DE2627772A1

DE2627772A1 - 1-substituierte azacycloalkan-2-one enthaltende traegermasse

Info

Publication number: DE2627772A1
Application number: DE19762627772
Authority: DE
Inventors: Vithal Jagannath Rajadhyaksha
Original assignee: Nelson Research and Development Co
Current assignee: Whitby Research Inc
Priority date: 1975-06-19
Filing date: 1976-06-18
Publication date: 1976-12-30
Also published as: AU504943B2; IE43241B1; CA1076028A; IE43241L; AU1506376A; JPS521035A; DE2627772C2; GB1553309A; FR2314731B1; FR2314731A1; JPS6037092B2

Description

BERLIN 33 8MÜNCHEN80 Auguate-Viktoria-StraBs66 j-. DIIO/^LJU'C Ji DADTMCD PienzenaueritraBe 2 Pat.-Anw. Dr. In₀. Ruschke UT. KU ΟΟΠ ft. C Oi. Γ AK IIN CK Pat.-Anw.Dlpl.-lng. Pat.-Anw. Dipl.-lng. PATFMTA WW/Ϊ I TF ^{Han8 E}· ""«Ake Olaf Ruechke rrt I CIN I AINVVftUI C qa na« Telefon: 030 / |» >> « BERLIN - MÜNCHEN ^TelefOn: "» '98 7268 Teleflramm-Adresse: . Telegramm-Adre.se: Quadratur Berlin Qudadratur MOnchen TELEX: 183786 München, den 11. 8.76 TELEX: 522767 Unaer Zeichen; N 742/He

Nelson Research & Development Company, Irvine/Kalifornien/VStA«

"1-Substituierte Azacycloalkan-2-one enthaltende Trägermasse."

Viele physiologisch aktive Mittel werden am besten örtlich angewendet, um angestrebte Ergebnisse zu erhalten. Eine örtliche Anwendung, das Gegenstück der systematischen Anwendung, verhindert weitgehend Nebenwirkungen des Mittels und läßt hohe lokale Konzentrationen des Mittels zu.

Das größte Problem, bei der lokalen Anwendung physiologisch aktiver Mittel besteht darin, daß die Haut eine sehr wirksame Sperre gegen Penetration darstellt. Die Epidermis der Haut besitzt eine äußere Schicht aus toten Zellen, stratum corneum genannt, welche fest kompaktiert und ölig ist und eine wirksame Barriere gegen gasförmige, feste oder flüssige chemische Mittel, die entweder allein oder in Wasser- oder öllösungen verwendet werden, _t dar—

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stellt. Wenn ein physiologisch aktives Mittel das stratum corneum durchdringt, kann es schnell die Basisschicht der Epidermis passieren und in die Dennis wandern.

Obwohl die Wirksamkeit des stratum corneum als Sperrschicht einen großen Schutz bietet, vereitelt sie aber auch Versuche, wertvolle und wirkungsvolle Mittel direkt auf lokale Bereiche des Körpers aufzutragen. Das Unvermögen physiologisch aktiver Mittel, das stratum corneum zu durchdringen, verhindert deren wirksame Anwendung zur Behandlung von Zuständen wie Entzündungen, Akne, Psoriasis, herpes simplex, Ekzeme, Infektionen durch Pilze, Viren oder andere Mikroorganismen, oder andere Störungen oder Zustände der Haut und Schleimhäute oder von Zuständen unterhalb der äußeren Oberfläche der Haut und/pder Schleimhäute. Das stratum corneum verhindert auch, daß die Haut kosmetische Materialien wie Sonnenschutz, Parfüme, Insektenschutzmittel und dergl. absorbiert und festhält.

Physiologisch aktive Mittel können auf lokal angegriffene Körperteile durch das hier beschriebene Trägersystem aufgetragen werden. Träger wie USP Coldcream, Äthanol und verschiedene Salben, Öle, Lösungsmittel und Emulsionen sind bereits zur örtlichen Auftragung physiologisch aktiver Bestandteile verwendet worden.

Die meisten dieser Träger sind nicht in der Lage, bedeutende

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Mengen von physiologisch aktiven Mitteln durch die Haut zu transportieren. Ein derartiger Träger ist Dimethylsulfoxid, das in der US-PS 3 551 554 beschrieben wird. Nach dieser Beschreibung beinhaltet der Begriff "animal" Menschenleben ebenso wie andere Formen tierischen Lebens und insbesondere Haustiere und Kleintiere.

Die durch niederes Alkyl 1-substituierten Azacyclopentan-2-one mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind dafür bekannt, daß sie die perkutane Absorption von Chemikalien, z.B. Arzneimitteln, massig erhöhen. Es wäre wünschenswert, den gleichen oder einen höheren Grad an perkutaner Absorption mit wesentlich geringeren Konzentrationen der die Penetration verstärkenden Verbindung zu erhalten.

Die Erfindung betrifft Mittel zum Transport physiologisch aktiver Mittel durch Körpermembranen wie di e Haut und zum Festhalten dieser Mittel in Körpergeweben. Im speziellen betrifft die Erfindung geeignete Massen zur örtlichen Verabreichung eines physiologisch aktiven Mittels an menschliche oder tierische Lebewesen, die das Mittel und eine wirksame, nichttoxische Menge einer Verbindung der Strukturformel

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enthalten, in welcher R¹ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m gleich 3-7, η gleich

Α Λ pn 0

0-17 und R der Rest -CH,, -// -^Γ^κ oder n H¹

5 Λ / °<Γ

und R" Wasserstoff oder Halogen bedeutet und R¹ die gleiche
Bedeutung wie oben hat mit der Maßgabe, daß, wenn m = 3 und
R = -GH, ist, dann η gleich 5 bis 17 (d.h. nicht 0 bis 4) ist. Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung ist R¹ Wasserstoff,
m gleich 3 bis 7, R gleich -CH- oder -C₆H₅ und η gleich 0 bis 11.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung ist R¹ Wasserstoff, m gleich 5 bis 7, R gleich -CH, und η gleich 0 bis 11.. Die bevorzugte Verbindung ist i-n-Dodecylazacycloheptan^-on.

