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"Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen" Gegenstand der Erfindung
sind Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen, insbesondere für Sonnenschutz-
und Sonnenbrandbekämpfungsmittel, auf Basis von Thienylsubstituierten cyclischen
Acetalen und Ketalen.
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Es wurde gefunden, daß Thienyl-substituierte cyclische Acetale und
Ketale der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 unabhängig voneinander fur Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
1 - 4 C-atomen und x für einen Alkylenrest der allgemeinen Formel -CR3 R4 - CR5
R6 - (CR7 R8)n -in der R3 bis R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest mit 1 - 4 C-atomen und n die Zahlen C oder 1 bedeuten, stehen, in
hervorragendem Maße als Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen geeignet
sind.
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Ganz besondere Bedeutung kommt den Produkten als entzündungshemmende
Mittel in Sonnenschutz- bzw. S onnenbrandbekämpfungs -mitteln zu. Bei dem Einsatz
in Mitteln zur Verhütung des
Sonnenbrandes werden die erfindungsgemäßen
entzündungshemmenden Produkte vorzugsweise in Kombination mit üblichen Ultraviolett-Filtersubstanzen
verwendet.
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Die Herstellung der erfindungsgemäß als Entzündungshemmer einzusetzenden
Thienyl-substituierten cyclischen Acetale und Ketale kann nach an sich bekannten
Verfahren durch saure Kondensation einer Thienyl-carbonylverbindung der allgemeinen
Formel
mit Alkandiolen der allgemeinen Formel HOaCR3 R4-CR5 R6-(CRT R8)n in denen R1 bis
R8 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, erfolgen. Das entstehende Reaktionswasser
kann durch azeotrope Destillation oder mit einem wasserbindenden Mittel wie z.B.
dehydratisiertem Calciumsulfat abgetrennt werden, wie dies in der Monographie Organikum,
Organischchemisches Grundpraktikum, VEB-Verlag der Wissenschaften (196) beschrieben
wird. Als Katalysatoren können z.B.-Toluolsulfonsäure, Eisen-III-chlorid, Calciumchlorid,
Zinkchlorid, Pyridinhydrochlorid und Phosphorsäure eingesetzt werden.
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Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß die Kondensatio;A der Thienyl-carbonylverbindung
mit dem Diol in Gegenwart von Orthoameisensäuretrialkylestern und sauren Katalysatoren
durchgeführt wird, wie dies von S.R.Sandler und W.Karo in Organic Functional Group
Preparation Vol. 12, IIIg Academic Press, New York, London (1972), S. 2-70 ausführlich
dargestellt wird.
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Als Thienyl-carbonylverbindungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäß
zu verwendenden Thienyl-substituierten cyclischen Acetale und Ketale dienen können,
sind z.B.
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Thiophen-2-aldehyd, 5-Methyl-, 5-Äthyl-, 5-Propyl-, 5-Isopropyl-,
5-n-Butyl-, 5-Isobutyl-, 5-sek.Butyl-, 5-tert .Butyl-thiophen-2-aldehyd, 2-Acetyl-,
2-Propionyl-, 2-Butyryl-, 2-Isobutyryl-, 2-Valeroyl-, 2-Acetyl-5-methyl-, 2-Propionyl-5-äthyl-,
2-Acetyl-5-tert.butyl-, 2-Isobutyryl-5-methyl-, 2-Valeroyl-5-methyl-, 2-Butyryl-5-isopropyl-thiophen
zu nennen.
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Als Diole, die zur Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden
Thienyl-substituierten cyclischen Acetale und Ketale eingesetzt werden können, lassen
sich zum Beispiel Athylenglykol, 1.2-, 1.3-Propylenglykol, 1.2-, 1.3-, 2.3-Butylenglykol,
2-Methyl-2.3-butylenglykol, Pinakol, Hexan-1.2-, 1.3-, 2.4-diol, Pentan-1.2-, -1.3-,
-2.4-diol, 2-, 3-Methyl-, 3.3-Dimethyl-, 3.3-Diäthylpentan-2.4-diol, 2.2-Dimethyl-,
2.2-Diäthyl-, 2-Athyl-2-methyl-, 2-Methyl-2-propyl-, 2-Athyl-2-butyl-, 2-Hydroxymethyl-2-methyl-propan-1.3-diol,
4-Methyl-, 2.2.4-Trimethylpentan-1.3-diol, 2-Methyl-, 2-Athyl-, 2.2-Dimethyl-hexan-1
.3-diol, anrühren.
