DE2616479C2 - Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika - Google Patents

Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika

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DE2616479C2 DE2616479A DE2616479A DE2616479C2 DE 2616479 C2 DE2616479 C2 DE 2616479C2 DE 2616479 A DE2616479 A DE 2616479A DE 2616479 A DE2616479 A DE 2616479A DE 2616479 C2 DE2616479 C2 DE 2616479C2
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Uwe Dr. 7951 Ummendorf Lechner
Walter Dr. 7950 Biberach Merk
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Description

CO-R,
a 15 I Il (Via)
R4O OR2
ff 20 in der
entweder K den Rest R5 und L ein Wasserstoffatom oder L den Rest R3 und K ein Wasserstoffatom bedeuten und Ri, R2 und R4 die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem Mol Formaldehyd entweder in Gegenwart einer Säure bei Zimmertemperatur, oder ohne Säurezugabe bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und daß man gegebenenfalls nachträglich nach diesem Verfahren erhaltene Fluoracylresorcine der allgemeinen Formeln I, Ia bzw. Ib, in welchen R2 und/oder R4 die übrigen vorstehenden Bedeutungen besitzen, veräthert oder verestert.
··■ 20. Arzneimittel bzw. kosmetische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder
; mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I, Ia und Ib gemäß Anspruch 1 neben den üblichen Träger-
ί 30 und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft substituierte Fluoracylresorcine, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel bzw. kosmetische Zubereitungen gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Diese Verbindungen weisen im Vergleich zu den derzeit eingesetzten Therapeutika eine Reihe von Vorteilen auf:
1. Vergleich mit Antimykotika
Zur topischen Behandlung von Mykosen werden derzeit neben altbekannten Tinkturen mit Farbstoffen, Phenolen, Salicylsäure und Benzoesäure vor allem folgende moderne Wirkstoffe, die folgendes Wirkungsspektrum aufweisen, eingesetzt:
45
Übersicht über therapeutisch übliche Antimykotika
Substanzklasse Beispiele wirksam gegen
B(H-) D H
Polyenantibiot. Amphot. B, Nystatin ( + )
Griseovulvin — +
Thiocarbamate Tolnaftat _ +
Imidazole Clotrimazol, Miconazol + +
erf. gemäße Verb. + +
B(+) = grampositive Bakterien.
D = Dermatophyten.
H = Hefen.
S = Schimmelpilze.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen somit das gleiche breite Wirkungsspektrums wie Imidazole.
Der Hauptnachteil all dieser bekannten Wirkstoffe ist, daß sie unter therapeutischen Bedingungen nur fungistatisch wirken. Dies bedeutet, daß eine mehrwöchige Behandlung (meist 4—6 Wochen) für einen echten Therapieerfolg notwendig sind.
Wie die folgende Tabelle zeigt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen eine echte fungizide Wirkung auf, während die Vergleichssubstanzen Clotrimazol und Tolnaftat überhaupt keine fungiziden Wirkungen zeigen. Miconazol weist ohne Epidermisbelastung eine geringe fungizide Wirkung auf, die jedoch um mehrere Größenordnungen schwächer ist als die der erfindungsgemäßen Verbindung.
Staph. aur.
SG 511 		ohne
mit 		160
5120 		15'
1Oh 		2560
K. A.
Cand. alb.
ATCC 10231 		ohne
mit 		160
5120 		15'
30' 		2560
K. A.
Trich. ment.
ATCC 9129 		ohne
mit 		160
5120 		15'
6h 		5120
K. A.
Mikrobizide Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung P 2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon im Vergleich mit anderen Antimykotika im Suspensionstest
Testkeim Bei. erf.gem. P Miconazol Clotr. Tolnaftat Konz. Zeit Konz. Zeit
Hg/ml μg/ml
15' K. A. K. A.
K. A. K. A.
10
6 h K. A.
K. A. K. A.
10 h K. A. K-A.
K-A. K. A. is j,-j
Abkürzungen: »\
ohne/mit = ohne/mit Belastung mit 10% Epidermishomogenat.
Konz. = geringste in max. 24 h abtötende Konzentration. ζ Zeit = Abtötungszeilin'(Minuten)bzw.h(Stunden). !« K. A. = keine Abtötung bei der höchsten Konzentration um 20 480 μg/ml. 20 .t Die therapeutische Relevanz dieses Tests konnte in Selbstversuchen belegt werden: eine kulturell gesicherte ,
Trichophytie im Interdigitalraum am Fuß konnte bei nur eintägiger Behandlung erfolgreich behandelt werden, d. h, es wurde eine mit Hilfe von Pilzkulturen abgesicherte Heilung erreicht Dies stellt gegenüber der derzeitig notwendigen mehrwöchigen Behandlung mit den anderen Antimykotika einen echten therapeutischen Fortschritt dar.
Ein erhebliches therapeutisches Problem stellen derzeit auch die relativ häufigen Nagelmykosen dar. Eine ,
erfolgreiche Behandlung dauert mehrere Monate, und häufig muß auch die recht schmerzhafte Extraktion des gesamten Nagels erfolgen. ■
Ein Penetrationsversuch mit Nagelmaterial zeigte, daß die erfindungsgemäße Verbindung P in weit größerer Menge als es dem MIC-Wert entspricht in die Tiefe des Nagels eindringt, während die Vergleichspräparate Clotrimazol und Tonoftal auch nach langer Anwendungsdauer nur in der äußersten Nagelschicht nachweisbar waren. Dies bedeutet, daß hiermit erstmals Nagelmykosen in relativ kurzer Zeit topisch erfolgreich behandelt werden können, ohne daß eine Nagelextraktion erforderlich ist
2. Aknetherapeutika
Derzeit werden zur Aknebehandlung entweder Schälmittel wie Vitamin Α-Säure (in neuerer Zeit auch synthetische, aromatische Retinoide) oder Benzolperoxid (auch antimikrobiell wirksam) oder antimikrobiell wirksame Stoffe (meist orale Anwendung von Antibiotika) eingesetzt Bei der Anwendung von Schälmitteln treten erhebliche Hautreizungen auf.
Die wirksamste antimikrobielle Therapie stellt eine langdauernde orale Therapie in niedriger Dosierung mit Antibiotika wie Tetracyclinen oder Erythromycin dar. Diese ist jedoch sehr problematisch, da hierbei die Gefahr einer Resistenzbildung, bei Tetracyclinen auch die Gefahr einer Sensibilisierung gegeben ist
Die topische Anwendung von Antibiotika ist nur bei einem Teil der Patienten wirksam. Dies dürfte wahrscheinlich am mangelnden Penetrationsvermögen dieser Antibiotika in die Haut bzw. in die Talgdrüsen oder Komedonen Hegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen zeigen sehr gute Penetrationen, wie sie auch von der Grundstruktur Resorcin bekannt ist: nach nur kurzer Behandlungsdauer (10 Tage) der erfindungsgemäßen Verbindung E konnten in Komedonen von Akne-Patienten erhebliche Mengen an Wirksubstanz und eine drastische Verminderung des Wachstums von Mikroorganismen nachgewiesen werden. Außerdem konnte trotz der kurzen Anwendungsdauer bereits klinische Wirkung beobachtet werden. so
Auch in der antimikrobiellen Wirksamkeit gegenüber dem bei der Akne relevanten Keim Propioni-Bakterium Acnes (Coraynebacterium acnes in der früheren Nomenklatur), zeigen die erfindungsgemäßen Erfindungen im Vergleich mit üblichen Therapeutika ausgezeichnete Wirksamkeit: .
55
60
*) 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-triΠuoracetophenon.
Diese Ergebnisse zeigen, daß mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirkungsvolle und sichere Akne-Therapie möglich sein sollte, die den modernen Forderungen der Ärzte, daß für die lokale antimikrobielle
Tabelle 3: MlC-Wertfag/ml)
Wirksamkeit gegenüber P-Acnes 0,08
Substanz 80
Verbindung E*) 80
Hexylresorcin 1,25
Tioxolon (Stepin®) 1280
Oxytetracyclin
Benzoylperoxid
Therapie nur Wirkstoffe eingesetzt werden sollen, die nicht gleichzeitig auch systemisch angewendet werden.
Rechnung trägt. In dieser Hinsicht stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen echten therapeutischen Fortschritt dar.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, la und Ib wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen: sie sind insbesondere wirksam gegen Bakterien, Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze; sie wirken hemmend auf verschiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechels und auf Zellkulturen, verlangsamen damit beschleunigte Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung von Akne, Kopfschuppen, bakteriellen Hautinfektionen, Mykosen, Psoriasis, Ichthyosis und hyperkeratotischen Hautzuständen.
ο So wurden zum Beispiel die folgenden bekannten Substanzen
2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon = A,
S-Äthyl^-Dihydroxy-trifluoracetophenon = B,
S-Äthyl^^-Dihydroxy-trifluoracetophenon = C,
is 2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon = D,
gegenüber den neuen Substanzen
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon = E,
2,4-Dihydroxy-3-iso-butyl-trifIuoracetophenon = F,
2,4-Dihydroxy-5-iso-pentyl-trifluoracetophenon = G,
2,4-Dihydroxy-3-(4'-methyl)-cyclohexyl-trifluoracetophenon = H,
2,4-Dihydroxy-5-(3',5'-dimethyl)-cyclohexyl-trifluoracetophenon = I,
2,4-Dihydroxy-5-n-nonyl-trifluoracetophenon = J,
2,4-Dihydroxy-3-iso-hexyI-trifluoracetophenon = K,
2,4-Dihydroxy-3-cyclododecyl-trifluoracetophenon = L,
2,4-Dihydroxy-3-isodecyl-trifluoracetophenon = M,
2,4-Dihydroxy-3-cyclopentyl-trifluoracetophenon = N,
2,4-Dihydroxy-3-cycloheptyi-trifluoracetophenon = O,
2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon = P,
Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)-benzol = Q,
Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-äthyl-5-trifluoracetyl)-benzol = R,
Methylen-bis-(2,4-dihydroxy-3-methyl-5-trifluoracetyl)-benzol = S,
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon . = T,
2,4-Dihydroxy-5-chIor-trifluoracetophenon = U,
2,4-Dihydroxy-3-methyl-pentafluorpropiophenon = V,
2,4-Dihydroxy-5-n-decyl-trifluoracetophenon = W,
2,4-Dihydroxy-3-n-pentyl-trifluoracetophenon = X.