Es wurde gefunden, daß die physiologisch aktiven Mittel durch Körpermembranen vermittels der beanspruchten Trägermedien
transportiert und in Körpergeweben festgehalten werden.

Die Erfindung betrifft des weiteren Trägerverbindungen als
solche und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung wird im folgenden in ihren Einzelheiten beschrieben.

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Di e beanspruchten 1-substituierten Azacycloalkan-2-one werden nach Methoden hergestellt, wie sie unten und des weiteren in den Beispielen beschrieben sind. Typische Beispiele für Verbindungen der voranstehenden Formel sind die folgenden:

1-n-Hexylazacyclopentan-2-on 1-n-Heptylazacyclopentan-2-on 1-n-Octylazacyclopentan-2-on 1 -n-Nonylazacyclopentan^-on 1 -n-Decylazacyclopentan^-on 1-n-Dodecylazacyclopentan-2-on 1-Methylazacycloheptan-2-on 1 -n-Propylazacycloheptan^-on 1-n-Butylazacycloheptan-2-on 1-n-Pentylazacycloheptan-2-on 1 -n-Hexylazacycloheptan^-on 1-n-Heptylazacycloheptan-2-on 1 -n-Octylazacycloheptan^-on 1-n-Nonylazacycloheptan-2-on 1 -n-Decylazacycloheptan^-on 1-n-Butylazacyclononan-2-on 1 -n-Octylazacyclononan^-on 1 -Phenylazacyclopentan^-on 1-Benzylazacyclopentan-2-on 1-(2-Chlorphenyl)azacyclopentan-2-on

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1,3-Bis(1-azacyclopentan-2-onyl)propan 1,6-Bis( 1 -azacyclopentan-2-onyl )h.exan.

Die unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen können hergestellt werden durch Behandeln von Azacycloalkan-2-onen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder -mesylat in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. trockenem Toluol bei Rückflußtemperatür über 1o bis 72 Stunden in einer Inertatmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff, durchgeführt. Diese Methode wird unten erläutert:

(CH ') ^N-H NaH (CH₀)

R-Halqgenid^ R'9 oder

R-Mesylat λ ir»

Nach obiger Methode liefert der Einsatz eines äquimolaren Verhältnisses eines Dibromalkans anstelle eines Alkyl haiο-genids Bis-N-azacycloalkan-2-onylalkan·

Alternativ kann ein Lacton einer Alkansäure mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkylamin (mit oder ohne Lösungsmittel) etwa 2o bis 72 Stunden bei etwa 180 - 25O°0 unter Entfernung von

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Wasser erhitzt werden, um das entsprechende 1-substituierte Azacycloalkan-2-on zu erhalten, siehe unten:

^R~^m2 , (CH₀ )

7 2.. m

In analoger Weise ergibt das Erhitzen eines Lactone einer Alkansäure mit einem Diaminoalkan in einem Molverhältnis von 2,5 bis 1 das Bis-E-azacycloalkan^-onylalkan.

Nach einer weiteren Methode kann eine gamma-Dialkylaminobuttersäure mit Phosphortrihalogenid behandelt und das erhaltene Säurehalogenid (das nicht isoliert zu werden braucht) erhitzt werden, was in spezifischer Weise zur Bildung eines N-Alkylazacyclopentan-^-ons führt. Geeignete Säurehalogenidbildende Mittel umfassen Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Thionylchlorid usw. Das Säurehalogenid wird bei Raumtemperatur gebildet, dann hebt mari die Reaktionstemperatur auf 70 bis 90° an. Eine der Alkylgruppen am Aminostickstoff der Stammsäure wird als Alkylhalogenid eliminiert. Wenn die Alkylgruppen an dem Aminostickstoff verschieden sind, wird bevorzugt die kleinere der beiden Alkylgruppen eliminiert. Diese Methode ist nachfolgend veranschaulichts

"OOH ■—-- ____^y

^^CII2 3 ') v. j 2 3 ^ I N-Alkyl +

N-(Alkyl)₂ N-(Alkyl )₂ k^/Alkyl·halogenid

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Die Menge des 1-substituierten Azacycloalkan-2-ons, welche erfindungsgemäß verwendet werden kann, stellt eine wirksame, nichttoxische Menge zur Verstärkung der perkutanen Absorption dar. Im allgemeinen reicht diese Menge von etwa 0,01 bis etwa 5 und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-96 der Zusammensetzung (des Mittels).

Die vorliegenden Mittel finden Verwendung mit vielen physiologisch aktiven Mitteln, die in dem vorgeschlagenen Trägermedium löslich sind.

Fungistatische und fungizide Mittel wie z.B. Thiabendazol, Chloroxin, Amphotericin, Candieidin, Fungimycin, Nystatin, Ghlordantoin, Clotrimazol, Ethonamnitrat, Miconazolnitrat, Pyrrolnitrin, Salicylsäure, Fezation, Ticlaton, Tolnaftat, Triacetin und Zink- und Natriumpyrithion können in der hier beschriebenen Trägermasse gelöst und lokal auf angegriffene Bereiche der Haut aufgetragen werden. Zum Beispiel werden so aufgebrachte fungistatische oder fungizide Mittel durch das stratum corneum transportiert und hierdurch durch Pilze verursachte Hautprobleme erfolgreich behandelt. Diese Mittel dringen, so angewendet, nicht nur schneller ein, als wenn sie in bisher bekannten Trägern der Technik angewendet werden, sondern erreichen zudem das animalische Gewebe in hohen Kon-

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zentrationen und werden für bedeutend längere Zeitspannen festgehalten, wodurch eine weitaus erfolgreichere Behandlung bewirkt wird.

Zum Beispiel kann auch die vorliegende Zusammensetzung bei der Behandlung von PilζInfektionen auf der Haut angewendet werden, die durch Candida und Dermatophytes hervorgerufen werden, die den Athletenfuß oder die ringförmige Flechte verursachen, indem man Thiabendazol oder ähnliche antifungale Mittel in einem der Trägermedien löst und auf die befallene Fläche aufträgt.