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Erfindungsgemäß einzusetzende Verbindungen stellen beispielsweise
2-(2' -Thienyl) -4-isopropyl-5,5-dimethyl-1.3-dioxan, 2(5t -Methyl-21 -thienyl)
-4-isopropyl-5,5-dimethyl-1 .3.dioxan, 2-(2' -Thienyl) -2,5,5-trimethyl-4-isopropyl-1,3-dioxan,
2-(5t-thyl-2ß-thienyl)-4-isopropyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan, 2-(5' -Isopropyl-2'
-thienyl)-4-isopropyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan, 2-(5t-tert.Butyl-2t-thienyl)-4-isopropyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan,
2-(5' -Isobutyl-2' -thienyl)-1,3-dioxan, 2-(5'-Butyl-2'-thienyl)-4-methyl-1.3-dioxan,
2-(2t-Thienyl)-4,5,6-trimethyl-1.3-dioxan, 2-(5s-Propyl-
2t-thienyl)-5.5-diäthyl-1.3-dioxan,
2-(2' -Thienyl)-4:n-propyl-1.3-dioxan, 2-(5t-Methyl-2t-thienyl)-4-npropyl-5,5-dimethyl-1.3-dioxan,
2,4-dimethyl-2-(2s-thienyl)-4-methyl-1.3-dioxan, 2-Propyl-2-(21 -thienyl)-4-isopropyl-5.5-dimethyl-1.3-dioxan,
2-Butyl-2-(2' -thienyl)-4,5,6-trimethyl-1 .3-dioxan, 2-Methyl-2-(5s-methyl-2t-thienyl)-1.3-dioxan,
2-(2' -Thienyl)-1.3-dioxolan, 2-(5' -Methyl-2' -thienyl) -4-äthyl-1 .3-dioxolan,
2-(5' -Propyl-2' -thienyl) 4;5-dimethyl-1.3-dioxolan, 2-Methyl-2-t5s-äthyl-2t-thienyl)-4-n-butyl-1.3-dioxolan,
2-Propyl-2-(5' -methyl-2' -thienyl) -4.5-dimethyl-1 .3-dioxolan dar.
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Die erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen sind farblose bis
schwach gelbliche, kristalline oder flüssige Substanzen, die sich durch eine gute
entzündungshemmende Wirkung bei guter physiologischer Verträglichkeit, insbesondere
guter Hautverträglichkeit auszeichnen.
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Bei dem Einsatz in Sonnenschutzmitteln, die zur Verhütung des Sonnenbrandes
dienen, werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Thionyl-substituierten cyclischen
Acetale und Ketale vorzugsweise in Kombination mit üblichen Ultraviolett-Filtersubstanzen
benutzt, wie zum Beispiel p-Aminobenzoesäureäthylester, -propylester, -butylester,
isobutylester, -monoglycerinester, p-Dimethylaminobenzoesäureäthylester, -amylester,
p-Diäthylaminobenzoesäureäthylester,-amylester, Salicylsäurementhylester, -homomentylester,
äthylen--glykolester, -glycerinester, -2-äthylhexylester, -tert.
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butylester, -bornylester, -benzylester,-phenylester, Triäthanolammoniumsalz
der Salicylsäure, Anthranilsäurementhylester, -bornylester, p-Methoxyzimtsäure-3-äthoxyäthylester,
-2-äthylhexylester, p-Acetamidozimtsäure-isopropylester, 2,2' -Dihydroxy-4,4' -dimethoxybenzophenon,
2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-noctoxy-benzophenon, 4-Phenylbenzophenon,
2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon-5-sulfonsäure, 4-Phenyl-benzophenon-2-carbonsäure-isooctylester,
7-Äthylamino-4-methylcumarin,
7,8-Dihydroxycumarin 6,7-Dihydroxycumarin, 7-Hydroxycumarin, 4-Methyl-7-hydroxycumarin,
2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Natrium-3,4-dimethoxyphenylglyoxylat, Butylbenzalaceton,
Benzalacetophenon, 3-Benzyliden-D,L-campher, 3-(p-Methylbenzyliden) -D,L-campher
und Urocaninsäure.
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Bei dem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen können die erfindungsgemäßen
Thienyl-substituierten cyclischen Acetale und Ketale in flüssige, pastöse oder feste
kosmetische Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z.B. wäßrige Lösungen, wäßrige
Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln; Ölen, Salben,
Cremes, Stifte oder Puder. Die Präparationen können den verschiedensten Zwecken
dienen, wie allgemeine Hautwasser mit entzündungshemmender Wirkung, Rasierwasser,
Wasser, Stifte oder Lotionen gegen Insektenstiche, Rasierpuder, Babypuder, -cremes
oder -lotionen, insbesondere aber als wäßrige, emulsionsartige, ölige oder pastöse
Sonnenschutz-bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel.