2,4-Dihydroxy-3-n-propyl-trifluoracetophenon = Y,
Methylen-bis-(2,4-dihydroxy-3-isopropyI-5-trifluoracetyl)-benzol = Z
auf ihre Hemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf ihre Hemmwirkungen auf Zellkulturen und ihre Hemmwirkungen auf die Enzymaktivitäten vergleichend getestet.
Die Hemmwirkung auf Bakterien und Pilze wurde nach dem Reihenverdünnungstest und dem Agardiffusionstest (Loch-Test) geprüft Als Bakterien wurden eingesetzt: Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus pyogenes AT CC 86 68; als Pilze: Candida albicans AT CC 10231, Trichophyton mentagrophytes AT CC 9129 und Aspergillus niger.
Reihenverdünnungstest Nährmedien
1. Fleischextraktbouillon: für St aureus SG 511
Rezept: Pepton 10g
Fleischextrakt Oxoid 8g
Kochsalz 3g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO4) 2g
ad 1000 ml Aqua dest (pH 7,2-7,4)
Sterilisation: 15 Min. bei 1200C im Autoklaven 2. Glucosebouillon: für Sc Aronson und Streptococcus pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktbouillon. Nach dem Sterilisieren 1% Glucose als sterile 5O°/oige Lösung zusetzen.
3. Sabouraudbouillon: für C. alb., Trich. mnt., A. niger
Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g 5
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO4) Ig
ad 1000 ml Aqua dest. Sterilisation: 5—10 Min. bei 120°C, ein pH wird nicht eingestellt
Einstellung der Keimdichte 10
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 Tage. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer »Eppendorf« (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml l°/oiger Bariumchloridlösung und 97 ml l%iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien 1 :1000 mit Kochsalz weiter 15 verdünnt, die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
Vorbereitung der Substanzkonzentration
40 mg der Substanz werden in 10-ml-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke 20 aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1 :250 = 4000 Hg/ml). Die weitere Verdünnungsreihe wird mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel eingestellt und folgende Substanzkonzentration hergestellt: 1000; 250; 62,5 μg/ml.
Durchführung des Testes 25
Die Röhrchen werden mit 4,9 ml des entsprechenden flüssigen Nährmediums beschickt. Jedem Röhrchen werden nun 0,1 ml der oben hergestellten Substanzverdünnung zugegeben, so daß die erwähnten Endkonzentrationen vorliegen. Schließlich wird jedes Röhrchen mit 0,1 ml der eingestellten Keimsuspension beimpft
Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen. 30
Bebrütung
Bakterien werden 18-20 Stunden bei 37°C und Pilze 7 Tage bei 27°C bebrütet.
35 Auswertung
Die Ablesung erfolgt makroskopisch unter Angabe der Grenzkonzentration (= niedrigste noch mikrobistatisch wirksame Konzentration).
Agardiffusionstest Nährmedien
1. Fleischextraktagar: für St aureus SG 511
Rezept: Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8g
Kochsalz 3g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO4) 2g
Pronagar 15 g
ad 1000 ml Aqua dest (pH 7,2-7,4)
50
17,2-7,4) Sterilisation: 15 Min. bei 120°C im Autoklaven
2. Glucoseagar: für Sa Aronson und Sc. Pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktagar. Nach dem Sterilisieren 1% Glucoseagar als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
3. Sabouraudagar: für C albicans, Trich. ment, A. niger
60
Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO4) 1 g
Pronagar 15 g 65 ad 1000 ml Aqua dest Sterilisation: 5—10 Minuten bei 120°C Ein pH wird nicht eingestellt
t;I Einstellung der Keimdichte
fA Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 Stunden und bei Pilzen 14 Tage.
''1S Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer »Eppendorf« (Reagenzglas 0 14mm, Filter
|i;' 5 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3.0 ml
,■ 1S 1 %iger Bariumchloridlösung und 97 ml 1 %iger Schwefelsäure).
::, Nach der Einstellung werden St. aureus SG 511,1 :1000 und Sc. Pyogenes und Aronson 1 :100 mit Kochsalz-
M lösung weiter verdünnt. Die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
L's ίο Vorbereitung der Substanzkonzentrationen
P 40 mg der Substanz werden in 10-ml-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke
H aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1 :250 = 4000 μg/ml).
JH Die Verdünnungen auf die zu prüfenden Konzentrationen erfolgen mit Aqua dest. oder dem jeweiligen
Pg 15 Lösungsmittel.
§ Durchführung des Testes
.!$ In sterile Petrischalen von 8 cm Durchmesser werden 19 ml Nährmedium ausgegossen und vorgetrocknet.
jf'ij 20 Anschließend werden die Agarplatten mit 4 ml Saatagar beschickt. 100 ml Saatagar enthalten 1,25 ml Keimsus-
j:?/ pension, eine Agarplatte enthält somit 0,05 ml Keimsuspension. Nach Erstarren des Agars werden 5 Löcher von
\A 5 mm Durchmesser in die Platten gestanzt und mit 0,05 ml der entsprechenden Substanzkonzentration gefüllt.
'i'i; Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
: ■ 25 Bebrütung
I Bakterien werden 18—20 Stunden bei 37°C und Pilze 7 Tage bei 27°C bebrütet.
!?■ Auswertung
,Γ Gemessen wird der Durchmesser des Hemmhofs in mm (abzüglich des Lochdurchmessers). Wenn statt einer
i;"' wachstumsfreien Zone nur deutlich vermindertes Wachstum zu verzeichnen ist, werden diese Werte in Klam-
if.J mern gesetzt.
p 35 Reihenverdünnungstest bei Corynebacterium acnes und Pityrosporum ovale
jv Nährmedium:
S Bei Corynebakterium acnes: Thioglykolat-Bouillon,
iv 40 bei Pityrosporum ovale: Littmann's Bouillon,
i: jeweils 5 ml pro Röhrchen.
Keimdichte:
i: 45 Keimsuspension in 0,9%iger Kochsalzlösung, eingestellt am Photometer »Eppendorf« anhand einer Ba-
^l riumsulfat-Vergleichssuspension bei Corynebakterium acnes in einer Verdünnung von 1 :100, bei Pityro-
ij"; sporum ovale unverdünnt Von den Suspensionen wurden jeweils 0,1 ml pro Probierröhrchen verwendet.
*ß Für die Substanzen diente Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel.
jt Die Suspension mit Corynebakterien acnes wurde 48 Stunden bei 37° C, die Suspension von Pityrosporum
Ü;· so ovale 7 Tage bei 27°C bebrütet Die Ablesung erfolgte durch makroskopische Beurteilung des Keimwachs-
i 'i turns und Registrierung der Grenzkonzentrationen.
Vj Agardiffusionstest bei Pityrosporum ovale CBS 1878
ti 55 Nährboden:
f.;·; Littmann's Agar, 23 ml pro Petrischale, Schalendurchmesser 100 mm.
ji; Keimdichte:
·-·* Keimsuspension in 0,9%iger Kochsalzlösung, eingestellt im Photometer »Eppendorf« anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, hiervon wurden jeweils 0,05 ml pro Platte verwendet Die Testsubstanzen
ι ■ waren in Dimethylsulfoxid gelöst Die Bebrütungszeit betrug 7 Tage bei 27° C; gemessen wurde der
;y Hemmhof durchmesser in mm, es wurden 0,05 ml Substanzlösung pro Stanzloch von 6 mm Durchmesser
ir 65 verwendet
iif Die bei diesen Vergleichsversuchen gefundenen Werte sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten:
Tabelle 1
Wirkung auf grampositive Bakterisn und Corynebakterium acnes:
MHK Werte in μg/ml
Substanz Staphylococcus R.V.T. Streptococcus R.V.T. Streptococcus 250 R.VX Coryne-
aureusSG511 80 aronson 80 pyogenes 623 ng bacterium acnes
LT. 20 LT. 20 LT. >4000 20 R.V.T.
A 1000 5 1000 5 ng <15,6 1^5 80
B 250 >80 250 >80 <15,6 >80 20
C 623 1,25 62^ 031 <15,6 031 1,25
D >4000 0,08 >4000 1,25 <15,6 1^5 >80
E <15,6 031 <15,6 1,25 <15,6 031 0,08
F 623 031 <15,6 1,25 <15,6 031 031
G <15,6 031 <15,6 0,08 <15,6 031 \as
H <15,6 5(1,25) <15,6 5 623 1,25(0,08) 1,25
I <15,6 1,25 <15,6 1,25 <15,6 031 0,08
J <15,6 031 < 15,6 031 62,5 0,08 0,02
K <15,6 1,25 <15,6 20(1,25) <15,6 0,08
L 623 1,25 <15,6 1,25 62,5 031 1,25(031)
M 250 031 < 15,6 031 <15,6 0,08 031
N <15,6 1,25 <15,6 1,25 <15,6 1,25 031
O <15,6 0,08 <15,6 1,25 <15,6 0,001 U5(031)
P 623 0,08 <15,6 0,31 0,005 5(1,25)
Q <15,6 1,25 <15,6 1,25 1,25 0,02
R <15,6 <15,6 0,005
S <15,6 <15,6 031
Werte in Klammern bedeuten, bei dieser Konzentration liegt Wachstumsminderung vor; ng — nicht geprüft
Tabelle 2
Wirkung auf Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze und Pityrosporum ovale:
MHK Werte in μg/ml
Substanz Candida albicans R.V.T. Trichophyton mentagrophytes 250 R.V.T. Aspergillus niger 250 R.V.T. Pityrosporum ovale R.V.T.