Die vorliegende Zusammensetzung ist auch zur Behandlung von Hautproblemen, wie beispielsweise herpes simplex, geeignet, die durch eine Lösung von in einem der Trägermedien gelöstem «Toddeoxyuridin behandelt werden können, oder von Warzen, die mit Mitteln wie Podophyllin, gelöst in einem der Trägermedien, behandelt werden können. Hautprobleme wie Psoriasis (Schuppenflechte), können durch örtliche Anwendung einer Lösung eines herkömmlichen Lokalsteroids in einem der Trägermedien oder durch Behandlung mit Theophyllin oder Antagonisten von ß-adrenergischen Blockferungsmitteln wie Isoproterenol in einem der Trägermedien behandelt werden. Hirnschal enhautzustände wie alopecia areata können wirksamer behandelt werden durch Anwendung von Steroiden wie Triamcinolon-

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acetonid, gelöst in einem der erfindungsgemäßen Trägermedien, direkt auf der Hirnschalenhaut.

Die vorliegenden Zusammensetzungen sind auch zur Behandlung leichter Exzeme geeignet, beispielsweise durch Anwendung einer Lösung von Fluocinolon-acetonid oder dessen Derivaten; Hydro cortison, Triamcinolon-acetonid, Indomethacin oder Phenylbutazon, gelöst in einem der Trägermedien, auf der befallenen Fläche.

Beispiele für weitere physiologisch aktive Steroide, die mit den Trägermedien angewendet werden können, umfassen Corticosteroide wie z.B. Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, FIudrocortison, Difluorson-diacetat, Flurandrenolon-acetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, beta-Methason und dessen Ester, Chlorprednison, Clocortelon, Descinolon, Desonid, Dexamethason, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flumethason, Flunisolid, Fluoeinonid, Flueortolon, Fluormethalon, Fluperolon, Fluprednieolon, Meprednison, Methylmeprednisolon, Paramethason, Prednisolon und Prednison.

Die vorliegenden Zusammensetzungen sind auch in antibakteriell wirkenden Chemotherapeutika geeignet, z.B. bei der Behandlung von Haut zustand en, die pathogene Bakterien entwickeln. Typische antibakterielle Mittel, die erfindungsgemäß ver-

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wendet werden können, schließen ein Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine, Penicillinase, Erythromycine, Lincomycine, Vancomycine, Tetracycline, Ghloramphenicole, Streptomycine usw. Typische Beispiele für die voranstehenden Klassen sind Erythromycin, Erythromycin-äthylearbonat, Erythromycin-estolat, Erythromycin-glucepat, Erythromycin-äthylsuccinat, Erythromycin-lactobionat, Lincomycin, Clindamycin, Tetrycyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyolin, Methacyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin usw.

Die vorliegenden Zusammensetzungen sind auch für den Schutz von ultraempfindlicher Haut oder sogar normal empfindlicher Haut gegen Schädigungen oder Unbehagen infolge von Sonnenbrand geeignet. So kann dermatitis actinica durch Auftragung eines Sonnenschutzes wie para-Aminobenzoesäure oder deren allgemein bekannte Derivate, gelöst in einem der Trägermedien, auf Hautflächen verhindert werden, die der Sonne ausgesetzt werden sollen; die schützende para-Aminobenzoesäure oder deren Derivate.werden in das stratum corneum erfolgreicher transportiert und daher festgehalten, selbst wenn sie Wasser oder Waschungen ausgesetzt werden, und zwar über einen wesentlich längeren Zeitraum, als wenn sie auf die Haut in herkömmlichen Trägern aufgebracht wurden. Die Erfindung ist besonders geeignet für gewöhnliche Sonnenbräunelotionen, die bei das Schwimmen einschließenden Aktivitäten verwendet werden,

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da die Ultraviolett-absorbierenden Bestandteile in den Trägern der bisherigen Technik aus der Haut ausgewaschen werden, wenn diese in Wasser eintaucht.

Die vorliegenden Massen können auch Anwendung finden bei der Behandlung von Iiarbengewebe durch Anwendung von Mitteln, die Kollagen weich machen, wie Aminopropionitril oder Penicillamin, gelöst in einem der Trägermedien der Erfindung, örtlich auf das Narbengewebe.

Mittel, die normalerweise als Augentropfen, Ohrentropfen oder Nasentropfen angewendet werden, sind wirksamer, wenn man sie in den Trägermedien der Erfindung löst.

Zur Diagnose benutzte Mittel können wirksamer verwendet werden, wenn man sie gelöst in einem der Trägermedien dieser Erfindung ' anwendet. Fleckentests zur Diagnose von Allergien können unmittelbar ausgeführt werden ohne Ankratzen der Haut oder Abdecken der dem Allergen ausgesetzten Fläche, wenn die Allergene in einem der Trägermedien dieser Erfindung angewendet werden.

Die vorliegenden Zusammensetzungen sind auch geeignet zur örtlichen Anwendung kosmetischer oder Schönheitsmittel. Zum Beispiel werden Verbindungen wie Melanin-stimulierendes Hormon (MSH) oder Dihydroxyaceton und ähnliche wirksamer auf

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die Haut aufgebracht unter Simulierung einer Sonnenbräune, wenn sie in einem der Trägermedien dieser Erfindung gelöst sind. Das Mittel wird schneller in die Haut transportiert und in größerer Menge, wenn es erfindungsgemäß aufgetragen wird. Haarfärbemittel dringen ebenfalls vollständiger und wirksamer ein, wenn sie in einem der Trägermedien dieser Erfindung gelöst werden.

Die Wirksamkeit solcher Örtlich angewendeter Materialien wie Insektenschutzmittel oder Duftmittel, wie Parfüme oder Colognes, kann ausgedehnt werden, wenn solche Mittel gelöst in einem der Trägermedien dieser Erfindung angewendet werden.