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Bei diesem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen werden die erfindungsgemäßen
cyclischen Acetale und Ketale in Mengen von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise
0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf den gesamten Ansatz des kosmetischen Mittels
verwendet. Werden die erfindungsgemäßen cyclischen Acetale und Ketale in Sonnenschutzmitteln
in Kombination mit W -iltersubstanzen eingesetzt, so beträgt die Menge der W-Filtersubstanzen
1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 6 Gewichtsprozent, bezogen auf das
gesamte Sonnenschutzmittel.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
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Beispiele Zunächst soll die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden
Thienyl-substituierten cyclischen Acetale beschrieben werden.
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A) 2-(2' -Thienyl) -4-isopropyl-5.5-dimethyl-l .3-dioxan Eine Lösung
von 40,0 g (0,36 Mol) Thiophen-2-aldehyd, 53,0 g (0,36 Mol) 2.2.4-Trimethyl-pentan-1.3-diol
und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Benzol wurden bis zum Ende der Wasserabscheidung
am Wasserabscheider unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde die Benzollösung
mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Calciumchlorid
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert destilliert.
Es wurden 69 g (81 % d.Th.) 2-(2' -Thienyl) -4-isopropyl-5.5-dimethyl-1 .3-dioxolan
vom Siedepunkt 950C/ 0,3 Torr erhalten. Nach nochmaliger fraktionierter Destillation
hatte die reine Verbindung einen Brechungsindex von nD = 1,5099.
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20 Analog der vorstehend aufgeführten Herstellungsweise wurden die
nachstehend genannten Produkte gewonnen.
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B) 2-(5t-Methyl-21-thienyl)-4-isopropyl-5.5-dimethyl-1.3-dioxan Sdp.:
120 °C / 1 Torr, nD = 1,5088 20 C) 2-(2'-Thienyl)-2.5.5-trimethyl-4-isopropyl-1
.3-dioxan D Sdp.: 90°C / 0,7 Torr, n20 = 1.5025 Die nachfolgenden Ausführungen sollen
die entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen
sowie ihre Eignung für kosmetische Präparationen,
insbesondere Sonnenschutz-
bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel, aufzeigen.
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Bei den nachstehend aufgeführten Untersuchungen wurden die erfindungsgemäß
zu verwendenden Thienyl-substituierten cyclischen Acetale auf ihre entzündungshemmenden
Eigenschaften geprüft. Zuvor wurde eine orientierende Untersuchung ihrer Toxizität
durchgeführt, um für die weiteren Untersuchungen die Test-Dosierungen festlegen
zu können.
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Als Prüfung zur Beurteilung der Verbindungen bezüglich ihrer Eignung
zur Hemmung der durch einen Sonnenbrand hervorgerufenen Entzündungen wurde ein Rattenpfötchen-Test
verwendet, wie er von C.H. Winter im J.of pharmac.
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and experiment.Therap. Bd. 141 (1963) Seite 369 als sogenannte Amputations-Methodik
beschrieben ist. Bei diesem Verfahren werden die Versuchstiere 3 Stunden nach der
Injektion des entzündungsauslösenden Stoffes getötet und die Pfotengewichte werden
festgestellt.
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In diesen Untersuchungen wird als entzündungsauslösendes Produkt Carrageenin
eingesetzt. Die Hemmung der Entwicklung des Ödems der Rattenpfoten durch die Prüfsubstanz,
die 1 Stunde vor Auslösung der Entzündung oral verabreicht wird, dient als Gradmesser
der Wirkung und wird in Prozenten ausgedrückt.
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Aufgrund allgemeiner Erfahrungen können die Ergebnisse des Rattenpfötchentests
als Grundlage für die Beurteilung einer Verbindung als Sonnenbrandbekämpfungsmittel
dienen.
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Als weitere Prüfung wurde der W-Erythemtest an Meerschweinchen vorgenommen.
Zu diesem Zweck wird der Rücken der Versuchstiere durch Scheren und Behandeln mit
einer Enthaarungscreme von Haaren befreit. Die Versuchstiere werden dann 8 Minuten
bestrahlt und im Anschluß an die
Bestrahlung auf den markierten
Testfeldern mit den Testlösungen oder Salben behandelt. Nach 50 Minuten erfolgt
der zweite Auftrag, die dritte und die folgenden Behandlungen folgen nach jeweils
60 Minuten. Nach 6 Stunden ab Bestrahlung werden die Tiere abgewaschen, getrocknet
und visuell bewertet. Die Auswertung wird am nächsten Morgen wiederholt und aus
beiden Auswertungen der Mittelwert für jede Substanz berechnet. Dabei werden als
bestrahlte und unbehandelte Kontrollpunkte die beiden Bestahlungsflecken direkt
hinter den Ohren gewählt.