LT. 80 LT. 250 20 LT. 250 20 LT. 80
A 1000 20 62,5 If) 1000 20 1000 80
B 1000 20 >4000 1,25 >4000 5 1000 >80
C 1000 >80 250 >80 250 >80 1000 >80
D >4000 20 250 5 >4000 20 >4000 10
U 1000 80 £15,6 20 250 >80 1000 20
V 4000 20 £15,6 1,25 62,5 20 4000 80
F 250 (80) <15,6 1,25 250 (80) 250 >80
H 1000 (20) 1,25 5 1000 80
W 1000 250
Messung der Hemmung der Glucose-6-phosphatdehydrase
Beobachtet wird das Gleichgewicht:
G6P-DH
Gluconsäure-6-phosphat + NADPH + H+
Glucose-6-phosphat + NADP+
(NADP = Nikotinamid-adenin-diiiukleotidphosphat).
Die Bildungsgeschwindigkeit von NADPH ist ein Maß für die Enzymaktivität; sie kann anhand der Extinktionszunahme bei 340,334 oder 366 mm pro Zeiteinheit verfolgt werden.
Methodik
0.025 ml Glucose-ö-phosphat-dehydrogenase (Fa. Boehringer Mannheim) werden mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt (Lösung I). 100 mg Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat werden in 13 ml dest. Wasser gelöst (Lösung II). 47,2 mg Glucose-6-phosphat löst man in weiteren 10 ml dest Wasser (Lösung III). Nebenher wird eine Pufferlösung (Lösung IV) wie folgt bereitet:
0,28 g Triäthanolamin-hydrochlorid und 1,461 g Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz werden in 1 I dest. Wasser gelöst und mit Natronlauge auf pH 7,6 eingestellt Die zu untersuchende Substanz wird in Dime-
thylfonnamid oder Äthanol gelöst (Lösung V). Geprüfte Konzentrationen: 50; 25; 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 und 0,78 μg/mL
Bestimmung der Soforthemmung
0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 5 Minuten auf 25° C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch bestimmt
ίο Bestimmung der Inkubationshemmung
0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 60 Minuten bei 37°C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm «iber 3 Minuten spektralphotometrisch gemessen.
Die Hemmwerte werden aus den Mittelwerten dreier Messungen (als Extinktionsänderung pro Minute) im Vergleich zu Kontrollen, bei denen als Inhibitorlösung das reine Lösungsmittel zugesetzt wird, berechnet Dann wird aus den Hemmwerten für die unterschiedlichen Konzentrationen die ED50 nach der Methode von Reed und Muench berechnet
Die nachfolgende Tabelle enthält die so bestimmten Werte:
20
HeLa-Zellkultur wird abtrypsiniert und in frischem Medium auf eine Zellzahl von 150 000 Zellen/ml eingestellt. Die Substanz wird stets in der gleichen Menge Dimethylsulfoxid angelöst und dann mit Wachstumsmedium weiter verdünnt. In Mikrotiterplatten werden je 0,1 ml der Substanzverdünnungen pro Vertiefung eingefüllt und dann 0,2 ml Zellsuspension dazugegeben (pro Verdünnung 4 Vertiefungen). Es werden mehrere Wachstumskontrollen, die statt 0,1 ml Substanzverdünnung 0,1 ml Wachstumsmedium enthalten, angesetzt. Nach sorgfältigem Durchmischen werden die Kulturen 3 Tage bei 37°C unter 5% CO2-Begasung bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zur dicht gewachsenen Wachstumskontrelle. Die Ableseergebnisse werden als Prozentsatz von Wachstumsausfall und Degenerationserscheinungen im Vergleich zur Wachstumskontrolle angegeben. Daraus wird die Grenzkonzentration ermittelt und die ED50 nach Reed und Muench errechnet. Die Angaben beziehen sich auf μg Substanz pro ml Gesamtmedium.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:
Tabelle : EDso^g/ml) Inkubationshemmung
3 Soforthemmung 33
G6PDH-Hemmung >50 30
Substanz 34,5 20
37,5 >50
A >50 22,3
B 24,1 27,7
C 37,7 3,62
D 8,5 3,25
E 4,0 2,9
F 2,8 6,5
I 10,6 6,9
L 10,2 9,9
M 14,8 0,13
N 0,58 Messung der Hemmung von Zellkulturen
O
P Methodik
Z
26 16 479 ED50
Tabelle 4 μg/ml
Substanz Grenzkonzentration 123
μg/ιnl 9,75
A 3,13 90,1
B 6,25 5,81
D 25 13
E 0,78 7,7
V < 0,78 53
F 0,78 4,2
G 0,78 2,27
H < 0,78 532
K 0,78 332
N 3,13 3,8
P 136
S < 0,78
LD50 an der Maus: P-OS.
S. C.
Lp. 		> 3200 mg/kg
> 4000 mg/kg
82 mg/kg
Verbindung E p. os.
S. C.
i. p. 		> 4000 mg/kg
> 2000 mg/kg
400 mg/kg
Verbindung Q
Die genannten Verbindungen sind chemisch stabil, zeigen hohe Lipophilie (Verteilungs-Koeffizient n-Octanol/Wasser > 1000) und lassen sich gut in Salben, Cremes, Tinkturen, Sprays, Puder, die für topische Anwendung geeignet sind, einarbeiten.
Von besonderem Vorteil sind die gute Hautverträglichkeit (eine Creme, die 10°/p Verbindung E enthielt, wurde über 24 Stunden unter Okklusion reizlos vertragen) und geringe Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an der Maus ermittelt Bestimmt wuide die LD50. d.h. die Dosis, nach deren Verabreichung innerhalb von 14 Tagen 50% der Tiere verstarben.
Im allgemeinen pharmakologischen Screening, das auf eine Beeinflussung wesentlicher Körperfunktionen, beispielsweise Herz/Kreislauf oder Zentralnervensystem schließen läßt, zeigten sich keine nennenswerten Wirkungen. Systemische Nebenwirkungen sind deshalb bei lokaler Anwendung nicht zu erwarten.
Wegen der hohen Lippphilie bei gleichzeitiger Anwesenheit polarer Gruppen penetrieren die Verbindungen gut in die Haut, werden aber, wie durch Untersuchung der Ausscheidung gezeigt werden konnte, nur zum geringen Teil resorbiert.
Bei Untersuchung auf Hautverträglichkeit und Sensibilisierung, die an Meerschweinchen durchgeführt werden, zeigte sich, daß die schwach sensibilisierenden Eigenschaften mancher Resorcine durch die Einführung der Trifluoracetyl-Gruppe verschwindet. Da Resorcine wie Hexylresorcin beim Menschen in manchen Fällen Allergien hervorrufen, ist dies ein wesentlicher Vorteil.
Eine wirkungsvolle Therapie der Akne ist derzeit nur systemisch mit starken Antibiotika (Tetracycline, Erythromycin), lokal mit Schälmitteln wie Vitamin-A-Säure und Benzoylperoxyd möglich. Die Anwendung von Antibiotika bei einer keinesfalls lebensbedrohenden Krankheit ist wegen der Resistenzbildung prinzipiell problematisch, bei Anwendung von Schälmitteln ist stets mit erheblicher Hautreizung zu rechnen.
Bei der Akne-Therapie mit Antibiotika werden die bei der Akne wichtigen gram-positiven Bakterien, vor allem Corynebacterium acnes, vermindert, was eine Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren, die durch diese Bakterien aus Triglyceriden abgespalten werden, im Serum zur Folge hat.
Wie Tabelle 1 zeigt, sind die vorstehend genannten Verbindungen stark gegen Corynebacterium acnes wirksam. Außerdem konnte gezeigt werden, daß nach lokaler Anwendung eine erhebliche Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren möglich ist. Es ist deshalb eine lokale Therapie, die in ihrer Wirkung der oralen Therapie mit Antibiotika vergleichbar ist, möglich.
Die genaue Ursache dei Schuppenbildung ist bisher noch unbekannt. Man findet jedoch bei Schuppen eine Hyperkeratose. d. h. die Zellteilungsvorgänge in der Epidermis laufen beschleunigt ab; außerdem ist die Verhör-Rung gestört. Nach A.uisage einiger Autoren, z. B, R; A, Ooss?; R- W. VanderWyck. I. Soc. Cosmet Chem. 20.603 (1969). spielt die Hefte Pityrosporum ovale bei der Genese der Schuppen eine Rolle.
Tabelle 2 zeigt, daß einige der vorstehend genannten Verbindungen eine starke Wirkung gegen Pit. ovale zeigen.
Aus Tabellen 3 und 4 ist ersichtlich, daß diese und andere Verbindungen beschleunigt ablaufende Zellteilungsvorgänge verlangsamen können. Mit Verbindungen, die in den Tabellen 2,3 und 4 gute Wirksamkeit zeigen, ist deshalb ejne Therapie der Kopfschuppen möglich.
|¥ Eine wirkungsvolle Therapie der Psoriasis ist derzeit topisch nur mit Dithranol, Teerpräparaten und hoch-
Ü wirksamen Corticoiden, systemisch mit Aniimetaboliten wie Methothrexat Corticosteroiden und Cytostatika
p möglich. Außerdem werden noch die physikalische Behandlung mit UV-Licht Röntgen-Bestrahlung und die
S kombinierte Anwendung von Psoralenen (systemisch oder lokal) und UV Licht angewendet Alle diese Behand-
äl 5 lungsmethoden sind entweder umständlich oder von erheblichen Nebenwirkungen begleitet Eine einfache
p wirkungsvolle lokale Therapie ist deshalb von besonderem Vorteil. Die Tabellen 3 und 4 zeigen, daß einige der
I obengenannten Verbindungen *ur Psoriasis-Therapie eingesetzt werden können.
g Mykosen der Haut gewinnen zunehmend an Bedeutung. Da ein Erreger-Nachweis oft nicht durchgeführt
I werden kann, ist die Anwendung von breit gegen Dermatophyten, Hefen und Bakterien wirksamen Antimykoti-
II ίο ca von besonderem Vorteil.