Es muß betont werden, daß im Voranstehenden einfach Beispiele für physiologisch aktive Mittel, einschließlich therapeutische und kosmetische Mittel mit bekannten Wirkungen für bekannte Zustände beschrieben wurden, die wirksamer aufgrund ihrer bekannten Eigenschaften gemäß den Lehren dieser Erfindung angewendet werden können.

Daneben können die Trägermedien der vorliegenden Erfindung auch verwendet werden, um therapeutische Effekte zu erzielen, die bisher nicht bekannt waren. D.h. durch Verwendung der hier beschriebenen Trägermedien können bisher unbekannte therapeutische Wirkungen erzielt werden.

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-H-

Ein Beispiel für den soeben gegebenen Sachverhalt ist Griseofulvin, das bekanntlich das Mittel der Wahl für Pilzinfektionen der Haut und Nägel ist. Bisher wurde Griseofulvin auf oralem Wege abgegeben. Es ist jedoch seit langem bekannt, daß die orale Behandlung nicht gerade bevorzugt ist, weil Nebenwirkungen auftreten können, die aus der Sättigung des gesamten Körpers mit Griseofulvin herrühren, und wegen der Tatsache, daß nur die äußeren Schichten der befallenen Haut behandelt werden müssen. Daher wäre es vorteilhaft, da Fungalinfektionen im allgemeinen Infektionen der Haut und Nägel sind, Griseofulvin örtlich anzuwenden. Dennoch und trotz eines lange bestehenden Bedarfs für ein Lokal-Griseofulvin, ist bisher Griseofulvin oral zur Behandlung lokaler Pilzzustände verwendet worden, weil bisher keine Formulation bekannt war, welche es örtlich abgeben und eine hinreichende Retention des Griseofulvins in der Haut gewährleisten konnte, um therapeutisch erfolgreich zu sein·

Es wurde nun gefunden, daß Griseofulvin, in einem therapeutischen Konzentrationsbereich von etwa 0,1 bis etwa 10 96, wirksam örtlich angewendet werden kann, wenn es mit einem der hier beschriebenen Trägermedien kombiniert wird.

Noch ein weiteres Beispiel: Akne ist die Bezeichnung, die man gewöhnlich für irgendwelche Entzündungserkrankungen der

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Talgdrüsen verwendet, auch aone vulgaris. Der Mikroorganismus, der typischerweise für die Akneinfektion verantwortlich ist, ist Corynebaoterium acnes. "Verschiedene therapeutische Methoden zur Behandlung von Akne sind versucht worden, darunter lokal wirkende antibakterielle Mittel, z.B. Hexaclorophen, und systemische Antibiotika wie Tetracyclin. Obwohl die systemische antibiotische Behandlung bekanntlich teilweise wirksam ist, sind die örtlichen Mittel im allgemeinen unwirksam.

Es ist seit langem bekannt, daß eine systemische Behandlung von Akne nicht gerade bevorzugt wird wegen der Nebenwirkungen, die aus der Sättigung des gesamten Körpers mit Antibiotika herrühren, und der Tatsache, daß nur die befallene Haut behandelt zu werden braucht. Trotz eines seit langem bestehenden Bedarfs zur örtliohen Behandlung gegen Akne sind jedoch im allgemeinen Antibiotika nur systemisoh verwendet worden, um Akne zu behandeln, da bisher keine antibakterielle Formulation bekannt war, die lokal angewendet werden konnte und therapeutisch bei der Akne-Behandlung wirksam war. Es wurde demgegenüber nun gefunden, daß Antibiotika, speziell jene der Lincomycin- und Erythromycin-Arten der Antibiotika, zur örtlichen Behandlung von Akne verwendet werden können, wenn man sie mit einem der hier beschriebenen Trägermedien kombiniert.

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Daa so angewendete Antibiotikum-Mittel wird in und durch die Epidermis und tiefere Schichten der Haut und auch in die Follikel und Mitesser (sebumverstopfte Follikel, welche C acnes enthalten) in therapeutisch wirksamen Mengen getragen und hierdurch erfolgreich angewendet, um temporär die Anzeichen und Symptome der Akne zu beseitigen.

Der Begriff "physiologisch aktives Mittel" wird hier zur Bezeichnung einer großen Klasse geeigneter chemischer und therapeutischer Mittel verwendet, einschließlich physiologisch aktiver Steroide, Antibiotika, Antifungalmittel, antibakterieller Mittel, antineoplastischer Mittel, Allergene, antihlstaminischer Mittel, entzündungshemmender Mittel,

j. Ultraviolettabsorptionsmittel, diagnostischer Mittel, Par-

füme, Insektenschutzmittel, Haarfärbemittel usw.

Zu Doeierungsformen für örtliche Anwendung zählen Nasalsprühlösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Zäpfchen, Sprays, Aerosole und ähnliche. Typische inerte Träger, die die vonanstehenden Dosierungsformen aufbauen, sind u.a. Wasser, Aceton, Isopropylalkohol, Freone, Äthylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Duftstoffe, gelerzeugende Materialien, Mineralöl, Stearylalkohol, Stearinsäure, Spermaceti, Sorbitanmonooleat, "Polysorbate", "Tweens", Sorbital, Methylcellulose usw.