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Deren Rötungsintensität wird gleich 0 gesetzt. Verschwinden der Rötung
bei den behandelten Stellen wird mit Pluspunkten bis + 4 (kein Fleck mehr erkennbar)
und Verstärkung der Rötung mit Minuspunkten bis -4 (Blasenbildung) bewertet. Die
Summe der Bewertungen aus beiden Auswertungen, ins Verhältnis gesetzt zur Tierzahl
mal 4 als Höchsterreichbarem (= 100 %), ergibt den prozentualen Hemmwert der Substanz.
Die auf diese Weise ermittelten Hemmwerte sind in nachfolgender Tabelle unter der
Rubrik "W-Erythem Meerschweinchen" aufgeführt.
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Bei den - wie vorbeschrieben - durchgeführten Untersuchungen wurden
für die einzelnen Substanzen die in nachstehender Tabelle aufgeführten Werte ermittelt.
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Tabelle 1 Sub- Orientierende Rattenpfotentest W-Erythem stanz Toxizität
Carrageeninödem Meerschweinchen LD50 (Maus) Dosis Hemmung in Tinktur x) (g/kg) mg/kg
96 Hemmung % A j 1,0 1000 10 45 B > 1,0 1000 45 42 C >1,0 1000 39 44 x) Tinktur:
Athanol (1): Olivenöl (1): Aceton (2), 5,ige Lösung
Nachfolgend
werden noch einige Beispiele für die erfindungsgemäßen Substanzen enthaltende kosmetische
Zubereitungen aufgeführt.
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1. Zur Herstellung eines Sonnenschutzöls werden 20 g 2-(5' -Methyl-2'
-thienyl) -4-isopropyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan 30 g Menthylsalicylat unter Erwärmen
feinst in 100 g Paraffinöl suspendiert ° und danach wird bei ca. 25 C mit den folgenden
weiteren Bestandteilen 300 g lecithinhaltiges Pflanzenöl 400 g Olivenöl 100 g Isopropylmyristinat
100 g Purcellinöl innigst vermischt.
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2. Zur Herstellung eines Sonnenbrandpuders werden 40 g 2-(2' Thienyl)-2,5,5.trimethyl-4-isopropyl-1,3-dioxan
in einem Pulververmischgerät intensiv mit 400 g Reisstärke 400 g kolloidem Ton 100
g Tycopodium 100 g Talkum in homogene Verteilung gebracht.
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3. Zur Herstellung eines entzündungshemmenden Rasierwassers werden
30 g 2(2i -Thienyl) -4-isopropyl-5>5-dimethyl-1,3-dioxan zusammen mit einer Lösung
von 5 g Zitronensäure 30 g Glycerin in 100 g Hammameliswasser
mit
einer parfümierten, 80 zeigen alkoholischen Zubereitung zu insgesamt 1000 g vereinigt.
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4. Zur Herstellung einer Sonnenschutzcreme werden 40 g Glycerinmonostearat
160 g Bienenwachs 420 g Mineralöl 50 g Ceresin 50 g einer Absorptionsbase auf Basis
von Cholesterin, Bienenwachs, Stearylalkohol und Vaseline 30 g 2-(5t-Methyl-2'-thienyl)-4-isopropyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan
40 g Benzylsalicylat bei 650C zusammengeschmolzen. In diese warme Mischung wird
ein auf die gleiche Temperatur erwärmtes Gemisch von 247 g Wasser 13 g Borax 2 g
p-Oxybenzoesäuremethylester unter starkem Rühren eingearbeitet und die erhaltene
Creme wird bis zum Erreichen der Raumtemperatur weiter gerührt.
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5. Zur Herstellung einer Sonnenschutzemulsion wird in ein auf ca.
80°C erwärmtes Gemisch von 20 g Glycerinmonostearat 70 g Stearinsäure 30 g ölsäure
20 g Cetylalkohol 40 g 2-(2-Thienyl) -2,5,5-trimethyl-4-isopropyl-1 3-dioxan 40
g Phenylsalicylat
unter heftigem Rühren eine Mischung von 800 g
Wasser, 10 g Glycerin und 9 g Triäthanolamin gegeben. Anschließend wird die erhaltene
Lotion kalt gerührt.
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Vorstehende Emulsion läßt sich auch unter Mitverwendung eines Treibgases
im Verhältnis 80 Teile Lotion : 20 Teilen Treibgas in Aerosolform verpacken.
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An Stelle der in den vorgenannten Rezepturen eingesetzten cyclischen
Acetale können mit gleich gutem Erfolg auch die anderen vorstehend aufgeführten
cyclischen Acetale und Ketale verwendet werden.