,| Die Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die vorstehend genannten Verbindungen gegen diese Erreger stark ivirksam ^ sind. Sie können deshalb zur Therapie von Mykosen und bakteriellen Hautinfektionen eingesetzt werden.
fe Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist noch folgendes zu bemerken:
ρ Als geeignetes Lösungsmittel für das im Anspruch 19 unter a) genannte Verfahren gelten aliphatische Kohlenil is Wasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, des weiteren halogenierte, insbesondere chlorierte aliphatische Kohlen was-I^ serstoffe, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, aber auch || anorganische Lösungsmittel wie Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure.
|f| Als Katalysatoren eignen sich Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)chlorid, Zinkchlos| rid, Bortrifluorid bzw. dessen Ätherate, Zinn(IV)chlorid, Antimon-tri- oder pentahalogenide, Phosphor-tri- oder 'fet 20 penta-halogenide, Phosphorpentoxid oder anorganische Säuren wie Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Chlorsulfonsäure oder starke organische Säuren wie p-ToluoIsulfonsäure.
; ί Die Umsetzung gemäß b) erfolgt vorzugsweise bei — 20° bis + 80° C.
]i;. Als Lewis-Säuren eignen sich unter anderem wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid besonders in Ge-
jv; genwart von Chlorwasserstoffsäure, ferner Eisen(IlI)chlorid und Zinn(IV)chlorid, Titantetrachlorid, Chromtri-
■ >' 25 chlorid, Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Fluorwasserstoffsäure. Als
I Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Xylol und Phosphoroxychlorid in
|i Betracht.
~i Die Umlagerung nach Verfahren c) erfolgt in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator, gegebenenfalls in
R Gegenwart eines Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen 0° und 150° C.
f.; 30 Als Lewis-Säuren eignen sich unter anderen insbesondere wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Aluminium-
Ώ chlorid, Zinkchlorid in Anwesenheit einer H&logenwasserstoffsäure, des weiteren beispielsweise Eisen(III)chlo-
!«.'■ rid und Zinn(IV)chlorid. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe
K wie Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol, Dichlorbenzol oder Xylol und Phosphoroxychlorid in Frage.
: Als Lösungsmittel im Verfahren d) für die Umsetzung mit Halogenen (R7 und Z ist Halogen) eignen sich
;' 35 beispielsweise besonders Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan oder auch Eisessig, für die Umsetzung mit
i Salpetersäure und Schwefelsäure können die Säuren oder ihre Gemische gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
'■ Die Alkylierungsreaktion nach e) wird entweder in Säuren wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefel·
h säure, Eisessig, Phosphoroxychlorid oder in Anwesenheit von Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(IIl)chlorid, Zinn(IV)chlorid, Phosphorpentoxid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, in einem Lösungsmit-40 tel wie Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Phosphoroxychlorid bei Temperaturen zwischen 30 und 150°C durch-
'' geführt
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind meistens literaturbekannt oder lassen sich in
Ι,. Anlehnung an literaturbekannte Verfahren herstellen, beispielsweise durch Acylierung von an sich bekannten
Γ Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
R4O I OR2
mit Verbindungen der Formel IX,
R5'-COY (IX)
in der
Y wie oben definiert ist und R5' die für R5 angegebene Bedeutung eines gegebenenfalls auch substituierten Alkylrestes, der aber um eine —CH2-Gruppe verkürzt ist, besitzt. Die dabei entstehenden Acylverbindungen werden anschließend katalytisch mit Wasserstoff zu den entsprechenden in 5-Stellung alkylierten Verbindungen 60 der allgemeinen Formel Il reduziert.
Andererseits lassen sich die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II. in der Rs ein Halogenatom bedeutet, durch Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII gewinnen.
12
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und VIII können, sofern R3 ein Alkylrest ist, auch aus an sich bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel X,
(X)
R8O
OR8
CN
HO
(XI)
r,—c—ο
(XH)
HO
(XIII)
CH3
wobei sich hieraus durch Erhitzen mit Natronlauge und anschließende Hydrolyse mit Schwefelsäure ein Keton der allgemeinen Formel XIV,
HO
OH
(XIV)
in der
Rs wie oben definiert ist Und Re eine Alkylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einer aliphatischen Grignard-Verbindung der Formel R3'—MgHaI erhalten werden (R' bedeutet eine Alkylgruppe, die gegenüber der für R3 angegebenen Alkylgruppe um eine —CH2-Gruppe verkürzt ist). Anschließend wird durch Hydrolyse die entsprechende, in 3-Stellung eine aliphatische Acylgruppe aufweisende Verbindung freigesetzt, mit wasserfreiem Aluminiumchlorid werden die Reste Rg gegebenenfalls abgespalten, und die aliphatische Acylgruppe zum Rest R3, der die Bedeutung einer Alkylgruppe besitzt, reduziert Will man Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R2 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, so geht man von entsprechend substituierten 4-Methyl-7-hydroxycumarinen der allgemeinen Formel Xl aus,
20
CH3
in der
R5 wie oben definiert ist, verestert diese mit einer Carbonsäure oder ihrem Derivat der allgemeinen Formel R3'—COX, in der R3' und X die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,
35
40
CH3
die anschließend mittels wasserfreiem Aluminiumchlorid zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XIII umgelagert wird
50
55
60
ί1
bildet, welches katalytisch zu einer Verbindung der Formel II reduziert wird (vgl. Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 281 ff.) zum Beispiel mit amalgamiertem Zink und Salzsäure. Die so gewonnenen Verbindungen lassen sich gewünschtenfalls anschließend beispielsweise durch Verätherung oder Veresterungen in entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel II überführen, in der R2 und R4 die übrigen Bedeutungen besitzen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, worin D oder E die Gruppe —O—CORi bedeutet, erhält man durch Veresterung der entsprechenden Verbindungen, in welchen D oder E Hydroxygruppen darstellen, nach an sich bekannten Methoden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI und VIa erhält man beispielsweise gemäß Verfahren 1 aus Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Acylierung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern:
Beispiel 1
2,4-Dihydroxy-5-n-hexy]-trifluoracetophenon
194 g 4n-Hexylresorcin (1 Mol) wird in 3 1 Äthylenchlorid aufgeschlämmt. Unter Rühren werden bei ca. 200C 300 g (2 Mol) Aluminiumchlorid in mehreren Portionen eingetragen und anschließend 260 g (1,2 Mol) Trifluoracetanhydrid bei 15—200C zugetropft (ca. 1 V2 Stunden Dauer). Es wird dabei mit Eiswasser gekühlt. Nach dem Zutropfen rührt man 3 Stunden nach und läßt dann den Ansatz für 1 bis 2 Tage stehen.
Zum Zersetzen des Ansatzes wird unter Rühren auf ca. 2,5 kg Eis gegossen (Außenkühlung, Temperatur nicht über 25° C steigen lassen!). Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylenchlorid nachgewaschen. Die gesamte organische Phase wird mit 1 1 Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird aus Heptan oder Petroläther umkristallisiert. F. 900C.
Ausbeute: 246 g (85% der Theorie).
Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon
aus 2-Methylresorcin in Äthylenchlorid,
F. lore, Ausbeute: 90% der Theorie.
b) 2,4-Dihydroxy-5-n-propyl-trifluoracetophenon
aus 4-n-Propylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 95°C, Ausbeute: 87% der Theorie.
35
c) 2,4-Dihydroxy-5-isopropyI-trifluoracetophenon
aus 4-Isopropylresorcin in Chloroform.
. F. 97°C, Ausbeute: 70% der Theorie.
d) 2,4-Dihydroxy-3-n-propyl-trifluoracetophenon
aus 2-n-Propylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 114° C, Ausbeute: 88% der Theorie.
e) 2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon
aus 2-Isopropylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 145°C, Ausbeute: 85%.
f) 2,4-Dihydroxy-5-n-butyl-trifluoracetophenon
aus4-n-Butylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 96° C, Ausbeute: 82%.
g) 2,4-Dihydroxy-5-isobutyl-trifIuoracetophenon
aus 4-Isobutylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 90° C, Ausbeute: 84%.
h) 2,4-Dihydroxy-3-isobutyI-trifluoracetophenon
aus 2-Isobutylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 114°C, Ausbeute: 78%.
i) 2,4-Dihydroxy-5-tert-butyl-trifluoracetophenon
aus 4-tert-Butylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 159° C, Ausbeute: 80%.
j) 2,4-Dihydroxy-5-(2-Methy])-n-Propyl-trifluoracetophenon
aus 4-(2-Methyl)-n-propyIresorcin in Äthylenchlorid.
F. 90° C, Ausbeute: 78%.
k) 2.4-Dihydroxy-5-n-pentyltrifluoracetophenon aus 4-n-Pentylresorcin in Äthylchlorid. F. 97° C, Ausbeute:!
1) 2.4-Dihydroxy-5-cyclopentyl-trifluoracetophenon 5
aus 4-Cyclopentylresorcin in Äthylenchlorid. F. 94aC, Ausbeute: 75%.
m) 2,4- Dihydroxy-3-isopentyl-trif luoracetophenon
aus 2-Isopentylresorcin in Äthylenchlorid. 10
F. 1010C, Ausbeute: 84%.
n) 2,4- Dihydroxy-3-n-pentyl-trif luoracetophenon aus 2-n-Pentylresorcin in Äthylenchlorid. F. 1050C, Ausbeute: 87%. 15
o) 2,4-Dihydroxy-5-cyclohexyl-trifluoracetophenon
aus 4-Cyclohexylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 800C, Ausbeute: 78%.