Die zu verabreichende Menge des Mittels und somit des darin enthaltenen physiologisch aktiven Mittels ist selbstverständlich eine wirksame Menge für das von ihm erwartete, gewünschte Resultat. Diese dürfte der Durchschnittsfachmann der Praxis ohne weiteres ermitteln können. Wegen der erhöhten Aktivität, die erreicht wird, kann die Dosierung des Mittels oft gegenüber der im allgemeinen angewendeten herabgesetzt werden. Gemäß den üblichen Praktiken einer bedachtsamen Formulierung kann zu Beginn eine Dosierung angewendet werden, die in Nähe der unteren Grenze des geeigneten Bereichs für das spezielle Mittel liegt, und die Dosierung erhöht werden, wenn dies aus der beobachteten Ansprechung angezeigt erscheint, wie es dem routinemäßigen Vorgehen des Arztes entspricht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Trägermedien und Zusammensetzungen der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben; alle Umsetzungen unter Einschluß von Natriumhydrid wurden in einer inerten Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Beispiel 1

Herstellung des 1-n-Hexylazacyclopentan-2-ons der folgenden Struktur

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13»7 g einer 5o$igen Natriumhydrid-Mineralöldispereion (6,85 g NaH, ο,285 M) wurde in einen 1-Liter-Kolben gefüllt, der mit einem Zugabetrichter, Rüokflußkühler und mechanischen Rührer ausgerüstet war. Dies wurde mit 2 χ 1oo ml Petroläther gewaschen, und der Petroläther wurde dekantiert. Etwa 25o ml trockenes Toluol wurden dann zugesetzt und zu diesem gerührten Gemisch tropfenweise eine Lösung von 2o,35 g (o,239 M) Azacyclopentan-2-on in loo ml trockenem Toluol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 43 _f 6 g (o,264 M) 1 Bromhexan in I00 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 1/2 Stunde zugesetzt, und danach wurde das Gemisch 4-8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit trockenem Toluol gewaschen· Das kombinierte Piltrat wurde bis zu einem gelben Öl konzentriert· Destillation ergab 25,7 g (63,5 #) farbloses 1-n-Hexalazacyclopentan-2-on, Siedep. 98-1o2° C/o,5 mm.

Beispiel 2
Herstellung von 1-n-Heptylazacyclopentan-2-on der Formel

*- ^(CH2>6-^CH3

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Wie in Beispiel 1 wurden bei Rückfluß von 13g einer 5o#igen öldispersion von Natriumhydrid (6,5 g NaH, o,271 M), 2o,35 g (o,239 M) Azacyclopentan-2-on und 47,28 g (o,264 M) 1-Bromheptan in trockenem Toluol während 21 Stunden 13»6 g (31 #) farbloses Öl erhalten, Siedep. 115-12o°C / o,6 mm.

Beispiel 3 Herstellung von 1-n-0otylazacyclopentan-2-on

- (CH₂)₇-CH₃

Wie in Beispiel 1 wurden aus 5»44 g 57#iger Öldispersion des Natriumhydrids (3,1o g NaH, o,13 M), 1o g (o,1174 M) Azacyclopentan-2-on und 25»1 g (o,13 M) 1-Bromoctan 13»6 g (59 #) farbloses i-n-Octylazacyolopentan-2-on erhalten· Siedep. 123-132⁰C / o,3 mm.

Beispiel 4 Herstellung von i-n-Nonylazacyclopentan-2-on der Formel

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-2ο-

Wie in Beispiel 1 wurden aus 5»44 g einer 57#igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion (3,1ο g NaH, o,13 M), 1o g (o,1174 M) Azacyclopentan-2-on und 27 g (o,13 M) 1-Bromnonan 13,4 g (56 °fo) i-n-Nonylazaoyclopentan^-on, Siedep. 139-143⁰C/ o,5 mm, erhalten.

Beispiel 5 Herstellung von i-n-Decylazacyclopentan-^-on der Formel

18,8 g (o,22 M)V-Butyrolacton und 34,6 g (o,22 M) n-Decylamin wurden gemischt und auf 18o°C in einem mit einem Rückflußkühler und einer Dea-Stark-Falle ausgerüsteten Rundkolben 22 Stunden erhitzt. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und ergab 4o,9 g (82,5 #) farbloses Produkt; Siedep. 15o-155°C/o,5 - 1 mm.

Beispiel 6

Herstellung von i-n-Dodecylazacyclopentan^-on der Formel

O { N-

(CH ),-CH

² ¹

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Wie in Beispiel 5 wurden 18,8 g (o22 M)T -Butyrolacton und 37 g (o,2 M) n-Dodecylamin 24 Stunden erhitzt. Destillation des Rückstandes ergab 4o,7 g (8o,3 fi) 1-n-Dodecylazacyclopentan-2-on, Siedep. 165-17o° 0/o,5 mm.

Beispiel 7
Herstellung von i-Methylazacycloheptan^-on der Pormal

Eine Suspension von 8,42 g einer 57$igen Natriumhydrid-Mineralölsuspension (4»8 g NaH, o,2 M) wurde mit 2 χ 4oo ml-Anteilen trockenem Toluol gewaschen und die Toluolwaschlösungen dekantiert. 35o ml trockenes Toluol wurden zugefügt und die Suspension mechanisch gerührt, während eine Lösung von 2o g (o,177 M) Azacycloheptan-2-on in 5o ml trockenem Toluol tropfenweise innerhalb 1 Stunde zugesetzt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 22,ο g (o,2 M) Methylmesylat wurden tropfenweise innerhalb 1 Stunde zugegeben und das Reaktionsgemisch dann 1 Stunde auf 5o°G erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen erneut in 100 ml trockenem Toluol suspendiert und filtriert. Das kombinierte Piltrat wurde konzentriert und der Rückstand destilliert, um 2o g (88,85 $>) 1-Methylazacycloheptan-2-on zu erhalten, Siedep. 85-87° C/o,1 mm.

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Beispiel 8
Herstellung von 1 -n-Propylazaeycloheptan^-on der Formel

In einen I-Liter-Dreihalskolben, der mit einem Trockeneieis opropanol-Kühler, einem Zugabetrichter und mechanischen Rührer ausgerüstet war, wurden 1o,2 g einer 5o#igen Natriumhydrid-Mineralöldispereion (5,1 g NaH, o,2125 M) und 15o ml Petroläther gegeben· Die Suspension wurde sofort gerührt, und dann wurde das Natriumhydrid absitzen gelassen. Das meiste des Petroläthers wurde abpipettiert, 2oo ml trockenes Toluol wurden zugesetzt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von 2o g (o,177 M) Azacycloheptan-2-on in 1 oo ml trockenem Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 3o,75 g (o,25 M) 1-Brompropan in 1oo ml trockenem Toluol wurde unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch auf 8o bis 1oo°C erwärmt und die Temperatur dort 4 Stunden gehalten. Dann wurde der Isopropanol-Trockeneis-Kühler gegen einen Wasserkühler ausgewechselt und das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat bis zu einem gelben Öl konzentriert. Destillation ergab 22,2 g (81 %) farbloses Produkt, Siedep. 83-86 G / o,25 mm.

