, 50 mmol; pH 7,6). b) Substrat: Das Dihydroxyacetonphosphat wurde als Dimethylketal geliefert, und mußte vor Gebrauch hydrolysiert werden. DOWEX-Io- nenaustauscher wurde in einem Becherglas mit bidestilliertem Wasser aufgeschlämmt und der abgesetzte Ionenaustauscher abgetrennt. 30 mg des Ketals wurden in 3 ml bidestiliiertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,6 ml Ionenaustauscher wurde die Mischung 1 Minute geschüttelt. Der pH-Wert lag bei 2 und wurde gegebenenfalls durch Zusatz von D0WEX nachgestellt. Über eine Mikro-Glasfilternutsche wurde abgesaugt, und mit bidestiliiertem Wasser nachgespült. Das Filtrat wurde auf 10 ml aufgefüllt, und in Reaktionsgefäße in 1 ml-Portionen 6 Stunden lang bei 37 °C inkubiert. Anschließend wurden die Lösungen bis zum Gebrauch bei - 60 °C gelagert.
Als Substrat wurden 760 μl NADH-Lösung (10 mg/ml) und
960 μl Dihydroxyacetonphosphat-Lösung (s.o.) in 30 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser wurden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4 °C gelagert. c) Enzym: 30 μl GDH-Suspension wurden mit 100 ml Triethanolamin- puffer verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 μl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4 °C im Kühlschrank gelagert. d) Inkubation: wie unter 3.2.2.2 d
e) Messung: wie unter 3.2.2.2 e
3.2.2.4 G6-PDH-Test
a) Puffer: 3,45g Natriumdihydrogenphosphat wurden in ca. 400 ml bidestiliiertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Phosphat-Puffer, 50 mmol; pH 7,6). b) Substrat: Als Substrat wurden 34,5 mg Glucose-6-Phosphat
34,5 mg NADP
und 140,2 mg MgCl2 * 6 H2O
in 100 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser werden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4 °C gelagert. c) Enzym: 24 μl G6-PDH-Suspension wurden mit Phosphatpuffer auf 100 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 μl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4 °C im Kühlschrank gelagert. d) Inkubation: wie unter 3.2.2.2 d
e) Messung: wie unter 3.2.2.2 e
3.3 Ergebnisse:
Die Meßergebnisse für die Substanzen (1) bis (18) in bezug auf Rattentest und Enzyminhibitionstest sind in den Tabellen 2 und 3 zusammengestellt. 4. Erfindungsgemäße Zubereitungen
4.1 Shampoo für fettendes Haar
Texapon(R)N 25 (4-1) 40,0 Gew.-% Comperlan(R)KD (4-2) 3,0 Gew.-% Produkt nach Beispiel 2-3 0,2 Gew.-% Bronidox(R)L (4-3) 0,2 Gew.-% Wasser ad 100 Gew.-%
4.2 Schnellhaarkur-Emulsion
Cetylalkohol 3,0 Gew. -%
Dehyquart(R)A (4-4) 2,0 Gew.-% Produkt nach Beispiel 2-5 0,1 Gew.-% Citronensäure 1,0 Gew.-% Wasser ad 100 Gew.-%
4.3 Schnellhaarkur, klar
Cetiol(R)HE (4-5) 20,0 Gew.-%
Cetylpyridiniumchlorid 5,0 Gew.-%
Glycerin 5,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-11 0,1 Gew.-%
Isopropanol ad 100 Gew.-%
4.4 Haarwasser
Cetiol(R)HE (4-5) 2,0 Gew.-%
Birkenextrakt 1,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-6 0,05 Gew.-%
Isopropanol 30,0 Gew.-%
Wasser ad 100 Gew.-%
4.5 Hautemulsion O/W
Cutina(R)MD (4-6) 7,0 Gew.-%
Eumulgin(R)B1 (4-7) 3,0 Gew.-%
Cetiol(R)SN (4-8) 10,0 Gew.-%
Myritol(R)318 (4-9) 10,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-18 0,02 Gew.-%
Wasser ad 100 Gew.-% 4.6 Hautcreme O/W
Cutina(R)MD (4-6) 17,0 Gew.-%
Eumulgin(R)B1 (4-7) 3,0 Gew.-%
Eutanol(R)G (4-10) 11,0 Gew.-%
Myrιtol(R)318 (4-9) 6,0 Gew.-%
Karottenöl CLR 3,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-9 0,01 Gew.-%
Wasser ad 100 Gew.-%
Die in den Rezepturbeispielen verwendeten Handelsnamen haben folgende Bedeutung:
(4-1) Texapon(R)N 25: 28 %ige wäßrige Lösung von
Alkyl-(C12-C14)poly(2EO)glykolethersulfat- Na-Salz (Henkel KGaA)
(4-2) Comperlan(R)KD: Kokosfettsäurediethanolamid (Henkel KGaA)
(4-3) Bronidox(R)L: 5-Brom-5-nitro-1,3-dioxan (10 %ige Lösung in
1,2-Propylenglykol) (Henkel KGaA)