20 p) 2,4-Dihydroxy-5-n-heptyl-trifluoracetophenon
aus 4-n-Heptylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 85°C, Ausbeute: 79%.
q) 2.4-Dihydroxy-5-n-benzyl-trifluoracetophenon 25
aus 4-Benzylresorcin in Äthylenchlorid. F. 114° C, Ausbeute: 80%.
r) 2.4-Dihydroxy-3-(4-Methyl)cyclohexyl-trifluoracetophenon
aus 2-(4-Methyl)-cyclohexyl-resorcin in Äthylenchlorid. 30
F. 143° C, Ausbeute: 76%.
s) 2,4-Dihydroxy-5-(3,5-dimethyl)cyclohexyl-trifluoracetophenon aus 4-(3,5-Dimethyl)cyclohexylresorcin in Äthylenchlorid. F.126°C,Ausbeute:79%. 35
t) 2,4-Dihydroxy-5-n-nonyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Nonylresorcin in Äthylenchlorid. F. 87° C. Ausbeute: 85%.
u) 2,4-Dihydroxy-5-n-dodecyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Dodecylresorcin in Äthylenchlorid. F. 92° C, Ausbeute: 84%.
v) 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon 45
aus4-Chlorresorcin in Äthylenchlorid. F. 1100C, Ausbeute: 90%.
w) 2,4-Dihydroxy-5-brom-trifluoracetophenon
aus 4-Bromresorcin in Äthylenchlorid. 50
F. 81 °C. Ausbeute: 88%.
x) 2,3,4-Trihydroxytrifluoracetophenon aus Pyrogallol. F. 134° C, Ausbeute: 75%. 55
y) 2.4- Dihydroxy-3-methoxy-trifluoracetophenon aus 2-Methoxy-resorcin in Äthylenchlorid. F. 79° C, Ausbeute: 78%.
aa) 2.4-Dihydroxy-5-methylthio-trifluoracetophenon aus 4-Methylthio-resorcin in Äthylenchlorid. F. 57° C, Ausbeute: 68%.
bb) 2.3,4-Trihydroxy-5-cyclohexyl-trifluoracetophenon 65
aus 4-Cyclohexyl-pyrogallol in Äthylenchlorid. F. 128°C Ausbeute: 78%.
|| cc) 2,3,4-Trihydroxy-5-äthyl-trifluoracetophenon
E aus 4-Äthyl-pyrogallol in Äthylenchlorid.
P F.82°C,Aubeute:80%.
\ 5 dd) 2,4-Dihydroxy-3-chlor-trifluoracetophenon
t| aus 2-Chlor-resorcin in Äthylenchlorid.
1 F. 113° C, Ausbeute: 83% der Theorie.
|s ee) 2,4-Dihydroxy-5-n-octyl-trifluoracetophenon
I^ ίο aus 4-n-Octyl-resorcin in Äthylenchlorid.
i * F. 87° C, Ausbeute: 74% der Theorie.
syf ff) 2,4-Dihydroxy-3-cyano-trifluoracetophenon
aus 2,6-Dihydroxybenzonitril in Äthylenchlorid.
' 15 F.210°C,Ausbeute:62% der Theorie.
gg) 2,2',4,4'-Tetrahydroxy-5,5'-ditrifluoracetyl-djphenylsulfid
aus 2,2',4,4'-Tetrahydroxy-diphenylsulfid in Äthylenchlorid. F.: 172° C, Ausbeute: 10% der Theorie.
Beispiel 2
t 2,4- Dihydroxy-S-n-hexyl-trifluoracetophenon
' 25 Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid auf geschlämmt, mit 27,2 g
Zinkchlorid versetzt Anschließend werden bei 15—20° C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft, nach 1 bis 2 Tagen erfolgt die Aufarbeitung analog Beispiel 1.
Ausbeute: 25,5 g(87% der Theorie).
30 B e i s ρ i e 1 3
il 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
, Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmi, mit 32,4 g
^ 35 Eisen(III)chlorid versetzt Anschließend werden bei 15—20° C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und analog
f Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 19,7 g(68% der Theorie).
si Beispiel 4
Ip 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
p Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmt, mit 5 g
P p-Toluolsulfonsäure versetzt Anschließend werden bei 15—20° C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und
ti 45 analog Beispiel 1 aufgearbeitet
If Ausbeute: 7,6 g (22% der Theorie).
|S Beispiel 5
fei 50 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
jp Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmt, mit 15 g
|/ Bortrifluoridätherat versetzt Anschließend werden bei 15—20° C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und
|> analog Beispiel 1 aufgearbeitet
|! 55 Ausbeute: 17 g (60% der Theorie)
I; Beispiele
f· 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
:·ί Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 150 ml Toluol mit den in der nachfolgenden
ϊξ Tabelle genannten Katalysatoren versetzt hernach wurden 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und das Reak-
§ tionsgemisch nach 1 bis 2 Tagen aufgearbeitet Die dabei erzielten Ausbeuten sind ebenfalls in der nachfolgen-
P den Tabelle angegeben:
16
26 Katalysator 16 479 Ausbeute in %
Aluminiumchlorid
Zinkchlorid
Eisen(lll)chlorid
Phorsphorpentachlorid
p-Toluolsulfonsäure
Bortrifluoridätherat 		Menge ing 10
65
30
20
25
35
30
30
35
50
10
15
Beispiel 7 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog den Beispielen 1 bis 4 wurde die Umsetzung in 100 ml Nitrobenzol als Lösungsmittel mit den in der is Tabelle genannten Katalysatoren durchgeführt Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Katalysator Menge in g Ausbeute in %'
Aluminiumchlorid 30 75
Zinkchlorid 30 83
Eisen(III)chlorid 35 45
Phosphorpentachlorid 50 20
p-Toluolsulfonsäure 10 25
Beispiel 8 |'
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyi-trifluoracetophenon 30 j£)
Analog den Beispielen 1 bis 4 wurde die Umsetzung in 100 ml Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel mit den ei;
in der Tabelle genannten Katalysatoren durchgeführt |»
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt: 'ü
Aluminiumchlond 30 80
Zinkchlorid 30 60
Eisen(IIl)chlorid 35 30
Phosphorpentoxid 22 60·)
Katalysator Menge ing Ausbeute in % <■
40 ?T>'
ty
*) Umsetzung erfolgte bei 1000C in einem Zeitraum |v
von 2 Stunden. 45 f
Beispiel 9 g;
2,4- Dih ydroxy-5- n- hexyl - trifluorace tophenon -$
so :§
Analog den Beispielen 1 bis 4 wurde die Umsetzung in 100 ml Äther als Lösungsmittel mit den in der Tabelle :
genannten Katalysatoren durchgeführt ;;
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt: £t Katalysator Menge in g Ausbeute in % Bortrifluorid-ätherat 15 70 Zinkchlorid 30 15
60 υ c i S p Ϊ 6 t iv
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoraceiophenon
Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden 19,4 g 4-n-Hexyl-resorcin in 300 ml Äthylenchlorid in Gegenwart von 65 g p-Toluolsulfonsäure mit 16 g Trifluoressigsäureäthylester 10 Stunden bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die Aufarbeitung geschah wie in Beispiel 1 angegeben.
F. 900C, Ausbeute: 7.4 g(25% der Theorie).
17
Katalysator Lösungsmittel Ausbeute in %
Aluminiumchlorid
Zinkchlorid
Bortrifluoridätherat		 Phosphoroxychlorid
Äthylenchlorid
Äthylenchlorid		 20
30
40
Beispiel 13
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Beispiel 11
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
5 Analog Beispiel 1 wurde zu 19,4 g 4-n-Hexy!resorcin in 300 ml Äthylenchlorid portionsweise 30 g Aluminiumchlorid zugegeben. D^n wurden unter Eiskühlung 15 g Trifluoracetylchlorid (gelöst in gekühltem Äther) zugegeben. Nach 1- bis 2-tägigem Stehenlassen erfolgte die Aufarbeitung wie in Beispiel 1 angegeben.
F. 90° C, Ausbeute: 26,9 g (92% der Theorie)
ίο Beispiel 12
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog Beispiel 11 wurde in Gegenwart folgender Katalysatoren und Lösungsmittel 4-n-Hexylresorcin mit 15 Trifluoracetylchlorid umgesetzt
Es wurden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid gelöst. Dann wurden 50 g Phosphorpentachlorid portionsweise zugegeben. Nach Zutropfen von 14 g Trifluoressigsäure ließ man 1 bis 2 Tage stehen und 30 arbeitete wie in Beispiel 1 beschrieben auf F. 900C;
Ausbeute: 15,6 g (54% der Theorie).
Verwendet man anstelle von Phosphorpentachlorid p-Toluolsulfonsäure a!s Katalysator, so beträgt die Ausbeute 30%, bei Bortrifluoridätherat und 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluß 40%.
35 Beispiel 14
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog Beispiel 12 ergibt 4-n-Hexylresorcin mit Trifluoressigsäureamid als Acylierungsmittel und Bortrifluo-40 ridätherat als Katalysator bei 5-stündigem Erhitzen unter Rückflußtemperatur das 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon in 55%iger Ausbeute; mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator erhält man diese Verbindung in 20%iger Ausbeute.
Beispiel 15
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-perfluorpropiophenon
Analog Beispiel 1 werden 1,94 g Hexylresorcin mit 30 ml Äthylenchlorid mit 3 g Aluminiumchlorid versetzt und 3,6 g Perfluorpropionsäureanhydrid zugetropft. Nach 1 bis 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird wie in 50 Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 70% der Theorie, Fp. = 62°C;
In analoger Weise wurde hergestellt:
a) 2,4-Dihydroxy-perfluorpropiophenon
55 aus Resorcin,
F. 80° C, Ausbeute: 72% der Theorie;
b) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-perfluorpropiophenon
aus 2-Methylresorcin,
60 F. 69° C, Ausbeute: 76% der Theorie;
c) 2,4-Dihydroxy-5-methyl-perfluorpropiophenon
aus 4-Methylresorcin,
F. 1400C, Ausbeute: 75% der Theorie;
d) 2,3,4-Trihydroxy-perfluorpropiophenon
aus Pyrogallol,
F. 105°C, Ausbeute: 60% der Theorie.
Analog Beispiel 15 wurden mit Perfluorbuttersäureanhydrid hergestellt:
a) 2.4-Dihydroxy-perfluorbutyrophenon aus Resorcin,
F. 900C, Ausbeule:66% der Theorie;
b) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-perfluorbutyrophenon aus 2-Methylresorcin,
F. 75° C, Ausbeute: 65% der Theorie;
c) 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyI-perfluorbutyrophenon aus 4-n-Hexylresorcin,
F. 57° C Ausbeute: 60% der Theorie. Beispiel 17
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyI-perfluorpropiophenon
Es wurden 1,94 g 4-n-Hexylresorcin in 30 ml Äthylenchlorid mit Bortrifluoridätherat und 2,2 g Perfluorpropionsäure versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Aufarbeitung analog Beispiel 1.