Beispiel 9
Herstellung von 1-n-Butylazacycloheptan -2-on der Formel

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Wie in Beispiel 8 wurden aus 12,75 g einer 5o#igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (6,375 g NaH, ο,266 M), 25 g (o,221 M) Azacycloheptan-2-on und 34»25 g (o,25 M) 1-Brombutan nach 18stiindigem Rückfluß 26,8 g (72 #) farbloses Produkt erhalten, Siedep. 95-1oo°C / o,3 mm.

Beispiel 1o
Herstellung von 1-n-Pentylazacycloheptan-2-on der Formal

Wie in Beispiel 8 und unter Verwendung eines Wasserkühlers zu Beginn der Reaktion ergaben 1o g einer 5o#igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (5 g NaH, o,21 M), 2o g (o,177 M) Azacycloheptan^-on und 3o,2 g (o,2 M) 1-Brompentan nach 18stündigem Rückfluß 23,3 g (87#) farbloses Produkt, Siedep» 11o-115°C / o,3 nun.

Beispiel 11

Herstellung von i-n-Hexylazacycloheptan^-on der Formel

Ό ■

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Wie in Beispiel 1o wurden aus 1o,2 g 5o#iger Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (5,1 g NaH, o,2125 M), 2o g (o,177 M) Azacycloheptan^-on und 33 g (o,2 M) 1-Bromhexan nach 19stündigem Rückfluß 29,8 g (85,3 %) farbloses Produkt, Siedep. 122-128°G /0,4 mm, erhalten.

Beispiel 12 Herstellung von i-n-Heptylazacycloheptan-^-on der Formel

Wie in Beispiel 1o ergaben 1o,2 g einer 5o#igen Natriumhydrid-Mineral-1-Dispersion (5,1 g NaH, o,2125 M), 2o g (o,177 M) Azaeycloheptan-2-on und 35,8 g (o,2 M) 1-Bromheptan nach 18stündigem Rückfluß 33,5 g (9o #) farbloses Produkt, Siedep. 155-158⁰O / o,5 mm.

Beispiel 13 Herstellung von 1-n-0ctylazacycloheptan-2-on der Formel

Wie in Beispiel 5 ergab das Erhitzen von 17,5 g (o,153 M)

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6-Hexanolacton und 22 g (ο,17 M) 1-Aminooctan bei 18o°C während 29 Stunden 8,8 g (27 $>) Produkt, Siedep. 155-16o°0/ o,5 mm.

Beispiel 14 Herstellung von i-n-lionylazacyoloheptan-2-on der Formel

Wie in Beispiel 5 ergab das Erhitzen von 22,83 g (o,2 M) 6-Hexanolacton und 28,65 g (o,2 M) 1-Aminononan bei 18o°C während 2o Stunden 11,5 g (26 #) Produkt, Siedep. 155-165⁰C/ o,6 mm· (Höhere Ausbeuten an 1-n-Octyl- und 1 -n-Nonylazacycloheptan-2-on können durch Anwendung der Natriumhydridmethode erhalten werden.)

Beispiel 15 Herstellung von i-n-Decylazacycloheptan-^-on der Formel

N-

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Wie in Beispiel 1o ergaben 1o,2 g einer 5o$igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (5,1 g NaH, o,2125 M), 2o g (o,177 M) Azacycloheptan^-on und 44-,2 g (o,2 M) 1-Bromdecan nach igstundigem Rückfluß 38 g (84,7 #) Produkt, Siedep. 158-163°C / o,25-o,3 mm.

Beispiel 16
Herstellung von i-n-Dodecylazaeycloheptan-2-on der IOrmel

Wie in Beispiel 1o ergaben 15,3 g einer 5o#igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (7,65 g NaH, 0,319 M), 3o g (o,266 M) Azacycloheptan-2-on und 66,1 g (o,265 M) 1-Bromdodecan nach 2ostündigem Rückfluß 60 g (80 #) farbloses Produkt, Siedep. 175-180⁰C / ο,3 mm.

Beispiel 17
Herstellung von 1-n-Butylazacyclononan-2-on der Formel

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Wie in Beispiel 1o wurden 16,32 g einer 5o^igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (8,16 g NaH, o,34 M), 4o g (o,283 M) Azacyclononan-2-on und 43 g (o,311 M) 1-Brombutan 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde mit Benzol-Toluol verdünnt und mit Wasser extrahiert· Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und bis zu einem gelben Öl konzentriert. Destillation ergab 41»4 g (74 $) Produkt, Siedep. 166-17o°G / o,2 mm.

Beispiel 18
Herstellung von i-n-Oetylazacyclononan-2-on der Formel

(CH₂J₇

Wie in Beispiel 17 ergaben 4»2 g einer 5o#igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (2,1 g NaH, o,o875 M), 1o g (o,o7o8 M) Azacyclononan-2-on und 15g (o,o777 M) 1-Bromoctan 12,5 g (7o ff>) Produkt, Siedep. 15o-16o°C / o,5 mm.

Beispiel 19
Herstellung von i-Phenylazacyclopentan-2-on der Formel

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9,3 g (o,1 M) Anilin und 9,5 g (ο,11 M))"-Butyrolacton wurden gemischt und 48 Stunden auf 2oo°C erhitzt. Gegen Ende der Reaktion wurden nichtumgesetzte AuBgangsmaterialien und Wasser unter reduziertem Druck entfernt. Destillation des Rückstandes ergab 6,3 g (39 ^) des Produktes (89 # Ausbeute, bezogen auf das rückgewonnene Anilin), Siedep. 138-Ho C / o,3 mm. Die Ausbeute bei dieser Reaktion kann verbessert werden, wenn das während der Reaktion gebildete Wasser unter oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels (Benzol oder Toluol) abgetrennt wird.

