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Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit therapeutisch wirksamer Stoffe
in Wasser Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit therapeutisch
wirksamer Stoffe in Wasser.
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Bekanntlich wird die Löslichkeit von in Wasser schwerlöslichen Stoffen
durch eine Anzahl von Stoffen zum Teil in einem sehr beträchtlichen Maße begünstigt.
Hiervon hat man insbesondere bei dem Lösen von therapeutisch wirksamen Stoffen Gebrauch
gemacht. Bei einem Teil dieser Stoffe ist erst auf diese Weise die therapeutische
Anwendung ermöglicht worden, da sie für sich in Wasser unlöslich oder wenig löslich
waren und also Lösungen mit unbrauchbar geringen Konzentrationen ergeben. Solche
Stoffe werden als Lösungsvermittler bezeichnet.
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Zu solchen Stoffen gehören unter anderem Pyrazolonderivate, Alkalisalze
organischer Säuren, Säureamide, Harnstoffderivate.
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Die Verwendung der bisher bekannten Lösungsvermittler bringt jedoch
bei ihrer Anwendung für das Lösen von therapeutisch wirksamen Stoffen mitunter Nachteile
mit sich; einige dieser Stoffe besitzen unerwünschte Nebenwirkungen, andere Stoffe
sind wärmeunstabil, wieder andere Stoffe müssen, um die gewünschte Wirkung herbeizuführen,
in hohen Konzentrationen angewendet werden, die bei der Injektion zu Schwierigkeiten
führen.
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Es wurde nun gefunden, daß Pyrrolidon-2-Derivate, die am Stickstoff
durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, ausgezeichnete
Hilfsstoffe für die Erhöhung der Löslichkeit therapeutisch wirksamer, in Wasser
schwer oder gar nicht löslicher Stoffe sind.
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Diese Pyrrolidonderivate sind für den tierischen Organismus nur in
geringem Maße toxisch; so ist z. B. der LD50 von N-Mefflylpyrrolidon-2 bei Mäusen
etwa 3 g/kg, sowohl bei der intravenösen als auch bei der intramuskulären Injektion.
Ein weiterer Vorteil ist, daß die Lösung dieser Stoffe in beträchtlich geringerer
Konzentration verwendet werden kann als die Lösung anderer solcher Hilfsstoffe.
Für die Herstellung einer 25e/oigen Chloramphenicollösung ist z. B. 600/o Äthylharnstoff
oder 606/o Antipyrin, jedoch lediglich 400/o N-Methylpyrrolidon-2 erforderlich.
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Die erhaltene Lösung kann nach dem Sterilisieren durch Erhitzen oder
Filtrieren durch ein bakteriologisches Filter parenteral verabreicht werden. Die
Hilfsstoffe gemäß der Erfindung können auch für die Herstellung von für die orale
Verabreichung bestimmten Präparaten therapeutisch wirksamer Stoffe, die in Wasser
oder wäßrigen Flüssigkeiten schwer oder gar -nicht löslich sind, verwendet werden.
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Die Hilfsstoffe gemäß der Erfindung können auch bei der Extraktion
therapeutisch wirksamer Stoffe aus pflanzlichem oder tierischem Material mittels
Wasser
oder wäßrigen Flüssigkeiten verwendet werden, wobei die Extrakte weiterbehandelt
werden können. Sie können abgedampft werden; der Rückstand kann zu Tabletten verarbeitet
werden, die dann therapeutisch wirksamen Stoff in einer leichtlöslichen Form enthaiten.
Auch kann der Extrakt als solcher verwendet werden.
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Die Stoffe gemäß der Erfindung können in allen Fällen verwendet werden,
in denen therapeutisch wirksame, in Wasser oder wäßrigen Flüssigkeiten schwer oder
gar nicht lösliche Stoffe in Lösungen gebracht werden sollen; sie sind von besonderem
Wert bei dem Lösen von Chloramphenicol.
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Unter den Stoffen gemäß der Erfindung ist N-Methylpyrrolidon-2 besonders
geeignet.
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Die folgenden, bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellenden
Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.
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Beispiel 1 25 g Chloramphenicol werden unter Rühren in 40 g frisch
destilliertem N-Methylpyrrolidon-2 gelöst; nach dem Lösen wird das Gemisch mit sauerstofffreiem
Wasser auf 100 ml verdünnt. Die Lösung wird durch Filtrieren durch ein Seitzülter
sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
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Die Lösung ist für intramuskuläre oder intravenöse
Injektionen
bestimmt und erfüllt die Erfordernisse der Regulations of the Food and Drug Administration,
par. 146, 307.
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Beispiel 2 40 g Chloramphenicol werden mit 35 g N-Methylpyrrolidon
- in Wasser gelöst und mit Wasser auf 100ml verdünnt. Die Lösung wird durch Filtrieren
oder durch Erhitzen während 30 Minuten in einem Autoklav auf 1200 C sterilisiert.
Sie ist für intramuskuläre Injektionen bestimmt.
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Beispiel 3 Der Inhalt einer Ampulle mit 1 ml .N-Methylpyrrolidon-2
wird durch Erhitzen auf 1200 C während 30 Minuten sterilisiert und in eine kleine
sterile Flasche aus Silikonglas, die 300 000 Einheiten N.N' - Dibenzyläthylendiamindipenicillin
G enthält, eingefüllt. Nachdem das Penicillinsalz in Lösung gegangen ist, kann die
Flüssigkeit tief intragluteal in üblicher Weise injiziert werden und bildet infolge
der Verdünnung durch die Flüssigkeiten des Gewebes und Kristallisieren der aktiven
Substanz ein Penicillindepot.