F. 62°C, Ausbeute: 1,4 g(41% der Theorie) Analog wurde hergestellt:
2,4-Dihydroxy-3-methyl-perfluorcaprylophenon
aus 2-Methylresorcin, Rr-Wert: 0,87 (Laufmittel: Petroläther 3, Chloroform 6, Essigester 1).
Beispiel 18
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Eine Lösung von 2 g 4-n-Hexylresorcin in 50 ml Äther, die 3 g wasserfreies Zinkchlorid enthält, wird mit Chlorwasserstoff bei —5° C gesättigt Dann werden 1,5 g Trifluoracetonitril zugegeben und bei O0C gerührt Nach 24 Stunden wird abfiltriert, der Rückstand mit Äther gewaschen und anschließend in Wasser gelöst und auf dem Wasserbad erhitzt. Das sich hierbei bildende Öl wird mit Äther extrahiert der Extrakt eingedampft und aus Petroläther umkristallisiert. Es werden 2 g 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyltrifluoracetophenon erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 69%; F. 90° C.
In analoger Weise werden 2 g 4-n-Hexylresorcin in 50 ml Äthylenchlorid mit 3 g Aluminiumchlorid und 1,5 g Trifluoracetonitril versetzt und nach 24 Stunden wie in Beispiel 19 aufgearbeitet. Ausbeute: 1,75 g (60% der Theorie). Verwendet man Toluol als Lösungsmittel, so erhält man eine Ausbeute von 20% der Theorie, bei Verwendung von Nitrobenzol ergibt sich eine Ausbeute von 15% der Theorie, bei Verwendung von Phosphoroxychlorid beträgt die Ausbeute 55% der Theorie.
Beispiel 19 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
2 g 4-n-Hexylresorcin-mono-trifluoressigsäureester werden mit 3 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 20 ml Nitrobenzol 30 Minuten auf 120°C erhitzt. Zum Zersetzen des Reaktionsgemisches wird dasselbe unter Rühren auf 100 g Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 50 ml Äthylenchlorid nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Calci- umchlorid getrocknet und der nach dem Einengen verbleibende Rückstand aus Heptan oder Petroläther umkristallisiert.
F. 9O0C, Ausbeute: 1,4 g (47% der Theorie). Ohne Verwendung eines Lösungsmittels erhält man nach diesem Verfahren eine Ausbeute von 1,1 g(38% der Theorie).
Analog den Verfahren der Beispiele 1 bis IS wurden noch folgende Verbindungen hergestellt:
2.4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon,
F. 1010C,
2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon,
F. 1450C,
F. 114°C,
2,4-Dihydroxy-3-(4-methyl)-cyclohexyl-trifluoracetophenon,
F. 1430C,
2,4-Dihydroxy-5-n-heptyl-trifluoracetophenon,
F. 85°C.
2.4-Dihydroxy-3-isohexyl-trifluoracetophenon,
F. 97°C.
Beispiel 20
2,4-Dihydroxy-3-methyl-5-chIor-trinuoracetophenon
j Zu 220 g ^Dihydroxy-S-methvl-trifluoracetophenon in 31 Äthylenchlorid werden 150 ml Sulfurylchlorid zugegeben und 3 Stunden gerührt Dann werden unter Kühlung 300 ml Wasser eingetragen, um überschüssiges Sulfurylchlorid zu zersetzen. Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wird noch dreimal mit 150 ml Wasser nachgewaschen. Die Äthylenchioridphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 20 Vol.-% eingeengt. Hierbei fallen 150 g praktisch reines 2,4-Dihydroxy-3-methyI-5-chlor-trifluoracetophenon aus. Nach vollständigern Einengen wird der verbleibende Rückstand aus Methylenchlorid/Heptan = 1 :1 umkristallisiert.
Gesamtausbeute: 196 g(76% der Theorie), Fp. = 96° C.
Analog diesem Verfahren wurde mit Sulfurylchlorid ohne Lösungsmittel hergestellt:
a) 2,4-Dihydroxy-3,5-dichlor-trifluoracetophenon aus 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon,
Fp.l0rC,
b) 2,4-Dihydroxy-3-chlor-5-n-hexyl-trifluoΓacetophenoί^aus2,4-Dihydroxy-5-n-hexyI-triΠuoracetophenon,
F. 40° C.
Beispiel 21
2,4-Dihydroxy-3,5-dibrom-trifluoracetophenon
Zu einer Lösung von 4 g 2,4-Dihydroxy-lrifluoracetophenon in 5 ml Eisessig werden 2 ml Brom zugetropft. Nach 1 bis 2 Tagen kristallisiert aus dieser Lösung eine Substanz aus, die abfiltriert und aus Hexan/Heptan = 1:1 umkristallisiert wird.
Man erhält 3,6 g 2,4-Dihydroxy-3,5-dibrom-trifluoracetophenon;
Fp. 8Γ C, Ausbeute: 49% der Theorie.
Analog wurde hergestellt:
2,4-Dihydroxy-3-brom-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
aus2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon,
F. 39° C, Ausbeute: 43% der Theorie.
Beispiel 22
2,4-Dihydroxy-5-p-toluolsulfonyl-trifluoracetophenon
5 g ^-Dihydroxy-trifluoracetophenon, 10 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, 10 g Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in 10 ml Phocphoroxychlorid werden 10 Stunden auf 120° C erhitzt. Anschließend werden 100 ml Wasser zugegeben und abgesaugt. Der Filterrückstand wird zur Entfernung von p-ToIuolsulfonsäure einer Wasserdampfdestillation unterworfen und anschließend aus Petroläther umkristallisiert.
F. 145°C, Ausbeute: 3,6 g (40% der Theorie).
Beispiel 23
2,4-Dihyöroxy-3-p-to!uolsulfonyl-trifluoracetophenon
Analog Beispiel 22 aber mit Aluminiumchlorid als Katalysator erhält man 2 g der obigen Verbindung in 22%iger Ausbeute.
F.127°C.
Beispiel 24
2,4-Dihydroxy-3-methyl-5-nitro-trif!uoracetophenon
Zu 4,5 g 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon in 20 ml Eisessig werden bei Eiskühlung 6 ml 26%ige Salpetersäure zugetropft. Nach 20 Stunden wird auf Wasser gegossen und abfiltriert, der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert. Man erhält 1,1 g 2,4-Dihydroxy-3-methyl-5-nitro-trifluoracetopher.on (21% der Theorie).
F.104°C.
Analog wurde hergestellt:
n) aus 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon das
ω 2,4-l)ihydiOxy-5-nitro-lrifluoruectophenon,
Fp. 810C,
b) aus 2,4-Dihydroxy-trifluor-acetophenon das 2.4-Dihydroxy-3,5-dinitΓO-trifluoracetophenon, Fp. 68° C.
Hier wurde zur Nitrierung eine 1 :1 Mischung von 65%iger Salpetersäure und konz. Schwefelsäure verwen- s det
Beispiel 25 2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon io
g 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon werden in 150 ml Polyphosphorsäure suspendiert und unter Rühren auf 80°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird während V2 Stunde 38 g Isopropanol zugetropft und weitere 3 Stunden nachgerührt. Nach Entfernen des Heizbades läßt man die Reaktionsmischung auf 70° C abkühlen und saugt über eine Glasfritte ab. Auf der Fritte wird das Produkt mit Wasser ausgewaschen und trockengesaugt 15 Aus Heptan wird umkristallisiert.
F. 145°C, Ausbeute: 30% der Theorie. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2.4-Dihydroxy-5-isobutyl-trifluoracetophenon,Kp.0,l mm,90°C, 20
2.4-Dihydroxy-3-isobutyl-tΓifluoracetophenon, F. 1140C, 2.4-Dihydroxy-5-tert. butyl-trifluoracetophenon, F. 159° C.
Beispiel 26
2,4-Dihydroxy-3-(l-methylpentyl)-trifluoracetophenon
g 2.4-Dihydroxy-trifluoracetophenon und 12,6 g 1-Hexen werden in 40 ml Phosphoroxychlorid gelöst und unter Rühren 5 g Phosphorpentoxid zugegeben. Unter starkem Rühren wird 6 Stunden auf 50° C erwärmt
Zur Zersetzung des Phosphoroxychlorids wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und das ausge- 30 schiedene öl mit 5mal iOOml η-Hexan extrahiert Zur Entfernung von nicht umgesetztem 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon wird die n-Hexanlösung mit 5mal 80 ml 60%igem, wäßrigen Methanol ausgewaschen, dann die gesuchte Verbindung mit 5mal 100 ml 90%igen, wäßrigem Methanol extrahiert Der Methanolextrakt wird am Rotationsverdampfer ganz eingeengt und der Rückstand aus n-Pentan umkristallisiert
F.: 97"C. Ausbeute: 1,5 g (30% der Theorie) 35 Analog vorstehendem Verfahren wurden hergestellt:
2.4-Dihydroxy-3-isobutyl-tri fluoracetophenon
aus Buten und 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon,
F.114°C; 40
2.4-Dihydroxy-3-cyclododecyl-trifluoracetophenon aus Cyclododecen und Dihydroxytrifluoracetophenon, F.166°C;
2.4-Dihydroxy-3-isodecyl-trifluoracetophenon aus 1 -Decen und Dihydroxytrifluoracetophenon, F. 98° C;
2,4-Dihydroxy-3-cyclopentyl-trifluoracetophenon 50
aus Cyclopenten und Dihydroxytrifluoracetophenon,
F.166°C;
2.4-Dihydroxy-3-cycloheptyl-trifluoracetophenon
aus Cyclohepten und Dihydroxytrifluoracetophenon, 55
F. 174° C:
2.4-Dihydroxy-3-isopropyl-tri fluoracetophenon aus Propen und Dihydroxytrifluoracetophenon, F. 145° C: 60
2.4-Dihydroxy-3-isododecyl-trifluoracetophenon aus 1-Dodecenund Dihydroxytrifluoracetophenon, F. 96° C:
2.4-Dihydroxy-3-isooctadecyl-trifluoracetophenon aus 1-Oetadecenund Dihydroxytrifluoracetophenon, F. 98° C.