Beispiel 2o
Herstellung von i-Benzylazacyclopentan-2-on der Formel

N-CH₂

6,97 g (o,o6 M) )*■ -Butyrolaoton wurden mit 6,97 g (o_fo65 M) Benzylamin gemischt und 24- Stunden auf 19o°C erhitzt·

609853/1 123

Überschüssiges Benzylamin und Wasser wurden abdestilliert und der Rückstand wurde unter Erhalt von 7»4 g (7o 51ε) destilliert, Siedep. 125-13o°C / 1 mm.

Beispiel 21

Herstellung von 1-(2-Chlorphenyl)azacyclopentan-2-on der Formel

Wie in Beispiel 19 wurden 12,57 g (o,1 M) 2-Chloranilin und 9»5 g (o,11 M) γ-Butyrolacton 48 Stunden erhitzt. Die überschüssigen Ausgangsmaterialien wurden bei 5o - 80⁰C/ o,3 mm entfernt. Destillation des Rückstandes ergab 4|9 g (25 %) Produkt (45 $, bezogen auf rückgewonnenes 2-Chloranilin), Siedep. 15o-155°C / 0,3-0,4 mm.

Beispiel 22

Herstellung von 1,3-Bis(1-azacyclopentan-2-onyl)propan der Pormel _ft . ₀

6098 5 3/1123

-3ο-

Zu 11,ο einer 57$igen Na tr iumh ydr id -Mineral öl-S usp ens ion (6,27 g NaH, o,261 M) wurden 15o ml trockenes Toluol gegeben und das Gemisch wenige Minuten gerührt. Toluol wurde dekantiert und 15o ml frisches trockenes Toluol zugesetzt. 2o g (o,235 M) Azacyolopentan-2-on wurden tropfenweise innerhalb 1 Stunde zugegeben; nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 22,3 g (o,11 M) 1,3-Dibrompropan wurden tropfenweise innerhalb von 3 Stunden zugesetzt .Es wurde weitere 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zweimal filtriert, das zweite Mal durch Celit. Das FiI-trat wurde konzentriert und der Rückstand destilliert, um 8_t2 g (35,4 ^) Produkt zu erhalten, Siedep. 179-180⁰O / o,o3 nun·

Beispiel 23

Herstellung von 1,6-Bis)1-azacyclopentan-2-onyl)hexan der Formel

11,62 g (o,1 M) 1,6-Diaminohexan und 21,66 g (o,25 M))^-Butyrolacton wurden gemischt und 22 Stunden auf 15o bis 165⁰C

6 O S 8 S 3/1123

erhitzt. Überschüssiges f-Butyrolacton wurde dann unter reduziertem Druck (80⁰C / 2 mm ) abdestilliert. Der leichtbraune Rückstand wurde in eine Kristallisationsschale gegossen, wo er sofort fest wurde. Der Feststoff wurde in Chloroform aufgenommen, pulverisiert, filtriert und das lohfarbene Pulver mit Chloroform gewaschen. Ausbeute 22,0 g (87 #), Schmelzp. 1o1-1o3°C.

Beispiel 24 ' Die folgende Lösungsformulierung wurde zubereitet;

	Lösung ($)
Griseofulvin	1
1-n-Dodecylazacycloheptan^-on	1
Ieopropylmyris tat	VJl
Duftstoff	0,1
Äthanol	92,9

Diese Formulierung ist bei der Behandlung von Pilzinfektionen wirksam.

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Beispiel 25

Eine Aerosolform der Formulation des Beispiels 24- wurde unter Herstellung des folgenden Gemisches angesetzt:

Formulierung 25 $

Freon 75 #

¹Freon ist 75/25 Freon 114/12

Beispiel 26
Die folgende Creme-Formulierung wurde hergestellt*:

JL

Clindamycin (Base) 1_fo

Stearylalkohol, U.S.P. 12,o

äthoxyliertes Cholestrol o,4

synthetische Spermaceti 7_t5

Sorbitanmonooleat 1 ,o

Polysorbate So, U.S.P. 5fO

1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on ο,5

Sorbitollösung, IT.S.P. 5,5

Natriumeitrat ο,5

Chemoderm ff 844 Duftstoff o,2

gereinigtes Wasser 68,4

609853/1123

Diese Formulierung ist bei der Behandlung von Akne wirksam«

Beispiel 27 Der folgende Lösungsansatz wurde hergestellt:

Clindamyein-Base	—	1,o
Olindamycinphosphat-Säure	1,3	-
Natriumhydroxid	o,o77	-
1,ο Μ Salzsäure	-	2,27
Dinatriumaedetat· 2 HpO	o,oo3	o,oo3
Duftstoffe	o,5	o,5
1 -n-Dodecylazacycloheptan-^-on	1,o	1,o
gereinigtes Wasser	2o,o	17,73
Isopropanol	77,12	77,497

Diese lösungen sind bei der Behandlung von Akne beim Menschen wirksam.

Beispiel 28 Die folgende Iiösungs formulier ung wurde hergestellt:

609853/1123

Neomycins ulf at	o,5
Lidocain	o,5
Hydrocortison	o,25
1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on	o,5
Propylenglykol	98,25

Diese Lösung ist bei der Behandlung der otitis bei Haustieren wirksam.

