DE2213275C3 - Verfahren zur Herstellung von 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium-Lösungen als Infusionskonzentrate - Google Patents

Description

Die DE-PS 16 17 433 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hitzesterilisierbaren, unbegrenzt stabilen 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium (DPH-Na)-Lösungen für Injektionszwecke, bei welchem man DPH-Na in einem Lösungsniittelgeniisch löst, das Wasser und 40 bis 50 Vol.-% Tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglykolether (Tetraglykol) enthält, wobei ein Teil des Tetraglykols gegebenenfalls durch Ethanol ersetzt werden kann. Der Zusatz von Tetraglykol garantiert eine praktisch unbegrenzte Stabilität der wäßrigen Lösungen des an sich in Wasser sehr wenig löslichen DPH-Na. Diese Lösungen sind für Injektionszwecke geeignet und werden zur Behandlung des Status epilepticus sowie bei Herzarrhythmien eingesetzt.

Für die klinische Praxis wäre es in hohem Maße erwünscht, wenn die nach dem bekannten Verfahren herstellbaren DPH-Na-Injektionslösungen für Infusionen mit physiologischen, überwiegend wäßrigen Lösungen verdünnbar wären.

Diese Applikationsform würde es gestatten, dem Körper gleichmäßig und langsam unter Umgehung des Gastro-lntestinaltraktes eine genau dosierte Menge des Wirkstoffes pro Zeiteinheit zuzuführen. Dadurch würde der schnelle Aufbau eines therapeutischen Blutspiegels sowie dessen Aufrpchterhaltung über mehrere Stunden oder Tage garantiert und die für Patienten und Arzt belastende stündliche Wiederholung der Injektion vermieden werden.

Entsprechende Versuche, die tetraglykolhaltigen DPH-Na-Injcktionslösungen durch Verdünnen mit verschiedenen Basisinfusionslösungen für den genannten Zweck einzusetzen, zeigten jedoch, daß auf diesem zunächst naheliegenden Weg keine stabilen DPH-Na-Lösungen für Infusions/.wecke herstellbar sind.

Es wurde weiterhin versucht, durch Zusatz weiteren Alkalis ein Infusionskonzentrat herzustellen, das beim Verdünnen mit Basisinfusionslösungen über einige Stunden stabil bleibt. Der Zusatz von starkem Alkali, z. B. Alkalihydroxid, verschlechtert aber nicht nur entscheidend die physiologische Verträglichkeit der DPH-Na-Lösungcn, sondern es kommt während des Herstellungsprozesses, insbesondere durch Luftzutritt, auch leicht zu einer Eintrübung der Lösungen. Vollkommen überraschend wurde gefunden, daß ein Zusatz von 2-Amino-2-(liydroxymethyl)-propan-l,3-diol (Tromethamol) bei gleichzeitiger starker Verminderung des Tetraglykolgehaltes in der Lösung ausreicht, um ein für Infusionszwecke verdünnbares und auch bei den Sterilisationstemperaturen von etwa 120°C stabiles Infusionskonzentrat herzustellen, dessen pH-Wert dem der nach der DE-PS 16 17 433 herstellbaren physiologisch verträglichen Injektionslösungen entspricnt.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von sterilisierbaren, praktisch unbegrenzt stabilen DPH-Na-Lösungen für Injektionszwecke, welche DPH-Na in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser, Tetraglykol sowie gegebenenfalls Ethanol enthalten und welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung von Infusionskonzentraten, welche mit wäßrigen Infusionslösungen praktisch in jedem Verhältnis mischbar sind, in dem Lösungsmittelgemisch einen Teil des Tetraglykols durch 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol ersetzt.

Vorzugsweise enthält das Infusionskonzentrat 10 bis 50, insbesondere 15 bis 25% (G/V) Tetraglykol und 25 bis 5, insbesondere 20 bis 12% (G/V) Tromethamol.

Nach Verdünnen mit verschiedenen Basisinfusionslösungen ergibt das erfindungsgemäß hergestellte Infusionskonzentrat klare Lösungen mit einem niedrigeren pH-Wert. Die Infusionslösungen zeigen während der Infusion keine Kristallisationsneigung (der Beobachtungszeitrauni für die Infusion betrug 8 Tage). Es erweist sich dabei als besonders vorteilhaft, daß ein solches Konzentrat für Infusionen bis zu einem Verhältnis von 1 : 20 verdünnbar ist, jedoch andererseits in besonderen Fällen auch direkt als Konzentrat mit Hilfe eines Perfusors appliziert werden kann.

Der Zusatz von Tromethamol als weiterer Lösungsvermittler hat auch einen therapeutischen Vorteil; speziell bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen werden häufig metabolische Acidosen beobachtet, die durch den Zusatz von Tromethamol positiv beeinflußt werden.

50 ml Infusionskonzentrat enthalten üblicherweise 750 mg DPH entsprechend 815,4 mg DPH-Na. Diese Menge wird in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, welches neben Wasser in der Hauptsache 10 bis 50% (G/V) Tetraglykol und 35 bis 5% (G/V) Trometamol enthält.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die nachfolgenden Beispiele dienen, in welchen die erfindungsgemäße Herstellung von DPH-Na-Infusionskonzentraten beschrieben ist.

Beispiel 1

815,4 mg 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium werden in einem Gemisch aus 8 g Tetrahydrofurfurylalkohol-polyäthylenglykoläther (Tetraglykol) und 6 g 2-Amino-2-hydroxy-melhyl-propan-1,3-diol (Tromethamol) sowie 30 ml Wasser unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt, keimfrei filtriert, in Ampullen abgefüllt und in den verschlossenen Ampullen 20 Minuten lang bei 120"C sterilisiert. Die Lösung erwies sich nach Lagerung bei 4 bzw. 20⁰C als praktisch unbegrenzt stabil. Vor der Applikation kann dieses Infusionskonzentrat ohne weiteres mit Basis-Infusionslösungen verdünnt werden.

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Beispiel 2 Beispiel 3

Wie im Beispiel 1 angegeben, werden 815,4 mg Wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden 815,4 mg

5,5-Diphenylhydantoin-Natrium in einem Gemisch von 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium in einem Gemisch von

12,5 g Tetraglykol, 6 g Tromethamol und 30 ml Wasser ^r> 7,5 g Tetraglykol, 10 g Tromethamol und 30 ml Wasser

gelöst Nach Auffüllen auf 50 ml mit Wasser wird die gelöst und nach Auffüllen mit Wasser auf 50 ml wie

Lösung wie in Beispiel 1 weiterbehandelt. unter Beispiel 1 beschrieben behandelt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von hitzesterilisierbaren praktisch unbegrenzt stabilen 5,5-Diphenylhy- '< dantoin-Natrium-Lösungen für Injektionszwecke, welche 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser, Tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglykolether sowie gegebenenfalls Ethanol enthalten, dadurch gekenn- m zeichnet, daß man zur Herstellung von Infusionskonzentraten, welche mit wäßrigen Infusionslösungen praktisch in jedem Verhältnis mischbar sind, in dem Lösungsmittelgemisch einen Teil des Tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglykolethers ι "> durch 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol ersetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Infusionskonzentrat herstellt, das 10 bis 50, vorzugsweise 15 bis 25% (G/V) .'■■ Tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglykolether und 35 bis 5, vorzugsweise 20 bis 12% (G/V) 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-l,3-diol enthält.