(4-4) Dehyquart(R)A: Cetyltrimethylammoniumchlorid (25 %ige
Lösung in Wasser) (Henkel KGaA)
(4-5) Cetiol(R)HE: Polyol-Fettsäureester (CTFA-Bezeichnung:
PEG-7-Glyceryl-Cocoate) (Henkel KGaA)
(4-6) Cutina(R)MD: Palmitin/stearinsäure-mono/diglycerid
(Henkel KGaA)
(4-7) Eumulgin(R)B1: Cetyl/stearylalkohol + 12 Mol Ethylenoxid
(Henkel KGaA)
(4-8) Cetiol(R)SN: Cetyl/stearyl-isononanoat (Henkel KGaA)
(4-9) Myritol(R)318: Capryl/caprinsäure-triglycerid (Henkel KGaA) (4-10) Eutanol(R)G: 2-0ctyldodecanol (Henkel KGaA)

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
wobei bedeuten:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom,
- einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 und X eine der Gruppen O,NH,S,SO oder SO2 und m die Zahl 0 oder 1,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen,
- n die Zahl 0 oder 1,
- der Rest R6 eine der Gruppen -CH2OH, -CO2H,-CO2R7 oder -COR7,
- der Rest R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei
Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt.
2. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 bis R3 Methylgruppen, der Rest R4 ein Wasserstoffatom und n die Zahl 0 bedeuten und sich zwischen den C-Atomen C-1 und C-2 eine Doppelbindung befindet.
3. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 bis R4 Methylgruppen, Y und der Rest R5 Wasserstoff und n und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt.
4. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 bis R4 Methylgruppen, Y und der Rest R5 Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt.
5. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 und R2 Methylgruppen, A ein Sauerstoffatom, Y und der Rest R5 Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt.
6. Herstellung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
wobei bedeuten:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom,
- einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 und X eine der Gruppen O,NH,S,SO oder SO2 und m die Zahl 0 oder 1,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen,
- n die Zahl 0 oder 1,
- der Rest R6 eine der Gruppen -CH2OH, -CO2H,-CO2R7 oder -COR7,
- der Rest R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei
Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt, durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel II,
(II) wobei bedeuten:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom,
- einer der Reste D oder E ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-G,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen,
- n die Zahl 0 oder 1,
- G eine Abgangsgruppe und
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann oder einen aromatischen Ring darstellt, mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel llla oder Illb
HX-C6H4-(CH=CH)m CO2R7 (lIla)
HX-C6H4-COR7 (Illb) wobei X eine Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH und m eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet und gegebenenfalls weitere Modifikation der Alkylester durch Verseifung zur freien Säure, Reduktion zum Alkohol und/oder - sofern X ein Schwefelatom bedeutet - dessen Oxidation zur Gruppe SO oder SO2 und R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
7. Verwendung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen mit se- bosuppressiver Wirkung, zum Beispiel zur Behandlung von Hautstörungen wie Akne, Psoriasis und Kopfschuppen.
8. Antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoisehen Wirkstoffen in einem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine bicyclische Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in einer Menge von 0,0005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung.
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