Beispiel 27
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon-monoacetat
4,4 g (0,02 Mol) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon werden in 25 ml Benzol gelöst und unter Rühren 3,2 g (0,04 Mol) Acetylchlorid und 3,6 g (0,045 Mol) Pyridin zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird in Wasser gegossen und die Benzollösung abgetrennt. Diese wird mit 50 ml Wasser ausgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird aus η-Hexan umkristallisiert.
F. 49-5O0C, Ausbeute:4,5 g(86,5°/o der Theorie).
In analoger Weise wurden hergestellt:
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon-monoacetat
aus 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon und Acetylchlorid,
F. 80-830C, Ausbeute: 71,5% der Theorie;
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon-monostearat
aus 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifiuoracetophenon und Stearylchlorid,
F.51°C, Ausbeute:40% der Theorie;
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon-monoundecylenat
aus 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon und 11-Undecylensäurechlorid. Diese Verbindung wurde durch Destillation gereinigt.
K.p.0,07:165° C, Ausbeute: 64% der Theorie.
Analog obigem Verfahren wurden hergestellt:
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon-monoundecylenat
aus 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon und 11-Undecylensäurechlorid. Diese Verbindung wurde durch Destillation gereinigt.
K.p.0,07 :168°, Ausbeute: 65% der Theorie;
2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon-monoacetat
aus 2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon und Acetylchlorid,
Fp.: 30°, Ausbeute: 83% der Theorie;
2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon-monostearat
aus 2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon und Stearoylchlorid,
Ausbeute: 77% der Theorie;
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon-di-phenylacetat
aus Phenylacetylchlorid und 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon,
Fp. 65°, Ausbeute: 90% der Theorie.
Beispiel 28
Gemisch eines Mono- und Disalicylates von 2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluor-acetophenon
32 g Natriumsalicylat und 2,2 g 2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluoracetophenon werden in 20 ml Benzol gelöst, 3,2 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zum Zersetzen des Phosphoroxychlorids wird dann auf 150 g Eis gegossen, die benzolische Lösung abgetrennt und nochmals mit 50 ml Benzol die wäßrige Phase extrahiert Die vereinigten Benzollösungen werden mit 100 ml Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird aus 75%igem Methanol umkristallisiert Fp.: 94—98° C, Ausbeute: 40% der Theorie.
Laut UV-, IR- und NMR-Spektren handelt es sich um eine Mischung aus Mono- und Disalicylat
Beispiel 29
2-Hydroxy-4-decyloxy-trifluoracetophenonund2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon
103 g (0,05 Mol) 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon werden mit 7 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat (getrocknet). 26,8 g (0,1 Mol) Decyljodid und 100 ml Aceton 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird danach am Rotationsverdampfer eingeengt und zu dem Rückstand 100 ml Wasser gegeben. Mit 100 ml Essigester wird ausgeschüttelt und diese Lösung mit Natriumsulfat getrocknet Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird das Gemisch aus Mono- und Diäther destilliert Im Vorlauf wird bei Kp^.i = 80°C das nicht umgesetzte Decyljodid erhalten. Die Äther werden danach in Methanol umkristallisiert
Monoäther: Kp.0.1 = 150°C, Fp.: 27—28°C, Ausbeute: 9,2 g (53,2% der Theorie);
Diäther: Kp4.i = 200° C, Fp.: 37—38° C, Ausbeute: 5,6 g (23,0% der Theorie).
In analoger Weise wurden hergestellt:
2-Hydroxy-4-butoxy-trifluoracetophenon
aus2.4-Dihydroxy-trifluoΓacetophenon,
F. 66°, Ausbeute: 28,5% derTheorie; 5
2,4-Dimethoxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
aus2,4-Dihydroxy-5-n-nexyl-triftuoracetophenon,
F. 52°, Ausbeute: 30,5% der Theorie.
Beispiel 30
Methylen-bis^.e-dihydroxy-S-trifluoracetyl-S-äthyl-benzol
2,4 g 2,4-Dihydroxy-5-äthyl-trifluoracetophenon werden zusammen mit 2 g Paraformaldehyd 1 Stunde auf 15 140° C erhitzt, anschließend wird aus Heptan umkristallisiert.
F. 170° C, Ausbeute: 2,3 g (92% der Theorie).
In analoger Weise wurden hergestellt:
Methylen-bis^.ö-dihydroxy-S-trifluoracetyl-S-methyl-benzoI 20
aus2,4-DihydΓOxy-5-methyl-trifluoΓacetophenon,
F. 234°, Ausbeute: 92%;
Methylen-bis^.e-dihydroxy-S-trifluoracetyl-S-n-propyl-benzol
aus 2,4-Dihydroxy-5-n-propyl-trifluoracetophenon, 25
F. 153°C, Ausbeute:90%;
Methylen-bis^.ö-dihydroxy-S-trifluoracetyl-S-n-butyl-benzol
aus2.4-Dihydroxy-5-n-butyl-trifluoracetophenon,
F. 145°C,Ausbeute:91%; 30
Methylen-bis^ö-diliydroxy-S-trifluoracetyl-S-n-pentyl-benzol
aus2,4-Dihydroxy-5-n-pentyl-tΓifluoracetophenon,
F. 13rC,Ausbeute:90%;
Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-n-hexyl-benzol
aus2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon,
F.120°C,Ausbeute:93%;
Methylen-bis^.e-dihydroxy-S-trifluoracetyl-S-n-dodecyl-benzol 40
aus2,4-Dihydroxy-5-n-dodecyl-trifluoracetophenon,
F. llO-C, Ausbeute: 85%;
Methylen-bis^.e-dihydroxy-S-trifluoracetyl-S-isopropyl-benzol
aus 2,4-Dihydroxy-5-isopropyl-trif!uoracetophenon, 45
F. 140°C, Ausbeute: 89% derTheorie;
Methylen-bis^ö-diliydroxy-S-trifluoracetyl-S-benzyl-benzol
aus 2,4-Dihydroxy-5-benzyl-trifluoracetophenon,
F. 183° C, Ausbeute: 90% der Theorie; 50
MethyIen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-cyclohexyl-benzol
aus^-Dihydrcxy-S-cydohexyl-trifluoracetophenon,
F. 206° C Ausbeute: 85% der Theorie;
Methylen-bis^^-dihydroxy-S-isopropyl-S-trifluoracetyl-benzol
aus2,4-Dihydroxy-3-isopropyltrifluoracetophenon,
F. 123°C, Ausbeute: 90%.
Beispiel 31 60
Methylen-bis-2,4-dihydroxy-3-methyl-5-trifluoracetyl-benzoI
Z2 g 2.4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon werden mit 2 g Paraformaldehyd in 10 ml Methanol gelöst; dazu gibt man unter Rühren und Eiskühlung 7 ml konzentrierte Schwefelsäure und läßt 5 Stunden bei Zimmer- 65 temperatur stehen, fügt Wasser zu, filtriert ab und kristallisiert aus Methanol/Wasser =1:1 um.
F. 195° C, Ausbeute: 1,9 g (87% derTheorie).
Analog wurde
Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-chlorbenzoIaus2,4-Dihydroxy-5-chlorresorcin, F. 205° C in einer Ausbeute von 87%
und die in Beispiel 28 erwähnten Verbindungen hergestellt.
5 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Als solche kommen beispielsweise Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Rachensprays, Schampoos, Cremes, Salben, Tinkturen, Pasten oder Gele in Betracht. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt zwischen 0,05 und 1 %, vorzugsweise 0,1 bis 0,8 Gew.-%.
to Beispiel I
Schaumaerosol (Füllung/Dose g/60 g), enthaltend 0,5 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon (schnell brechender Schaum)
15 Wirksubstanz 0,30 g
Cremophor® EL = Umsetzungsprodukt von Rizinusöl mit
Äthylenoxid (1 Mol auf 40 Mol) 0,50 g
Tween®80 = PolyäthoxyliertesSorbitanmonooleat 0,80 g
Texapon® N 25 = Natriumlauryläthersulfat 0,50 g
20 Franzbranntweinessenz 0,25 g
Äthanol 96% 12,75 g
Il H2O 35,00 g '!ja Treibgasgemisch ad 60,00 g ig (12/114 60/40)
jKi a) Wirkstofflösung
\l In Äthanol werden hintereinander Wirksubstanz, Cremophor® EL und die Franzbranntwein-Essenz bei
§ Raumtemperatur gelöst.
f> 30 In Wasser werden Tween® 80 und Texapon® N 25 ebenfalls bei Raumtemperatur gelöst, mit der äthanolischen
i'i.i Lösung vereinigt und filtriert.
1Ji b) Aerosolherstellung
jj 35 50,4 g der Wirkstofflösung werden in eine doppelt innenschutzlackierte Alu-monoblockdose geeigneter Grö-
'p ße gefüllt Die mit einem Ventil verschlossene Dose wird anschließend mit 9,6 g Treibgasgemisch auf einer
§ Aerosol-Druckabfüllanlage befüllt
1;: Beispiel II
U 40 Puder-Spray (Füllung/Dose g/100 g), enthaltend 0,5 Gew.-%
!φ) 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
p Wirksubstanz 0,50 g
Ii Aerosil® 0,50 g
|i 45 ANM-Mais 2,00 g
jß lsopropylmyristat 0,50 g
[ai Treibgasgemisch ad IC)O1OOg
|j (11/12 50/50)
|? so a) Wirkstoffpuder
ssg Wirksubstanz wird zusammen mit Aerosil® und ANM-Mais über eine Stiftmühle gemahlen und in einer Schale
$£: mit dem lsopropylmyristat verrieben.