Beispiel 29 Die folgende Sonnenschutzemulsion wurde hergestellt:

p-Aminobenzoesäure	2,ο
B enzylalkoho1	o,5
1 -n-Dodecylazacycloheptan^-on	1,o
Polyäthylenglykol 5oo-MS	1o,o
Isopropyllanolat	3,o
Lantrol	1,o
acetyliertes Lanolin	o,5
Isopropylmyristat	5,ο
leichtes Mineralöl	8,ο

09853/1123

Cetylalkohol 1 ,ο

Veeguin 1 ,ο

Propylenglykol 3, ο

gereinigtes Wasser 64,0

Beispiel 3o
Die folgende antineoplastische Lösung wurde hergestellt:

1 -n-Dodecylazacycloheptan-^-on ο,1 Polyäthylenglykol 5

gereinigtes Wasser 89,9

Beispiel 31
Das folgende Insektenschutzatomisierspray wurde hergestellt:

D iäthyltοluamid ο, 1

1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on ο, 1 Äthanol 99,8

609853/1

Beispiel 32

Die folgende Lotionformulierung wurde hergestellt. Sie enthielt etwa o,oo1 bis 1 $, vorzugsweise o,1 Prozent, Fluocinolon-acetonid:

Pluocinolon-acetonid	o,oo1 -
Cetylalkohol	15
Propylenglykol	1o
Matriumlaurylsulfat	15
1 -n-Dodecylazacycloheptan-Z-on	1
Wasser (zur Ergänzung auf 1oo fi)

Das Steroid wurde in der Trägermasse gelöst und zu einer gerührten, gekühlten Schmelze der anderen Bestandteile gegeben· Die Präparation ist besonders beeignet für die Behandlung von Dermatosen mit Entzündungen durch örtliche Anwendung auf der angegriffenen Hautfläche. Die Menge und Häufigkeit der Anwendung erfolgt gemäß der Standardpraxis für die örtliche Anwendung dieses Steroids. Die Penetration des Steroids in das entzündete Gewebe wird verstärkt, und es wird ein therapeutischer Spiegel schneller erreicht und für längere Dauer beibehalten, als wenn das Steroid in herkömmlichen Formulationen angewendet wird.

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-37-Beispiel 33

Die Beispiele 24 bis 32 wurden wiederholt mit der Ausnahme, daß das i-n-Dodecylazacycloheptan^-on durch eine gleiche Menge jeder der folgenden Verbindungen ersetzt wurde:

1-n-Hexylazacyclopentan-2-on 1 -n-Heptylazacyclopentan^-on 1-n-Octylazacyclopentan-2-on 1-n-Nonylazacyclopentan-2-on 1-n-Decylazacyclopentan-2-on 1-n-Dodecylazacyclopentan-2-on 1-Methylazacycloheptan-2-on 1 -n-Propylazacycloheptan^-on 1 -n-Butylazacycloheptan^-on 1 -n-Pentylazacycloheptan^-on 1 -n-Hexylazacycloheptan^-on 1-n-Heptylazacycloheptan-^-on 1 -n-Octylazacycloheptan^-on 1 -n-Nonylazacycloheptan^-on 1-n-Decylazacycloheptan-2-on 1 -n-Butylazacyclononan^-on 1 -n-0 c ty lazacyc lononan-2 -on 1-Phenylazacyelopentan-2-on 1 -Benzylazacyclopentan^-on

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1 -(2-Ch.lorplienyl) azaeyclopentan-2-on 1,3-Bis( 1 -azacyclopentan^-onyljpropan 116-Bi a (1 -azaoyolopentaii-2-onyl) hexan

Es wurden vergleichbare Resultate erzielt·

Patentansprüche

SO 9853/1123

Claims

Patentansprüche

1· Mittel aus einer physiologisch aktiven Substanz und einer nichttoxischen, wirksamen penetrierenden Menge einer Verbindung der Strukturformel

Il

worin R¹ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m gleich 3 bis7» η gleich 0 bis 17 und R -CH₅, /ok-Έ" ^ode^r S

ist und R" Wasserstoff oder Halogen bedeutet mit der Maßgabe, daß, wenn m gleich 3 und R eine CH^-Gruppe darstellt, dann η = 5 bis 17 (nicht 0 bis 4) ist.
2. Mittel naqh Anspruch 1, worin die physiologisch aktive Substanz ein antibakterielles Mittel ist.

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-4ο-
3· Mittel nach Anspruch 2, worin die antibakterielle Substanz ein Antibiotikum ist.
4. Mittel nach Anspruch 3» worin das Antibiotikum aus der Gruppe: Lincomycin, Clindamycin, Erythromycin und pharmazeutisch geeigneten Salze derselben, ausgewählt ist.
5. Mittel nach Anspruch 1, worin die physiologisch aktive Substanz ein physiologisch aktives Steroid ist.
6. Mittel nach Anspruch 1, worin die physiologisch aktive Substanz ein antifungales Mittel ist.
7. Mittel nach Anspruch 1, worin die physiologisch aktive Substanz Joddeoxyuridin ist.
8. Mittel nach Anspruch 1, worin die physiologisch aktive Substanz 5-Pluoruracil ist.
9· Mittel zur örtlichen "Verabreichung einer physiologisch aktiven Substanz an Mensch und/oder Tier aus einer wirksamen Menge einer physiologisch aktiven Substanz und einer nicht toxischen, wirksamen penetrierenden Menge einer Verbindung der Strukturformel

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Il

worin m gleich 5 bis 7 und η gleich O bis 11 ist.
10. Mittel nach Anspruch 9» worin die physiologisch aktive Substanz ein antibakterielles Mittel ist.
11. Mittel nach Anspruch 1o, worin die antibakterielle Substanz ein Antibiotikum ist.
12. Mittel nach Anspruch 11, worin das Antibiotikum

aus der Gruppe: Lincomycin, Clindamycin, Erythromycin und Pharmazeutlach geeignete Salze derselben, ausgewählt ist.
13· Mittel nach Anspruch 9, worin die physiologisch aktive Substanz ein physiologisch aktives Steroid ist.
14· Mittel nach Anspruch 9, worin die physiologisch aktive Substanz ein antifungales Mittel ist.
15· Mittel nach Anspruch 9» worin die physiologisch aktive Substanz Joddeoxyuridin ist.

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16. Mittel nach Anspruch 9, worin die physiologisch aktive Substanz 5-Fluoruracil ist.
17· Verbindung der Strukturformel

Il

0 <^CH2>m-

worin R¹ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m gleich 5 bis 7, η gleich bis 11 und R gleich -CH₇.,

-O

O oder η

-N
18. 1 -n-Dodecylazacycloheptan^-on.

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