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Beispiel4 In 45 g N-Methylpyrrolidon-2 und 1 g Procainbase werden
0,25 g Procainhydrochlorid und 5 g Butyl-p-aminobenzoat gelöst, wonach die Lösung
mit bidestilliertem Wasser auf 100 ml verdünnt wird.
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Nach dem Sterilisieren durch ein Seitzfilter kann das Präparat als
lokales anästhetisches Depot verwendet werden. Gegenüber dem in Ned. T. Geneesk.,
99 [1955], 1306, beschriehenen Verfahren, bei dem Methoxypolyäthylenglycol als Lösungsmittel
verwendet wird, hat das Verfahren dieses Beispiels den Vorteil, daß das Produkt
weniger viskos und entwässernd ist.
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Beispiel 5 500 mg Progesteron wird unter Rühren in 100 ml einer 500/oigen
wäßrigen Lösung von N-n-Butylpyrrolidon-2 gelöst und durch Filtrieren sterilisiert.
Selbst beim Aufheben im Eisschrank zeigt die Lösung keine Neigung, zu kristallisieren.
Das Präparat ist für die parenterale Verabreichung bestimmt und hat augenscheinliche
Vorteile gegenüber der üblicherweise verwendeten Lösung in 01.
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Beispiel 6 In einer 5001eigen wäßrigen Lösung von N-Methylpyrrolidon-2
werden 500 mg Desoxycorticosteron zu einem Volumen von 100 ml gelöst und in der
iiblichen Weise durch Filtrieren sterilisiert. Das Produkt ist eine stabile Lösung,
die leicht injiziert werden kann.
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Beispiel 7 250 mg Cortison werden in 6,5 ml N-Äthylpyrrolidon-2 gelöst
und dann mit bidestilliertem Wasser auf 10ml verdünnt. Die Lösung kann in üblicher
Weise sterilisiert und in den Fällen intramuskulär injiziert werden, in denen die
Verabreichung des Glucocorticoids erwünscht ist.
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Beispiel 8 10 g Diäthylbarbitursäure und 10 g Allylisopropylbarbitursäure
werden mit 6,5 g Diäthylamin in einer 400/oigen Lösung von N-Methylpyrrolidon-2
in Was--ser gelöst und mit Wasser auf 100 ml verdünnt.
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Nach dem Sterilisieren durch Filtrieren kann das Präparat als Ersatz
für die Iniectio Barbamini, beschrieben in Codex Medicamentorum Nederlandicus, Bd.
II, verwendet werden. Das Produkt gemäß diesem Beispiel hat dem bekannten Produkt
gegenüber den Vorteil, daß es weniger hypertonisch ist.
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Beispiel 9 In 30 g N-Methylpyrrolidon-2 werden 10 g Mephenesin (Toloxypropandiol)
gelöst; die Lösung wird mit bidestilliertem Wasser auf 100 ml verdünnt. Nach dem
Filtrieren und Einfüllen in Ampullen wird das Produkt durch Erhitzen auf 100° C
sterilisiert. Es kann als Muskelrelaxan (zum Vergleich D. P. Dohgherty, Lancet,
268 [1955], 437) verwendet werden.
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Beispiel 10 10 g Kampfer werden in 50 ml N-n-Butylpyrrolidon-2 gelöst
und mit Wasser auf 100 ml verdünnt.
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Nach dem Sterilisieren durch Erhitzen während 30 Minuten in einem
Autoklav bei 1200 C oder durch Filtrieren durch einen Seitzfilter ist das Präparat
für die Verwendung als Analeptikum geeignet, als Ersatz für die übliche Iniectio
camphorae oleoso-aethereum.
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Beispiel 11 Für die Behandlung von akuter Tympanitis und Otalgia
wird eine Lösung von Antipyrin und einem Lokalanästheticum in wasserfreiem Glyzerin
verwendet. Das wegen seiner hydrotropischen Wirkung in dem Produkt vorhandene Antipyrin
kann mit Erfolg ersetzt werden durch N-Methylpyrrolidon-2. Zu diesem Zweck wird
1 g Procainbase zu 10 g Methylpyrrolidon-2 (gemischt mit 50 ml Wasser) gelöst und
die Lösung mit wasserfreiem Glyzerin auf 100 g verdünnt.
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Beispiel 12 20 mg Digitalin (Digitoxin U. S. P. XIV) wird in einem
Gemisch von 30 ml N-Isopropylpyrrolidon-2 und 30 ml Wasser gelöst und danach mit
Wasser auf 100 ml verdünnt. Die Lösung kann in der üblichen Weise sterilisiert und
als Ersatz für Iniectio Digitoxini der U. S. Pharmacopaea, Ed. XIV, verwendet werden.
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Beispiel 13 100 mg Tetracyclintrihydrat werden in 6 ml N-n-Amylpyrrolidon-2
gelöst und darauf mit bidestilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt. Die erzielte Lösung
kann, nachdem sie in üblicher Weise sterilisiert worden ist, intramuskulär injiziert
werden und enthält 10 mg pro ml (=100 000 Einheiten).
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PATENTAXSPRUCHE 1. Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von
in Wasser schwer oder nicht löslichen, therapeutisch zu verwendenden Stoffen unter
Verwendung eines Lösungsvermittlers, gekennzeichnet durch die Verwendung eines am
Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten
Pyrrolidon-2-Derivates als Lösungsvermittler.