P 55 b) Aerosolherstellung
f4g des Wirkstoffpuders werden in eine Alu-monoblock-Dose geeigneter Größe dosiert Die mit einem Puderventil verschlossene Dose wird anschließend mit 96 g Treibgasgemisch auf einer Druckfüllanlage befüllt
t| 60 Beispiel III
if Puder, enthaltend 0,5 Gew.-%, 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
I Wirksubstanz 0,50 g
k 65 Aerosil® 200 0,50 g
i| Mg-stearat 0^0 g
!?· Lactose 48,80 g
f; ANM-Mais 50,CO g
k 24
Wirksubstanz mikronisiert wird zusammen mit AerosU® 200, MagnesiumstearaL Lactose und ANM-Mais gercischt und anschließen!? in einer Stiftmühle gemahlen.
Beispiel IV Rachenspray, enthaltend 0,5 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 040 g
Glycerin 20,00 g
Na-Saccharin 0,02 g
Äthanol 96% 10,00 g
Cremophor® RH 40 = Umsetzungsprodukt von hydriertem
Rizinusöl mit Äthyienoxid 1,00 g
Menthol 42-44° 0,05 g
Aroma 0,04 g
Farbstoff blau q.s.
dest Wasser ad 100,00 g
Wirksubstanz wird zusammen mit Menthol und Aroma in Äthanol gelöst und anschließend Glycerin zugege- ί.
ben. In einem Teil des Wassers werden Cremophor® RH 40, Na-Saccharin und Farbstoff hintereinander gelöst, 20 ■·
mit der Äthanol-Glycerin-Lösung vereinigt und mit Wasser aufgefüllt und filtriert Die Versprühung erfolgt mit -S
einem mechanischen Pumpdosierspray. £$
Beispiel V |ύ Shampoo, enthaltend 0,1 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon g Wirksubstanz 0,10 g f' Comperlan® KD = Cocosfettsäurediäthanolamid 3,00 g |; Zetesol® 856 T - Fettalkoholäthersulfat 25,00 g 30 |; Lamepon S-TR = Kondensationsprodukt von Eiweiß- $
hydrolysaten mit pflanzlichen Fettsäuren 5,00 g ■-■■
Euperian PK 771 = Fettalkoholäthersulfate 10,00 g ν Cetiol® HE = Polyolf ensäureester 2,50 g >; Chemoderm® = Parfümölkomposition 0,50 g 35 ■
Farbstoff (Gelborange 11963) 0,012 g Nip/Nip(8/2) = Methyl-p-hydroxybenzoat +
n-Propyl-p-hydroxy-benzoat 0,20 g dest. Wasser ad 100,00 g
In einem Teil des Wassers werden Nipagin®/Nipasol® unter Erwärmen gelöst, anschließend werden bei \
Raumtemperatur Comperlan®, Zetesol® 856 T, Lamepon S-TR, Euperlan, Cetiol® HE und Farbstoff nacheinander gut eingerührt. , Nach Zugabe von Wirksubstanz und gutem Homogenisieren wird das Parfüm beigemengt
45 Beispiel VI \
Gel, enthaltend 0,5 Gew.-% 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Wirksubstanz 0,50 g 50 Tween®80= PolyäthoxyliertesSorbitanmonooleat 0,10 g Carbopol® 940 = Acrylsäurepolymerisat 0,75 g
Nip/Nip(8/2) 0,30 g
SilikonölAK350 3,00 g Triäthanolaminlösung 10% 3,70 g 55
Wasser ad 100,00 g
In einem Teil des Wassers werden Nipagin und Nipasol unter Erwärmen gelöst und bei ca. 50° unter starkem
Rühren Cärbüpü! Zugegeben. ^
Wirksubstanz mikronisiert wird in dem Rest mit Tween versetztem Wasser suspendiert und der Carbopol®- 60 Suspension zugesetzt. Anschließend wird das Silikonöl eingerührt und unter weiterem Rühren mit Triethanolamin die Viskosität eingestellt.
25
Wirksubstanz 0,8 g
lsopropylmyristat 7,0 g
Silikonöl, AK 350 0,5 g
Tween® 60 2,0 g
26 16 479 Span«60 2,0 g
Beispiel VIl Lanette® 0 7,0 g
Creme mit 0,8 Gew.-°/o 2,4-Dihydroxy-5-n-h Propylenglykol 1,2 7,0 g
Nip/Nip(8:2) 03 g
DestilL Wasser 73,4 g
15 lsopropylmyristat, Silikonöl, Tween, Span und Lanette werden bei 75° C geschmolzen, und bei dieser Temperatur gehalten. Propylenglykol, Nip/Nip (8 :2) und Wasser werden kurz aufgekocht und auf 75° C abgekühlt. In die Isopropylmyristat-Schmelze wird der Wirkstoff eingerührt; diese Mischung wird in die Propylenglykolmischung eingerührt, das fertige Gemisch läßt man abkühlen.
26

Claims (19)

10152025303540455055 60 65 Patentansprüche:
1. Substituierte Fluoracylresorcine der allgemeinen Formeln
O
C-R,
R4O
(D
OR,
R1-C
C-R1
(Ia) (Ib)
in welchen
Ri eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3,-Tetrafluorcyclobu-
tylgruppe,
R2 und R4,die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenylacetylgruppen,
R3 und R5,die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen oder p-Toluolsulfonylgruppen, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclododecyl-, Methylcyclohexyl-. Dimethylcyclohexyl-, Benzyl- oder Methylthiogruppen, R3 außerdem eine Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Nitrilgruppe, R5 auch eine Methylgruppe bedeuten, X die Gruppe —CH2— oder —S— bedeutet und ferner einer der beiden Reste R3 bzw. R5 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten kann, sofern der andere dieser Reste R3 und R5 die übrigen vorstehenden Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffaioms innehat oder sofern Ri die vorstehenden Bedeutungen mit Ausnahme der einer Trifluormethylgruppe besitzt oder sofern R2 oder R4 die vorstehenden Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms oder einer Methylgruppe besitzen.
2.2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon.
3.2,4-Dihydroxy-5-iso-pentyl-trifluoracetophenon.
4.2,4-Dihydroxy-3-(4'-methyl)-cyclohexyl-trifluoracetophenon.
5.2,4-Dihydroxy-3-(3',5'-dimethyl)-cyclohexyl-trifluoracetophenon.
6.2,4-Dihydroxy-5-n-nonyl-trifluoracetophenon.
7.2,4-Dihydroxy-3-iso-hexyl-trifluoracetophenon.
e^^-Dihydroxy-S-methyl-trifluoracetophenon.
9. Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-äthyl-5-trifluoracetylbenzol).
10.2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon.
11. Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetylbenzol).
12.2,4-Dihydroxy-3-iso-butyl-trifluoracetophenon.
13.2,4-Dihydroxy-5-n-decyl-trif luoracetophenon.
14.2,4-Dihydroxy-3-cyclododecyl-trifluoracetophenon.
15.2,4- Dihydroxy-S-isodecyl-trifluoracetophenon.
16. Methylen-bis-(2,4-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetylbenzol).
17.2,4-Dihydroxy-3-methyl-pentafluorpropiophenon.
18.2,4- Dihydroxy-3-cyclopentyl-trif luoracetophenon.
19. Verfahren zur Herstellung substituierter Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) Resorcine oder deren Derivate der allgemeinen Formel II,
(Π) R4O I OR2
in der
R2 bis Rs die vorstehenden Bedeutungen haben, mit Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der allgemeinen Formel III,
Ri-COY (HI)
in der
Ri die eingangs genannten Bedeutungen aufweist und Y eine Hydroxy- oder Amino- oder eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen —8O0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt oder
b) Resorcine oder Derivate der allgemeinen Formel II mit Perfluorcarbonsäurenitrilen der allgemeinen Formel IV,
R1-CN (IV)
in der
Ri die vorstehenden Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von Lewis-Säuren als Katalysatoren und eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen —8O0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, Perfluoracylresorcine der allgemeinen Formel V,
R5
R3
in der
R3 und R5 wie oben definiert sind und D die Gruppe OR4 bedeutet, sofern E die Gruppe —O—CORi darstellt oder D die Gruppe —O—CORi bedeutet, sofern dann E die Gruppe OR2 darstellt oder beide Reste D und E eine Gruppe —O—CORi bedeuten, wobei in diesen Gruppen R1, R2 und R4 die vorstehenden Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator auf Temperaturen zwischen O und 150° C erhitzt oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und/oder R5 Halogenatome, Nitrogruppen oder p-Toluolsulfonylgruppen bedeuten, Perfluoracylresorcine der allgemeinen Formel VI,
CO-R1
(VI) 55
in der Dj1 p_2 und R4 die vorstehende Bedeutun*7 hHben, A und/oder B ein Wssserstoffätom hAHpiitAt u/nhf»! Hi»r andere dieser Reste gegebenenfalls bereits die Bedeutungen von R3 bzw. R5 besitzen kann, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
R? Z (VII) es
in der
R7 ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Sulfonylgruppe und Z ein Hatogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, in Lösungsmitteln bei Temperaturen — 20° C und 150° C umsetzt oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R3 und/oder Rs eine Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, Perfluoracylresorcine der allgemeinen Formel VI, in der Ri, R2 und R4 die vorstehenden Bedeutungen haben, und A und/oder B ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der andere dieser Reste gegebenenfalls bereits die Bedeutungen von R3 bzw. R5 besitzen kann, mit ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder sekundären Alkoholen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Säuren bzw. Lewis-Säuren bei Temperaturen zwischen 30 und 150°C umsetzt oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib in welchen X eine Methylgruppe bedeutet, 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel VIa
DE2616479A 1976-04-14 1976-04-14 Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika Expired DE2616479C2 (de)

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GR53080A GR62662B (en) 1976-04-14 1977-03-23 Novel substituted fluoracylresorcine and pharmaceutical means cosmetics and pesticides containing thereof
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